Rasburicase

Nell’uomo l’acido urico è il prodotto finale della degradazione delle purine. Quando molte cellule maligne vengono distrutte, e durante la chemioterapia che riduce il tumore, l’acido urico plasmatico può aumentare bruscamente e i cristalli di acido urico possono precipitare nei tubuli renali, compromettendo la funzione renale e causando insufficienza renale. La rasburicase è un agente uricolitico altamente potente che rimuove l’acido urico per via enzimatica.

Meccanismo d’azione

• L’enzima: la rasburicase è una proteina tetramerica costituita da subunità identiche (circa 34 kDa ciascuna), prodotta da un ceppo di Saccharomyces cerevisiae geneticamente modificato. Un milligrammo corrisponde a 18,2 unità di attività enzimatica.
• Degradazione dell’acido urico: catalizza l’ossidazione dell’acido urico ad allantoina, un prodotto idrosolubile che viene facilmente escreto dai reni con l’urina.
• Perossido di idrogeno: l’ossidazione produce perossido di idrogeno. Gli antiossidanti endogeni normalmente gestiscono il perossido in eccesso; l’unico rischio aumentato è l’emolisi nei pazienti con deficit di G6PD o anemie ereditarie.
• Effetto correlato alla dose: nei volontari sani l’acido urico plasmatico è diminuito in proporzione alla dose nell’intervallo da 0,05 a 0,20 mg/kg.
• Studio clinico: in uno studio randomizzato di fase III su 52 bambini e adolescenti, 27 pazienti hanno ricevuto rasburicase 0,20 mg/kg/die per via endovenosa per 4–7 giorni e 25 hanno ricevuto allopurinolo per via orale ogni giorno per 4–8 giorni. Quattro ore dopo la prima dose, l’acido urico plasmatico era diminuito dell’86,0% con rasburicase e del 12,1% con allopurinolo. Nei pazienti iperuricemici, livelli normali di acido urico sono stati confermati per la prima volta dopo 4 ore con rasburicase e dopo 24 ore con allopurinolo.

Farmacocinetica

• Esposizione: dopo infusione di 0,20 mg/kg/die, lo stato stazionario viene raggiunto nel giorno 2–3, con un accumulo minimo (inferiore a 1,3 volte) tra i giorni 1 e 5.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio è di 110–127 ml/kg nei bambini e negli adolescenti e di 75,8–138 ml/kg negli adulti, paragonabile al volume vascolare fisiologico. Essendo una proteina, non si prevede che la rasburicase si leghi alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: si prevede che venga degradata come le altre proteine, mediante idrolisi peptidica, ed è improbabile che sia coinvolta in interazioni farmacologiche.
• Eliminazione: la clearance è di circa 3,5 ml/ora/kg e l’emivita terminale media è di 15,7–22,5 ore, simile nei bambini e negli adulti. L’eliminazione renale è una via minore.
• Popolazioni speciali: la clearance è circa il 35% più alta nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti, con conseguente minore esposizione. Negli adulti, età, sesso, enzimi epatici basali e clearance della creatinina non hanno influenzato la farmacocinetica. In un confronto tra studi, la clearance normalizzata per il peso corporeo era inferiore di circa il 40% nei soggetti giapponesi (n = 20) rispetto a quelli caucasici (n = 26). Non si prevede che la compromissione della funzionalità epatica influenzi la farmacocinetica.

• Iperuricemia acuta nella neoplasia ematologica maligna: trattamento e profilassi dell’iperuricemia acuta, al fine di prevenire l’insufficienza renale acuta, in adulti, bambini e adolescenti (di età da 0 a 17 anni) con neoplasia ematologica maligna con elevato carico tumorale e a rischio di rapida lisi o riduzione del tumore all’inizio della chemioterapia.

• Ipersensibilità alla rasburicase o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Deficit di G6PD e altri disturbi metabolici cellulari noti per causare anemia emolitica. Il perossido di idrogeno è un sottoprodotto della conversione dell’acido urico in allantoina; per prevenire una possibile anemia emolitica indotta dal perossido di idrogeno, la rasburicase è controindicata nei pazienti con questi disturbi.

La rasburicase viene somministrata come terapia di supporto insieme alla chemioterapia per neoplasie maligne avanzate, per cui è difficile stabilire quali eventi avversi provochi: si prevede che la malattia di base e il suo trattamento ne causino molti da soli. Le reazioni segnalate più comunemente sono state nausea, vomito, cefalea, febbre e diarrea. Emolisi, anemia emolitica e metemoglobinemia sono state non comuni negli studi clinici; si verificano in gruppi a rischio come i pazienti con deficit di G6PD.

Molto comuni (≥1/10): cefalea, diarrea, vomito, nausea, febbre.

Comuni (≥1/100, <1/10): allergia e reazioni allergiche (eruzioni cutanee e orticaria).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): emolisi, anemia emolitica, metemoglobinemia, reazioni di ipersensibilità gravi, ipotensione, broncospasmo, convulsione (dall’esperienza post-marketing).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): anafilassi, rinite.

Non nota: shock anafilattico (con esito potenzialmente fatale), contrazione muscolare involontaria (dall’esperienza post-marketing).

Vomito, nausea e febbre di grado 3 o 4 sono stati comuni, mentre cefalea e diarrea di grado 3 o 4 sono state non comuni. Anafilassi, emolisi e metemoglobinemia sono le reazioni gravi più importanti (vedere «Avvertenze speciali»).

