Rasburykaza

U ludzi kwas moczowy jest końcowym produktem rozpadu puryn. Gdy ulega zniszczeniu wiele komórek nowotworowych oraz podczas chemioterapii zmniejszającej guz, stężenie kwasu moczowego w osoczu może gwałtownie wzrosnąć, a kryształy kwasu moczowego mogą wytrącać się w kanalikach nerkowych, upośledzając czynność nerek i powodując niewydolność nerek. Rasburykaza jest bardzo silnym środkiem urykolitycznym, który usuwa kwas moczowy w sposób enzymatyczny.

Mechanizm działania

• Enzym: rasburykaza jest białkiem tetramerycznym zbudowanym z identycznych podjednostek (każda ok. 34 kDa), wytwarzanym przez genetycznie zmodyfikowany szczep Saccharomyces cerevisiae. Jeden miligram odpowiada 18,2 jednostki aktywności enzymatycznej.
• Rozkład kwasu moczowego: katalizuje utlenianie kwasu moczowego do allantoiny, produktu rozpuszczalnego w wodzie, który jest łatwo wydalany przez nerki z moczem.
• Nadtlenek wodoru: w wyniku utleniania powstaje nadtlenek wodoru. Endogenne antyoksydanty zwykle radzą sobie z dodatkowym nadtlenkiem; jedynym zwiększonym ryzykiem jest hemoliza u pacjentów z niedoborem G6PD lub dziedzicznymi niedokrwistościami.
• Działanie zależne od dawki: u zdrowych ochotników stężenie kwasu moczowego w osoczu zmniejszało się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,05 do 0,20 mg/kg.
• Badanie kliniczne: w randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 52 dzieci i młodzieży 27 pacjentów otrzymywało rasburykazę w dawce 0,20 mg/kg/dobę dożylnie przez 4 do 7 dni, a 25 otrzymywało codziennie allopurynol doustnie przez 4 do 8 dni. Cztery godziny po pierwszej dawce stężenie kwasu moczowego w osoczu zmniejszyło się o 86,0% w grupie rasburykazy i o 12,1% w grupie allopurynolu. U pacjentów z hiperurykemią prawidłowe stężenia kwasu moczowego potwierdzono po raz pierwszy po 4 godzinach przy rasburykazie i po 24 godzinach przy allopurynolu.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: po wlewie 0,20 mg/kg/dobę stan stacjonarny osiągany jest w dniu 2–3, przy minimalnej kumulacji (poniżej 1,3-krotności) między dniami 1 i 5.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji wynosi 110–127 ml/kg u dzieci i młodzieży oraz 75,8–138 ml/kg u dorosłych i jest porównywalna z fizjologiczną objętością naczyniową. Ponieważ rasburykaza jest białkiem, nie oczekuje się jej wiązania z białkami osocza.
• Metabolizm: przypuszczalnie ulega rozkładowi jak inne białka, w drodze hydrolizy peptydowej, i jest mało prawdopodobne, aby uczestniczyła w interakcjach lek–lek.
• Eliminacja: klirens wynosi ok. 3,5 ml/h/kg, a średni końcowy okres półtrwania – od 15,7 do 22,5 godziny, podobnie u dzieci i dorosłych. Eliminacja nerkowa jest drogą drugorzędną.
• Szczególne grupy pacjentów: klirens jest o ok. 35% wyższy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, co daje niższą ekspozycję. U dorosłych wiek, płeć, wyjściowa aktywność enzymów wątrobowych i klirens kreatyniny nie wpływały na farmakokinetykę. W porównaniu między badaniami klirens znormalizowany względem masy ciała był o ok. 40% niższy u osób japońskich (n = 20) niż u osób rasy kaukaskiej (n = 26). Nie oczekuje się, aby zaburzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę.

• Ostra hiperurykemia w nowotworze układu krwiotwórczego: leczenie i profilaktyka ostrej hiperurykemii w celu zapobiegania ostrej niewydolności nerek u dorosłych, dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 17 lat) z nowotworem układu krwiotwórczego z dużą masą nowotworu i ryzykiem szybkiego rozpadu lub zmniejszenia guza w momencie rozpoczęcia chemioterapii.

