Ramucirumab

O ramucirumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humano produzido em células murinas (NS0) por tecnologia de ADN recombinante. É dirigido contra o recetor 2 do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR2), um recetor transmembranar com atividade de tirosina quinase nas células endoteliais e o principal mediador da angiogénese induzida pelo VEGF, a formação de novos vasos sanguíneos.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor: o ramucirumab liga-se especificamente ao VEGFR2 e bloqueia a ligação dos seus ligandos VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D.
• Sinalização: em consequência, a ativação do VEGFR2 estimulada por ligandos e dos seus componentes de sinalização a jusante, incluindo as proteínas cinases ativadas por mitogénios p44/p42, é inibida. Isto neutraliza a proliferação e a migração de células endoteliais humanas induzidas por ligandos; a DrugBank acrescenta a permeabilidade.
• Terapêutica antiangiogénica: ao limitar o crescimento de novos vasos sanguíneos, o ramucirumab atua como terapêutica antiangiogénica. As advertências do RCM sobre hemorragia, perfuração gastrointestinal e cicatrização de feridas estão relacionadas com este efeito de classe.

Farmacocinética

• Administração: administrado apenas por perfusão intravenosa; as outras vias não foram estudadas.
• Exposição: com 8 mg/kg a cada 2 semanas em monoterapia, as concentrações séricas mínimas médias geométricas antes da quarta e da sétima dose foram de 49,5 e 74,4 µg/ml no cancro gástrico avançado. No carcinoma hepatocelular, as concentrações mínimas antes da segunda, quarta e sétima dose foram de 23,5, 44,1 e 60,2 µg/ml. As concentrações mínimas dos regimes de associação estão indicadas no RCM; com FOLFIRI, por exemplo, foram de 46,3 e 65,1 µg/ml antes da terceira e da quinta dose.
• Distribuição: o volume de distribuição médio no estado estacionário é de cerca de 5,4 l (CV 15%).
• Metabolismo: não estudado. Os anticorpos são eliminados principalmente por catabolismo.
• Eliminação: a depuração média é de cerca de 0,015 l/hora (CV 30%) e a semivida média de 14 dias (CV 20%).
• Proporcionalidade da dose e acumulação: não houve um desvio claro da proporcionalidade da dose entre 6 e 20 mg/kg, e foi observado um rácio de acumulação de 1,5 com a administração a cada 2 semanas.
• Populações especiais: não foram realizados estudos formais na compromissão renal ou hepática. Os dados clínicos sugerem que não é necessário ajuste da dose na compromissão renal ligeira, moderada ou grave, nem na compromissão hepática ligeira ou moderada; não existem dados na compromissão hepática grave.

• Cancro gástrico, com paclitaxel: adultos com cancro gástrico avançado ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica (JGE) com progressão da doença após quimioterapia prévia com platina e fluoropirimidina.
• Cancro gástrico, em monoterapia: adultos com cancro gástrico avançado ou adenocarcinoma da JGE com progressão da doença após quimioterapia prévia com platina ou fluoropirimidina, para os quais o tratamento em associação com paclitaxel não é adequado.
• Cancro colorretal: em associação com FOLFIRI (irinotecano, ácido folínico e 5-fluorouracilo), adultos com cancro colorretal metastático (CCRm) com progressão da doença durante ou após terapêutica prévia com bevacizumab, oxaliplatina e uma fluoropirimidina.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP), com erlotinib: tratamento de primeira linha de adultos com CPCNP metastático com mutações ativadoras do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
• CPCNP, com docetaxel: adultos com CPCNP localmente avançado ou metastático com progressão da doença após quimioterapia à base de platina.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): em monoterapia, adultos com CHC avançado ou irressecável que tenham uma alfa-fetoproteína (AFP) sérica de 400 ng/ml ou superior e que tenham sido previamente tratados com sorafenib.

• Hipersensibilidade ao ramucirumab ou a qualquer um dos excipientes (ver Composição).
• CPCNP com cavitação tumoral ou envolvimento tumoral de grandes vasos sanguíneos.

As reações mais graves com o ramucirumab, isolado ou com quimioterapia citotóxica, são a perfuração gastrointestinal, a hemorragia gastrointestinal grave, os acontecimentos tromboembólicos arteriais e a síndrome de encefalopatia posterior reversível. As reações mais frequentes em monoterapia são edema periférico, hipertensão, diarreia, dor abdominal, cefaleia, proteinúria e trombocitopenia. Com quimioterapia, são fadiga ou astenia, neutropenia, diarreia, epistaxe e estomatite; com erlotinib, são infeções, diarreia, hipertensão, estomatite, proteinúria, alopecia e epistaxe.

