Rasburicase

Bij de mens is urinezuur het eindproduct van de afbraak van purines. Wanneer veel maligne cellen worden vernietigd, en tijdens chemotherapie die de tumor verkleint, kan het urinezuur in het plasma sterk stijgen en kunnen urinezuurkristallen neerslaan in de niertubuli, waardoor de nierfunctie wordt aangetast en nierfalen ontstaat. Rasburicase is een zeer krachtig uricolytisch middel dat urinezuur enzymatisch verwijdert.

Werkingsmechanisme

• Het enzym: rasburicase is een tetrameer eiwit van identieke subeenheden (elk ongeveer 34 kDa), gemaakt door een genetisch gemodificeerde stam van Saccharomyces cerevisiae. Eén milligram komt overeen met 18,2 enzymactiviteitseenheden.
• Afbraak van urinezuur: het katalyseert de oxidatie van urinezuur tot allantoïne, een in water oplosbaar product dat gemakkelijk door de nieren in de urine wordt uitgescheiden.
• Waterstofperoxide: bij de oxidatie ontstaat waterstofperoxide. Endogene antioxidanten verwerken het extra peroxide normaal gesproken; het enige verhoogde risico is hemolyse bij patiënten met G6PD-deficiëntie of erfelijke anemieën.
• Dosisafhankelijk effect: bij gezonde vrijwilligers daalde het urinezuur in het plasma evenredig met de dosis binnen het bereik van 0,05 tot 0,20 mg/kg.
• Klinische studie: in een gerandomiseerde fase III-studie bij 52 kinderen en adolescenten kregen 27 patiënten rasburicase 0,20 mg/kg/dag intraveneus gedurende 4 tot 7 dagen en 25 kregen dagelijks oraal allopurinol gedurende 4 tot 8 dagen. Vier uur na de eerste dosis was het urinezuur in het plasma gedaald met 86,0% met rasburicase en met 12,1% met allopurinol. Bij hyperurikemische patiënten werden normale urinezuurwaarden voor het eerst bevestigd na 4 uur met rasburicase en na 24 uur met allopurinol.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: na infusie van 0,20 mg/kg/dag wordt de steady state bereikt op dag 2 tot 3, met minimale accumulatie (minder dan 1,3-voudig) tussen dag 1 en 5.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume is 110–127 ml/kg bij kinderen en adolescenten en 75,8–138 ml/kg bij volwassenen, vergelijkbaar met het fysiologische vasculaire volume. Als eiwit wordt van rasburicase niet verwacht dat het aan plasma-eiwitten bindt.
• Metabolisme: er wordt verwacht dat het, net als andere eiwitten, wordt afgebroken door peptidehydrolyse en het is onwaarschijnlijk dat het betrokken is bij geneesmiddelinteracties.
• Eliminatie: de klaring is ongeveer 3,5 ml/uur/kg en de gemiddelde terminale halfwaardetijd is 15,7 tot 22,5 uur, vergelijkbaar bij kinderen en volwassenen. Renale eliminatie is een minder belangrijke route.
• Speciale populaties: de klaring is ongeveer 35% hoger bij kinderen en adolescenten dan bij volwassenen, wat leidt tot een lagere blootstelling. Bij volwassenen hadden leeftijd, geslacht, leverenzymen bij aanvang en creatinineklaring geen invloed op de farmacokinetiek. In een vergelijking tussen studies was de op lichaamsgewicht genormaliseerde klaring ongeveer 40% lager bij Japanse (n = 20) dan bij Kaukasische (n = 26) proefpersonen. Een verminderde leverfunctie zal naar verwachting de farmacokinetiek niet beïnvloeden.

• Acute hyperurikemie bij hematologische maligniteit: behandeling en profylaxe van acute hyperurikemie, om acuut nierfalen te voorkomen, bij volwassenen, kinderen en adolescenten (van 0 tot 17 jaar) met een hematologische maligniteit met een hoge tumorlast en een risico op snelle tumorlyse of tumorverkleining bij het starten van chemotherapie.

• Overgevoeligheid voor rasburicase of voor een van de hulpstoffen.
• G6PD-deficiëntie en andere cellulaire stofwisselingsstoornissen waarvan bekend is dat ze hemolytische anemie veroorzaken. Waterstofperoxide is een bijproduct van de omzetting van urinezuur in allantoïne; om mogelijke door waterstofperoxide geïnduceerde hemolytische anemie te voorkomen, is rasburicase gecontra-indiceerd bij patiënten met deze aandoeningen.

Rasburicase wordt gegeven als ondersteunende zorg naast chemotherapie bij gevorderde maligniteiten, dus het is moeilijk te zeggen welke ongewenste voorvallen het veroorzaakt: van de onderliggende ziekte en de behandeling ervan wordt verwacht dat ze zelf veel voorvallen veroorzaken. De meest gemelde reacties waren misselijkheid, braken, hoofdpijn, koorts en diarree. Hemolyse, hemolytische anemie en methemoglobinemie kwamen soms voor in klinische studies; ze treden op bij risicogroepen zoals patiënten met G6PD-deficiëntie.

Zeer vaak (≥1/10): hoofdpijn, diarree, braken, misselijkheid, koorts.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): allergie en allergische reacties (huiduitslag en urticaria).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hemolyse, hemolytische anemie, methemoglobinemie, ernstige overgevoeligheidsreacties, hypotensie, bronchospasme, convulsie (uit ervaring na het in de handel brengen).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): anafylaxie, rinitis.

Niet bekend: anafylactische shock (met een mogelijk fatale afloop), onwillekeurige spiercontractie (uit ervaring na het in de handel brengen).