• Nadwrażliwość na rasburykazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Niedobór G6PD i inne komórkowe zaburzenia metaboliczne, o których wiadomo, że powodują niedokrwistość hemolityczną. Nadtlenek wodoru jest produktem ubocznym przekształcania kwasu moczowego w allantoinę; aby zapobiec możliwej niedokrwistości hemolitycznej wywołanej przez nadtlenek wodoru, rasburykaza jest przeciwwskazana u pacjentów z tymi zaburzeniami.

Rasburykazę podaje się jako leczenie wspomagające równolegle z chemioterapią zaawansowanych nowotworów złośliwych, dlatego trudno stwierdzić, jakie zdarzenia niepożądane ona powoduje: choroba podstawowa i jej leczenie, jak się przypuszcza, same powodują wiele z nich. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami były nudności, wymioty, ból głowy, gorączka i biegunka. Hemoliza, niedokrwistość hemolityczna i methemoglobinemia były niezbyt częste w badaniach klinicznych; występują w grupach ryzyka, takich jak pacjenci z niedoborem G6PD.

Bardzo częste (≥1/10): ból głowy, biegunka, wymioty, nudności, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): alergia i reakcje alergiczne (wysypki i pokrzywka).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): hemoliza, niedokrwistość hemolityczna, methemoglobinemia, ciężkie reakcje nadwrażliwości, niedociśnienie, skurcz oskrzeli, drgawki (z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): anafilaksja, nieżyt nosa.

Częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny (z potencjalnie śmiertelnym skutkiem), mimowolny skurcz mięśni (z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu).

Wymioty, nudności i gorączka stopnia 3 lub 4 były częste, a ból głowy i biegunka stopnia 3 lub 4 były niezbyt częste. Anafilaksja, hemoliza i methemoglobinemia są najważniejszymi ciężkimi reakcjami (patrz „Specjalne ostrzeżenia”).

• Nie przeprowadzono badań interakcji. Rasburykaza jest enzymem i jest mało prawdopodobnym kandydatem do interakcji lek–lek; ponieważ jest białkiem, oczekuje się, że ulega rozkładowi w drodze hydrolizy peptydowej i nie wiąże się z białkami osocza.
• Chemioterapia: rasburykazę należy podawać we wlewie przez inną linię infuzyjną niż ta, której używa się do leków chemioterapeutycznych, aby zapobiec możliwej niezgodności. Jeśli oddzielna linia nie jest możliwa, należy przepłukać linię solą fizjologiczną między obiema infuzjami.
• Badania laboratoryjne: rasburykaza może rozkładać kwas moczowy w próbce krwi in vitro, dlatego podczas postępowania z próbkami do oznaczania stężenia kwasu moczowego w osoczu konieczne są szczególne środki ostrożności (SmPC, punkt 6.6).

Rasburykazę podaje się pod nadzorem lekarza przeszkolonego w zakresie chemioterapii nowotworów układu krwiotwórczego. Stosuje się ją wyłącznie bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii i w trakcie jej rozpoczynania, ponieważ nie ma wystarczających danych, aby zalecać wielokrotne cykle leczenia. Nie wymaga ona żadnej zmiany terminu ani schematu rozpoczęcia chemioterapii cytoredukcyjnej.

Zalecana dawka

• Dawka: 0,20 mg/kg/dobę, podawana raz na dobę w 30-minutowym wlewie dożylnym w 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%).
• Czas trwania: do 7 dni. Dokładny czas trwania zależy od odpowiedniego monitorowania stężenia kwasu moczowego w osoczu i od oceny klinicznej.
• Linia infuzyjna: użyć innej linii niż do chemioterapii lub przepłukać solą fizjologiczną między infuzjami.
• Przygotowanie: proszek rekonstytuuje się dołączonym rozpuszczalnikiem i rozcieńcza przed użyciem (instrukcje – patrz SmPC, punkt 6.6).