• Non sono stati effettuati studi di interazione. La rasburicase è un enzima ed è un candidato improbabile per interazioni farmacologiche; essendo una proteina, si prevede che venga degradata per idrolisi peptidica e che non si leghi alle proteine plasmatiche.
• Chemioterapia: infondere la rasburicase attraverso una linea diversa da quella utilizzata per i chemioterapici, per prevenire una possibile incompatibilità. Se non è possibile una linea separata, lavare la linea con soluzione salina tra le due infusioni.
• Test di laboratorio: la rasburicase può degradare l’acido urico in un campione di sangue in vitro, pertanto sono necessarie precauzioni speciali nella manipolazione dei campioni per la misurazione dell’acido urico plasmatico (RCP, paragrafo 6.6).

La rasburicase viene somministrata sotto la supervisione di un medico con formazione nella chemioterapia delle neoplasie ematologiche maligne. Viene utilizzata solo immediatamente prima e durante l’inizio della chemioterapia, perché non ci sono dati sufficienti per raccomandare più cicli di trattamento. Non richiede alcuna modifica dei tempi o dello schema di inizio della chemioterapia citoriduttiva.

Dose raccomandata

• Dose: 0,20 mg/kg/die, somministrata una volta al giorno come infusione endovenosa di 30 minuti in 50 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
• Durata: fino a 7 giorni. La durata esatta si basa su un adeguato monitoraggio dell’acido urico plasmatico e sul giudizio clinico.
• Linea di infusione: utilizzare una linea diversa da quella della chemioterapia, oppure lavare con soluzione salina tra le infusioni.
• Preparazione: la polvere viene ricostituita con il solvente fornito e diluita prima dell’uso (per le istruzioni vedere RCP, paragrafo 6.6).

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti (da 0 a 17 anni): non è necessario alcun aggiustamento; anche in questo caso la dose è di 0,20 mg/kg/die.
• Compromissione renale o epatica: non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Reazioni allergiche e anafilassi

Come altre proteine, la rasburicase può causare risposte allergiche, tra cui anafilassi e shock anafilattico con esito potenzialmente fatale. I pazienti devono essere monitorati attentamente per reazioni di tipo allergico, in particolare ipersensibilità grave. In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e deve essere avviata una terapia appropriata. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di allergie atopiche.

Deficit di G6PD, emolisi e metemoglobinemia

La rasburicase è controindicata nel deficit di G6PD e in altri disturbi metabolici cellulari noti per causare anemia emolitica (vedere «Controindicazioni»). In pazienti trattati con rasburicase sono state segnalate metemoglobinemia ed emolisi. In entrambi i casi il trattamento deve essere interrotto immediatamente e definitivamente e devono essere avviate misure appropriate.

Altre alterazioni della lisi tumorale

Riducendo l’acido urico, la rasburicase diminuisce la probabilità di insufficienza renale dovuta ai cristalli di acido urico nei tubuli renali. La lisi tumorale può causare anche iperfosfatemia, iperkaliemia e ipocalcemia, che la rasburicase non tratta direttamente, pertanto i pazienti devono essere monitorati attentamente.

Cicli ripetuti e anticorpi

Non ci sono dati sufficienti sul ritrattamento per raccomandare più cicli. Anticorpi anti-rasburicase sono stati rilevati in pazienti trattati e in volontari sani. La rasburicase non è stata studiata nell’iperuricemia associata a disturbi mieloproliferativi.

Misurazione dell’acido urico

Poiché la rasburicase può degradare l’acido urico nel campione in vitro, per misurare con precisione l’acido urico plasmatico durante il trattamento è necessario seguire una procedura rigorosa di manipolazione dei campioni (RCP, paragrafo 6.6).

Sodio e tracciabilità

Ogni flaconcino contiene fino a 10,5 mg di sodio (il flaconcino da 1,5 mg 2,1 mg), equivalenti allo 0,53% dell’assunzione giornaliera massima di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto. La rasburicase è un medicinale biologico, pertanto il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. I risultati negli animali non hanno potuto essere interpretati, perché i modelli animali standard hanno una propria urato ossidasi. Non si possono escludere effetti teratogeni, pertanto la rasburicase deve essere usata in gravidanza solo se strettamente necessario e non è raccomandata nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se la rasburicase passi nel latte materno. Trattandosi di una proteina, la dose che raggiunge il lattante dovrebbe essere molto bassa; il vantaggio dell’allattamento deve essere valutato rispetto al potenziale rischio per il lattante.
• Fertilità: non ci sono dati sull’effetto della rasburicase sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Conservare la polvere nei flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione originale per proteggerla dalla luce. Non congelare. Trattare come prodotto della catena del freddo durante il trasporto e la conservazione. Dopo la ricostituzione o la diluizione si raccomanda l’uso immediato; la stabilità in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C.

3 anni se conservata come indicato sopra. Dopo la ricostituzione o la diluizione, utilizzare immediatamente; la stabilità in uso è stata dimostrata per 24 ore tra 2 °C e 8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). La rasburicase viene somministrata per infusione endovenosa sotto la supervisione di un medico con formazione nella chemioterapia delle neoplasie ematologiche maligne, pertanto viene fornita all’ospedale che la somministra, in catena del freddo a 2–8 °C.