Braken, misselijkheid en koorts van graad 3 of 4 kwamen vaak voor, en hoofdpijn en diarree van graad 3 of 4 kwamen soms voor. Anafylaxie, hemolyse en methemoglobinemie zijn de belangrijkste ernstige reacties (zie ‘Bijzondere voorzorgsmaatregelen’).

• Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Rasburicase is een enzym en is een onwaarschijnlijke kandidaat voor geneesmiddelinteracties; omdat het een eiwit is, wordt verwacht dat het wordt afgebroken door peptidehydrolyse en niet aan plasma-eiwitten bindt.
• Chemotherapie: rasburicase infuseren via een andere lijn dan die voor chemotherapeutica, om mogelijke incompatibiliteit te voorkomen. Als een aparte lijn niet mogelijk is, de lijn tussen de twee infusies doorspoelen met zoutoplossing.
• Laboratoriumtests: rasburicase kan urinezuur in een bloedmonster in vitro afbreken, dus bij het hanteren van monsters voor de meting van urinezuur in het plasma zijn speciale voorzorgsmaatregelen nodig (SmPC, rubriek 6.6).

Rasburicase wordt gegeven onder toezicht van een arts met opleiding in de chemotherapie van hematologische maligniteiten. Het wordt alleen gebruikt direct vóór en bij het begin van chemotherapie, omdat er onvoldoende gegevens zijn om meerdere behandelingskuren aan te bevelen. Het vereist geen wijziging van het tijdstip of het schema voor het starten van cytoreductieve chemotherapie.

Aanbevolen dosis

• Dosis: 0,20 mg/kg/dag, eenmaal daags gegeven als een intraveneuze infusie van 30 minuten in 50 ml natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing.
• Duur: maximaal 7 dagen. De exacte duur is gebaseerd op adequate controle van het urinezuur in het plasma en op klinisch oordeel.
• Infusielijn: een andere lijn gebruiken dan voor chemotherapie, of tussen de infusies doorspoelen met zoutoplossing.
• Bereiding: het poeder wordt gereconstitueerd met het meegeleverde oplosmiddel en vóór gebruik verdund (zie voor de instructies SmPC, rubriek 6.6).

Speciale populaties

• Kinderen en adolescenten (0 tot 17 jaar): aanpassing is niet nodig; de dosis is ook 0,20 mg/kg/dag.
• Nier- of leverfunctiestoornis: aanpassing van de dosis is niet nodig.

Allergische reacties en anafylaxie

Net als andere eiwitten kan rasburicase allergische reacties veroorzaken, waaronder anafylaxie en anafylactische shock met een mogelijk fatale afloop. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op reacties van het allergische type, vooral ernstige overgevoeligheid. Bij een ernstige allergische reactie moet de behandeling onmiddellijk en definitief worden stopgezet en moet passende therapie worden gestart. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met atopische allergieën in de voorgeschiedenis.

G6PD-deficiëntie, hemolyse en methemoglobinemie

Rasburicase is gecontra-indiceerd bij G6PD-deficiëntie en andere cellulaire stofwisselingsstoornissen waarvan bekend is dat ze hemolytische anemie veroorzaken (zie ‘Contra-indicaties’). Methemoglobinemie en hemolyse zijn gemeld bij patiënten die rasburicase kregen. In beide gevallen moet de behandeling onmiddellijk en definitief worden stopgezet en moeten passende maatregelen worden genomen.

Andere afwijkingen bij tumorlyse

Door het urinezuur te verlagen, verkleint rasburicase de kans op nierfalen door urinezuurkristallen in de niertubuli. Tumorlyse kan ook hyperfosfatemie, hyperkaliëmie en hypocalciëmie veroorzaken, die rasburicase niet rechtstreeks behandelt, dus patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

Herhaalde kuren en antilichamen

Er zijn onvoldoende gegevens over herbehandeling om meerdere kuren aan te bevelen. Anti-rasburicase-antilichamen zijn aangetroffen bij behandelde patiënten en bij gezonde vrijwilligers. Rasburicase is niet onderzocht bij hyperurikemie in verband met myeloproliferatieve aandoeningen.

Meting van urinezuur

Omdat rasburicase urinezuur in het monster in vitro kan afbreken, moet een strikte procedure voor het hanteren van monsters worden gevolgd om het urinezuur in het plasma tijdens de behandeling nauwkeurig te meten (SmPC, rubriek 6.6).

Natrium en traceerbaarheid

Elke injectieflacon bevat maximaal 10,5 mg natrium (de injectieflacon van 1,5 mg 2,1 mg), overeenkomend met 0,53% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Rasburicase is een biologisch geneesmiddel, dus de naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. De resultaten bij dieren konden niet worden geïnterpreteerd, omdat standaarddiermodellen hun eigen uraatoxidase hebben. Teratogene effecten kunnen niet worden uitgesloten, dus rasburicase mag tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit strikt noodzakelijk is, en het wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of rasburicase in de moedermelk terechtkomt. Omdat het een eiwit is, wordt verwacht dat de dosis die de zuigeling bereikt zeer laag is; het voordeel van borstvoeding moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de zuigeling.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over het effect van rasburicase op de vruchtbaarheid.

Invloed op de rijvaardigheid

Er zijn geen studies uitgevoerd naar het effect op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Het poeder in injectieflacons in de koelkast bewaren bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet invriezen. Behandelen als een product in de koude keten tijdens transport en opslag. Na reconstitutie of verdunning wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen; stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C.

3 jaar bij bewaring zoals hierboven beschreven. Na reconstitutie of verdunning onmiddellijk gebruiken; stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 24 uur tussen 2 °C en 8 °C.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). Rasburicase wordt gegeven als intraveneuze infusie onder toezicht van een arts met opleiding in de chemotherapie van hematologische maligniteiten en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis dat het toedient, in de koude keten bij 2–8 °C.