Расбуриказа

У человека мочевая кислота является конечным продуктом распада пуринов. Когда разрушается много злокачественных клеток, а также во время химиотерапии, уменьшающей опухоль, уровень мочевой кислоты в плазме может резко повышаться, а кристаллы мочевой кислоты могут выпадать в осадок в почечных канальцах, нарушая функцию почек и вызывая почечную недостаточность. Расбуриказа — очень мощное уриколитическое средство, которое удаляет мочевую кислоту ферментативным путём.

Механизм действия

• Фермент: расбуриказа — тетрамерный белок из идентичных субъединиц (около 34 кДа каждая), производимый генетически модифицированным штаммом Saccharomyces cerevisiae. Один миллиграмм соответствует 18,2 единицы ферментативной активности.
• Расщепление мочевой кислоты: она катализирует окисление мочевой кислоты до аллантоина — водорастворимого вещества, которое легко выводится почками с мочой.
• Пероксид водорода: при окислении образуется пероксид водорода. Эндогенные антиоксиданты обычно справляются с дополнительным пероксидом; единственный повышенный риск — гемолиз у пациентов с дефицитом G6PD или наследственными анемиями.
• Зависимость эффекта от дозы: у здоровых добровольцев уровень мочевой кислоты в плазме снижался пропорционально дозе в диапазоне от 0,05 до 0,20 мг/кг.
• Клиническое исследование: в рандомизированном исследовании III фазы с участием 52 детей и подростков 27 пациентов получали расбуриказу в дозе 0,20 мг/кг/сут внутривенно в течение от 4 до 7 дней, а 25 — аллопуринол внутрь ежедневно в течение от 4 до 8 дней. Через четыре часа после первой дозы уровень мочевой кислоты в плазме снизился на 86,0 % при применении расбуриказы и на 12,1 % при применении аллопуринола. У пациентов с гиперурикемией нормальный уровень мочевой кислоты впервые был подтверждён через 4 часа при применении расбуриказы и через 24 часа при применении аллопуринола.

Фармакокинетика

• Экспозиция: после инфузии в дозе 0,20 мг/кг/сут равновесное состояние достигается на 2–3-й день с минимальной кумуляцией (менее чем в 1,3 раза) между 1-м и 5-м днями.
• Распределение: средний объём распределения составляет 110–127 мл/кг у детей и подростков и 75,8–138 мл/кг у взрослых, что сопоставимо с физиологическим объёмом сосудистого русла. Поскольку расбуриказа — белок, ожидается, что она не связывается с белками плазмы.
• Метаболизм: предполагается, что она расщепляется так же, как другие белки, путём пептидного гидролиза, и вряд ли участвует в лекарственных взаимодействиях.
• Выведение: клиренс составляет около 3,5 мл/ч/кг, а средний терминальный период полувыведения — от 15,7 до 22,5 часа, сходный у детей и взрослых. Выведение почками является второстепенным путём.
• Особые группы пациентов: клиренс примерно на 35 % выше у детей и подростков, чем у взрослых, что приводит к более низкой экспозиции. У взрослых возраст, пол, исходный уровень печёночных ферментов и клиренс креатинина не влияли на фармакокинетику. При сравнении между исследованиями клиренс, нормализованный по массе тела, был примерно на 40 % ниже у японских (n = 20), чем у европеоидных (n = 26) субъектов. Ожидается, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику.

• Острая гиперурикемия при гематологическом злокачественном новообразовании: лечение и профилактика острой гиперурикемии с целью предотвращения острой почечной недостаточности у взрослых, детей и подростков (в возрасте от 0 до 17 лет) с гематологическим злокачественным новообразованием, имеющих высокую опухолевую нагрузку и риск быстрого лизиса или уменьшения опухоли в начале химиотерапии.

• Гиперчувствительность к расбуриказе или к любому из вспомогательных веществ.
• Дефицит G6PD и другие клеточные метаболические нарушения, о которых известно, что они вызывают гемолитическую анемию. Пероксид водорода является побочным продуктом превращения мочевой кислоты в аллантоин; чтобы предотвратить возможную гемолитическую анемию, вызванную пероксидом водорода, расбуриказа противопоказана пациентам с этими нарушениями.

Расбуриказу применяют как поддерживающую терапию вместе с химиотерапией при распространённых злокачественных заболеваниях, поэтому трудно определить, какие нежелательные явления она вызывает: основное заболевание и его лечение, как ожидается, само вызывают многие из них. Наиболее часто сообщалось о тошноте, рвоте, головной боли, лихорадке и диарее. Гемолиз, гемолитическая анемия и метгемоглобинемия в клинических исследованиях были нечастыми; они возникают в группах риска, таких как пациенты с дефицитом G6PD.

Очень частые (≥1/10): головная боль, диарея, рвота, тошнота, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): аллергия и аллергические реакции (сыпь и крапивница).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гемолиз, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, тяжёлые реакции гиперчувствительности, гипотензия, бронхоспазм, судороги (по данным постмаркетингового опыта).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): анафилаксия, ринит.

Частота неизвестна: анафилактический шок (с потенциально смертельным исходом), непроизвольное сокращение мышц (по данным постмаркетингового опыта).

