Расбуріказа

У людини сечова кислота є кінцевим продуктом розпаду пуринів. Коли руйнується багато злоякісних клітин, а також під час хіміотерапії, що зменшує пухлину, рівень сечової кислоти в плазмі може різко підвищуватися, а кристали сечової кислоти можуть випадати в осад у ниркових канальцях, порушуючи функцію нирок і спричиняючи ниркову недостатність. Расбуріказа — дуже потужний уриколітичний засіб, який видаляє сечову кислоту ферментативним шляхом.

Механізм дії

• Фермент: расбуріказа — тетрамерний білок з ідентичних субодиниць (приблизно 34 кДа кожна), який виробляє генетично модифікований штам Saccharomyces cerevisiae. Один міліграм відповідає 18,2 одиниці ферментативної активності.
• Розщеплення сечової кислоти: вона каталізує окиснення сечової кислоти до алантоїну — водорозчинної речовини, яка легко виводиться нирками із сечею.
• Пероксид водню: під час окиснення утворюється пероксид водню. Ендогенні антиоксиданти зазвичай справляються з додатковим пероксидом; єдиний підвищений ризик — гемоліз у пацієнтів із дефіцитом G6PD або спадковими анеміями.
• Залежність ефекту від дози: у здорових добровольців рівень сечової кислоти в плазмі знижувався пропорційно дозі в діапазоні від 0,05 до 0,20 мг/кг.
• Клінічне дослідження: у рандомізованому дослідженні III фази за участю 52 дітей і підлітків 27 пацієнтів отримували расбуріказу в дозі 0,20 мг/кг/добу внутрішньовенно протягом від 4 до 7 днів, а 25 — алопуринол внутрішньо щодня протягом від 4 до 8 днів. Через чотири години після першої дози рівень сечової кислоти в плазмі знизився на 86,0 % при застосуванні расбурікази та на 12,1 % при застосуванні алопуринолу. У пацієнтів із гіперурикемією нормальний рівень сечової кислоти вперше було підтверджено через 4 години при застосуванні расбурікази та через 24 години при застосуванні алопуринолу.

Фармакокінетика

• Експозиція: після інфузії в дозі 0,20 мг/кг/добу рівноважний стан досягається на 2–3-й день з мінімальною кумуляцією (менш ніж у 1,3 раза) між 1-м і 5-м днями.
• Розподіл: середній об’єм розподілу становить 110–127 мл/кг у дітей і підлітків та 75,8–138 мл/кг у дорослих, що можна порівняти з фізіологічним об’ємом судинного русла. Оскільки расбуріказа — білок, очікується, що вона не зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: очікується, що вона розщеплюється так само, як інші білки, шляхом пептидного гідролізу, і навряд чи бере участь у лікарських взаємодіях.
• Виведення: кліренс становить приблизно 3,5 мл/год/кг, а середній термінальний період напіввиведення — від 15,7 до 22,5 години, подібний у дітей і дорослих. Ниркове виведення є другорядним шляхом.
• Особливі групи пацієнтів: кліренс приблизно на 35 % вищий у дітей і підлітків, ніж у дорослих, що зумовлює нижчу експозицію. У дорослих вік, стать, вихідний рівень печінкових ферментів і кліренс креатиніну не впливали на фармакокінетику. При порівнянні між дослідженнями кліренс, нормалізований за масою тіла, був приблизно на 40 % нижчим в японських (n = 20), ніж в європеоїдних (n = 26) суб’єктів. Очікується, що порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику.

• Гостра гіперурикемія при гематологічному злоякісному новоутворенні: лікування та профілактика гострої гіперурикемії з метою запобігання гострій нирковій недостатності у дорослих, дітей і підлітків (віком від 0 до 17 років) із гематологічним злоякісним новоутворенням, які мають високе пухлинне навантаження та ризик швидкого лізису або зменшення пухлини на початку хіміотерапії.

• Гіперчутливість до расбурікази або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Дефіцит G6PD та інші клітинні метаболічні порушення, які, як відомо, спричиняють гемолітичну анемію. Пероксид водню є побічним продуктом перетворення сечової кислоти на алантоїн; щоб запобігти можливій гемолітичній анемії, спричиненій пероксидом водню, расбуріказа протипоказана пацієнтам із цими порушеннями.

Расбуріказу застосовують як підтримувальну терапію разом із хіміотерапією при поширених злоякісних захворюваннях, тому важко визначити, які небажані явища вона спричиняє: основне захворювання та його лікування, як очікується, самі спричиняють багато з них. Найчастіше повідомляли про нудоту, блювання, головний біль, гарячку та діарею. Гемоліз, гемолітична анемія та метгемоглобінемія в клінічних дослідженнях були нечастими; вони виникають у групах ризику, таких як пацієнти з дефіцитом G6PD.

Дуже часті (≥1/10): головний біль, діарея, блювання, нудота, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): алергія та алергічні реакції (висипи та кропив’янка).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гемоліз, гемолітична анемія, метгемоглобінемія, тяжкі реакції гіперчутливості, гіпотензія, бронхоспазм, судоми (за даними постмаркетингового досвіду).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): анафілаксія, риніт.

Частота невідома: анафілактичний шок (з потенційно летальним наслідком), мимовільне скорочення м’язів (за даними постмаркетингового досвіду).

Блювання, нудота та гарячка ступеня 3 або 4 були частими, а головний біль і діарея ступеня 3 або 4 — нечастими. Анафілаксія, гемоліз і метгемоглобінемія — найважливіші серйозні реакції (див. «Особливі застереження»).