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież (0 do 17 lat): dostosowanie dawki nie jest konieczne; dawka również wynosi 0,20 mg/kg/dobę.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Reakcje alergiczne i anafilaksja

Podobnie jak inne białka, rasburykaza może wywoływać reakcje alergiczne, w tym anafilaksję i wstrząs anafilaktyczny z potencjalnie śmiertelnym skutkiem. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem reakcji typu alergicznego, zwłaszcza ciężkiej nadwrażliwości. W razie ciężkiej reakcji alergicznej leczenie należy natychmiast i trwale przerwać oraz rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy zachować ostrożność u pacjentów z alergią atopową w wywiadzie.

Niedobór G6PD, hemoliza i methemoglobinemia

Rasburykaza jest przeciwwskazana w niedoborze G6PD i innych komórkowych zaburzeniach metabolicznych, o których wiadomo, że powodują niedokrwistość hemolityczną (patrz „Przeciwwskazania”). U pacjentów otrzymujących rasburykazę zgłaszano methemoglobinemię i hemolizę. W obu przypadkach leczenie należy natychmiast i trwale przerwać oraz podjąć odpowiednie działania.

Inne nieprawidłowości związane z rozpadem guza

Obniżając stężenie kwasu moczowego, rasburykaza zmniejsza ryzyko niewydolności nerek spowodowanej kryształami kwasu moczowego w kanalikach nerkowych. Rozpad guza może również powodować hiperfosfatemię, hiperkaliemię i hipokalcemię, których rasburykaza nie leczy bezpośrednio, dlatego pacjentów należy ściśle monitorować.

Powtarzane cykle i przeciwciała

Brak wystarczających danych o ponownym leczeniu, aby zalecać wielokrotne cykle. U leczonych pacjentów i u zdrowych ochotników wykryto przeciwciała przeciw rasburykazie. Rasburykazy nie badano w hiperurykemii związanej z chorobami mieloproliferacyjnymi.

Pomiar kwasu moczowego

Ponieważ rasburykaza może rozkładać kwas moczowy w próbce in vitro, w celu dokładnego pomiaru stężenia kwasu moczowego w osoczu w trakcie leczenia należy stosować ścisłą procedurę postępowania z próbkami (SmPC, punkt 6.6).

Sód i identyfikowalność

Każda fiolka zawiera do 10,5 mg sodu (fiolka 1,5 mg – 2,1 mg), co odpowiada 0,53% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osoby dorosłej. Rasburykaza jest biologicznym produktem leczniczym, dlatego nazwę i numer serii podanego produktu należy wyraźnie zapisać.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Wyników badań na zwierzętach nie można było zinterpretować, ponieważ standardowe modele zwierzęce mają własną oksydazę moczanową. Nie można wykluczyć działania teratogennego, dlatego rasburykazę w ciąży należy stosować tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne, a u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji nie jest zalecana.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy rasburykaza przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ jest białkiem, dawka docierająca do niemowlęcia powinna być bardzo mała; korzyści z karmienia piersią należy rozważyć w stosunku do potencjalnego ryzyka dla niemowlęcia.
• Płodność: brak danych dotyczących wpływu rasburykazy na płodność.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Proszek w fiolkach przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. W trakcie transportu i przechowywania traktować jako produkt wymagający łańcucha chłodniczego. Po rekonstytucji lub rozcieńczeniu zaleca się natychmiastowe zużycie; wykazano stabilność w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

3 lata przy przechowywaniu w sposób opisany powyżej. Po rekonstytucji lub rozcieńczeniu zużyć natychmiast; wykazano stabilność w trakcie stosowania przez 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem lekarskim (załącznik II B). Rasburykazę podaje się we wlewie dożylnym pod nadzorem lekarza przeszkolonego w zakresie chemioterapii nowotworów układu krwiotwórczego, dlatego jest dostarczana do szpitala, który ją podaje, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.