Рвота, тошнота и лихорадка степени 3 или 4 были частыми, а головная боль и диарея степени 3 или 4 — нечастыми. Анафилаксия, гемолиз и метгемоглобинемия — наиболее важные серьёзные реакции (см. «Особые указания»).

• Исследования взаимодействий не проводились. Расбуриказа — фермент, и лекарственные взаимодействия для неё маловероятны; как белок, она, как ожидается, расщепляется путём пептидного гидролиза и не связывается с белками плазмы.
• Химиотерапия: расбуриказу следует вводить через другую линию, чем используемая для химиотерапевтических средств, чтобы предотвратить возможную несовместимость. Если отдельная линия невозможна, следует промыть линию физиологическим раствором между двумя инфузиями.
• Лабораторные анализы: расбуриказа может разрушать мочевую кислоту в образце крови in vitro, поэтому при обращении с образцами для измерения мочевой кислоты в плазме необходимы особые меры предосторожности (SmPC, раздел 6.6).

Расбуриказу вводят под наблюдением врача, имеющего подготовку в области химиотерапии гематологических злокачественных новообразований. Её применяют только непосредственно перед началом химиотерапии и в период её начала, поскольку данных недостаточно, чтобы рекомендовать несколько курсов лечения. Она не требует изменения сроков или схемы начала циторедуктивной химиотерапии.

Рекомендуемая доза

• Доза: 0,20 мг/кг/сут, вводится один раз в сутки в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 50 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %).
• Продолжительность: до 7 дней. Точная продолжительность определяется адекватным контролем мочевой кислоты в плазме и клинической оценкой.
• Инфузионная линия: использовать линию, отличную от линии для химиотерапии, либо промывать физиологическим раствором между инфузиями.
• Приготовление: порошок восстанавливают прилагаемым растворителем и разводят перед применением (инструкции см. в SmPC, раздел 6.6).

Особые группы пациентов

• Дети и подростки (от 0 до 17 лет): коррекция не требуется; доза также составляет 0,20 мг/кг/сут.
• Нарушение функции почек или печени: коррекция дозы не требуется.

Аллергические реакции и анафилаксия

Как и другие белки, расбуриказа может вызывать аллергические реакции, включая анафилаксию и анафилактический шок с потенциально смертельным исходом. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет реакций аллергического типа, особенно тяжёлой гиперчувствительности. При тяжёлой аллергической реакции лечение необходимо немедленно и навсегда прекратить и начать соответствующую терапию. Необходима осторожность у пациентов с атопическими аллергиями в анамнезе.

Дефицит G6PD, гемолиз и метгемоглобинемия

Расбуриказа противопоказана при дефиците G6PD и других клеточных метаболических нарушениях, о которых известно, что они вызывают гемолитическую анемию (см. «Противопоказания»). У пациентов, получавших расбуриказу, сообщалось о метгемоглобинемии и гемолизе. В любом из этих случаев лечение необходимо немедленно и навсегда прекратить и начать соответствующие меры.

Другие нарушения при лизисе опухоли

Снижая уровень мочевой кислоты, расбуриказа уменьшает вероятность почечной недостаточности из-за кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах. Лизис опухоли может также вызывать гиперфосфатемию, гиперкалиемию и гипокальциемию, которые расбуриказа напрямую не лечит, поэтому за пациентами необходимо тщательно наблюдать.

Повторные курсы и антитела

Данных о повторном лечении недостаточно, чтобы рекомендовать несколько курсов. Антитела к расбуриказе обнаруживались у леченых пациентов и у здоровых добровольцев. Расбуриказа не изучалась при гиперурикемии, связанной с миелопролиферативными заболеваниями.

Измерение мочевой кислоты

Поскольку расбуриказа может разрушать мочевую кислоту в образце in vitro, для точного измерения мочевой кислоты в плазме во время лечения необходимо строго соблюдать процедуру обращения с образцами (SmPC, раздел 6.6).

Натрий и прослеживаемость

Каждый флакон содержит до 10,5 мг натрия (флакон 1,5 мг — 2,1 мг), что эквивалентно 0,53 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия, составляющей 2 г для взрослого. Расбуриказа является биологическим лекарственным препаратом, поэтому название и номер серии введённого препарата следует чётко регистрировать.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Результаты исследований на животных невозможно было интерпретировать, поскольку у стандартных животных моделей есть собственная уратоксидаза. Тератогенное действие исключить нельзя, поэтому расбуриказу при беременности следует применять, только если это строго необходимо, и она не рекомендуется женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли расбуриказа в грудное молоко. Поскольку это белок, доза, достигающая ребёнка, как ожидается, очень низкая; преимущества грудного вскармливания следует соотнести с потенциальным риском для ребёнка.
• Фертильность: данных о влиянии расбуриказы на фертильность нет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Порошок во флаконах хранить в холодильнике при 2–8 °C, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Обращаться как с продуктом холодовой цепи при транспортировке и хранении. После восстановления или разведения рекомендуется немедленное использование; стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при 2–8 °C.

3 года при хранении, как указано выше. После восстановления или разведения использовать немедленно; стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B). Расбуриказа вводится внутривенной инфузией под наблюдением врача, имеющего подготовку в области химиотерапии гематологических злокачественных новообразований, поэтому она поставляется в больницу, которая её вводит, в холодовой цепи при 2–8 °C.