• Досліджень взаємодій не проводили. Расбуріказа — фермент, і лікарські взаємодії для неї малоймовірні; як білок, вона, як очікується, розщеплюється шляхом пептидного гідролізу та не зв’язується з білками плазми.
• Хіміотерапія: расбуріказу слід вводити через іншу лінію, ніж та, що використовується для хіміотерапевтичних засобів, щоб запобігти можливій несумісності. Якщо окрема лінія неможлива, слід промити лінію фізіологічним розчином між двома інфузіями.
• Лабораторні тести: расбуріказа може руйнувати сечову кислоту в зразку крові in vitro, тому під час поводження зі зразками для вимірювання сечової кислоти в плазмі потрібні особливі запобіжні заходи (SmPC, розділ 6.6).

Расбуріказу вводять під наглядом лікаря, який пройшов підготовку з хіміотерапії гематологічних злоякісних новоутворень. Її застосовують лише безпосередньо перед початком хіміотерапії та в період її початку, оскільки даних недостатньо, щоб рекомендувати кілька курсів лікування. Вона не потребує жодних змін щодо строків або схеми початку циторедуктивної хіміотерапії.

Рекомендована доза

• Доза: 0,20 мг/кг/добу, вводиться один раз на добу у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 50 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %).
• Тривалість: до 7 днів. Точна тривалість визначається адекватним контролем сечової кислоти в плазмі та клінічною оцінкою.
• Інфузійна лінія: використовувати лінію, відмінну від лінії для хіміотерапії, або промивати фізіологічним розчином між інфузіями.
• Приготування: порошок відновлюють наданим розчинником і розводять перед застосуванням (інструкції див. у SmPC, розділ 6.6).

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки (від 0 до 17 років): коригування не потрібне; доза також становить 0,20 мг/кг/добу.
• Порушення функції нирок або печінки: коригування дози не потрібне.

Алергічні реакції та анафілаксія

Як і інші білки, расбуріказа може спричиняти алергічні реакції, зокрема анафілаксію та анафілактичний шок із потенційно летальним наслідком. За пацієнтами необхідно уважно спостерігати щодо реакцій алергічного типу, особливо тяжкої гіперчутливості. У разі тяжкої алергічної реакції лікування необхідно негайно та остаточно припинити й розпочати відповідну терапію. Потрібна обережність у пацієнтів з атопічними алергіями в анамнезі.

Дефіцит G6PD, гемоліз і метгемоглобінемія

Расбуріказа протипоказана при дефіциті G6PD та інших клітинних метаболічних порушеннях, які, як відомо, спричиняють гемолітичну анемію (див. «Протипоказання»). У пацієнтів, які отримували расбуріказу, повідомляли про метгемоглобінемію та гемоліз. В обох випадках лікування необхідно негайно та остаточно припинити й розпочати відповідні заходи.

Інші порушення при лізисі пухлини

Знижуючи рівень сечової кислоти, расбуріказа зменшує ймовірність ниркової недостатності через кристали сечової кислоти в ниркових канальцях. Лізис пухлини може також спричиняти гіперфосфатемію, гіперкаліємію та гіпокальціємію, яких расбуріказа безпосередньо не лікує, тому за пацієнтами необхідно уважно спостерігати.

Повторні курси та антитіла

Даних про повторне лікування недостатньо, щоб рекомендувати кілька курсів. Антитіла до расбурікази виявляли у пацієнтів, які отримували лікування, та у здорових добровольців. Расбуріказу не досліджували при гіперурикемії, пов’язаній із мієлопроліферативними захворюваннями.

Вимірювання сечової кислоти

Оскільки расбуріказа може руйнувати сечову кислоту у зразку in vitro, для точного вимірювання сечової кислоти в плазмі під час лікування необхідно суворо дотримуватися процедури поводження зі зразками (SmPC, розділ 6.6).

Натрій і простежуваність

Кожен флакон містить до 10,5 мг натрію (флакон 1,5 мг — 2,1 мг), що еквівалентно 0,53 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію, яка становить 2 г для дорослого. Расбуріказа є біологічним лікарським засобом, тому назву та номер серії введеного препарату слід чітко реєструвати.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Результати досліджень на тваринах неможливо було інтерпретувати, оскільки стандартні тваринні моделі мають власну уратоксидазу. Тератогенну дію виключити не можна, тому расбуріказу під час вагітності слід застосовувати лише за суворої потреби, і її не рекомендується застосовувати жінкам із репродуктивним потенціалом, які не користуються контрацепцією.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає расбуріказа в грудне молоко. Оскільки це білок, очікується, що доза, яка досягає дитини, дуже низька; перевагу годування груддю слід зіставити з потенційним ризиком для дитини.
• Фертильність: даних щодо впливу расбурікази на фертильність немає.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили.

Порошок у флаконах зберігати в холодильнику за 2–8 °C, в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Поводитися як з продуктом холодового ланцюга під час транспортування та зберігання. Після відновлення або розведення рекомендується негайне використання; стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин за 2–8 °C.

3 роки за умови зберігання, як зазначено вище. Після відновлення або розведення використовувати негайно; стабільність під час використання підтверджено протягом 24 годин за температури від 2 °C до 8 °C.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B). Расбуріказу вводять внутрішньовенною інфузією під наглядом лікаря, який пройшов підготовку з хіміотерапії гематологічних злоякісних новоутворень, тому її постачають до лікарні, яка її вводить, у холодовому ланцюгу за 2–8 °C.