Muito frequentes (≥1/10): em monoterapia (estudos de cancro gástrico e CHC), trombocitopenia, cefaleia, hipertensão, dor abdominal, diarreia, proteinúria, edema periférico. Com quimioterapia ou erlotinib, neutropenia, leucopenia (com paclitaxel), trombocitopenia, anemia (com erlotinib), infeções (com erlotinib), cefaleia (com erlotinib), hipertensão, epistaxe, estomatite, diarreia, alopecia (com erlotinib), proteinúria, fadiga ou astenia (com paclitaxel ou docetaxel), inflamação da mucosa (com docetaxel), edema periférico.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): em monoterapia, neutropenia, hipocaliemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, encefalopatia hepática (estudos de CHC), acontecimentos tromboembólicos arteriais, epistaxe, obstrução intestinal, erupção cutânea, reações associadas à perfusão. Com quimioterapia ou erlotinib, sepsis (com paclitaxel), neutropenia febril (com docetaxel), hipoalbuminemia, hiponatremia, acontecimentos tromboembólicos arteriais, hemorragia pulmonar (com erlotinib), hemorragia gastrointestinal, perfuração gastrointestinal, hemorragia gengival (com erlotinib), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (com FOLFIRI).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): em monoterapia, perfuração gastrointestinal. Com quimioterapia ou erlotinib, insuficiência cardíaca.

As reações típicas da terapêutica antiangiogénica que foram clinicamente relevantes, incluindo as de grau 3 ou superior, foram a perfuração gastrointestinal, as reações associadas à perfusão e a proteinúria. A síndrome de encefalopatia posterior reversível, incluindo casos fatais, foi notificada raramente. As reações associadas à perfusão ocorreram sobretudo durante ou após a primeira ou a segunda perfusão. Com FOLFIRI, a proteinúria (1,5%) foi a reação mais frequente (≥1%) que levou à suspensão do ramucirumab.

• Paclitaxel, irinotecano, docetaxel e erlotinib: não foram observadas interações medicamentosas. O ramucirumab não alterou a farmacocinética do paclitaxel, do irinotecano e do seu metabolito ativo SN-38, do docetaxel ou do erlotinib, e o paclitaxel não alterou a farmacocinética do ramucirumab.
• Anticoagulantes e outros medicamentos que aumentam o risco de hemorragia: devem ser monitorizados o hemograma e os parâmetros de coagulação nos doentes tratados com eles. Nos ensaios de CPCNP, foram excluídos os doentes sob anticoagulação terapêutica (REVEL) e os que estavam sob anti-inflamatórios não esteroides ou antiagregantes plaquetários crónicos (REVEL e RELAY); era permitido o ácido acetilsalicílico até 325 mg/dia.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência em oncologia. O ramucirumab é administrado por perfusão intravenosa após diluição (as instruções de diluição encontram-se na secção 6.6 do RCM), durante aproximadamente 60 minutos, e nunca como bólus intravenoso ou injeção rápida. A velocidade nunca deve exceder 25 mg/minuto: se a dose não puder ser administrada em cerca de 60 minutos a essa velocidade, a perfusão é prolongada em vez de acelerada. Os doentes são monitorizados durante a perfusão para detetar sinais de reações associadas à perfusão, e deve estar disponível equipamento de reanimação. O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Doses recomendadas

• Cancro gástrico ou adenocarcinoma da JGE com paclitaxel: ramucirumab 8 mg/kg nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias, antes do paclitaxel 80 mg/m² administrado por perfusão intravenosa durante cerca de 60 minutos nos dias 1, 8 e 15. Antes de cada perfusão de paclitaxel, são verificados um hemograma completo e a bioquímica sanguínea (função hepática). Critérios: neutrófilos pelo menos 1,5 × 10⁹/l no dia 1 e pelo menos 1,0 × 10⁹/l nos dias 8 e 15; plaquetas pelo menos 100 × 10⁹/l no dia 1 e pelo menos 75 × 10⁹/l nos dias 8 e 15; bilirrubina inferior a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN); ALT e AST até 3 vezes o LSN sem metástases hepáticas, ou até 5 vezes o LSN com metástases hepáticas.
• Cancro gástrico ou adenocarcinoma da JGE em monoterapia: 8 mg/kg a cada 2 semanas.
• Cancro colorretal metastático com FOLFIRI: 8 mg/kg a cada 2 semanas, antes do FOLFIRI. É feito um hemograma completo antes da quimioterapia. Critérios antes do FOLFIRI: neutrófilos pelo menos 1,5 × 10⁹/l, plaquetas pelo menos 100 × 10⁹/l e toxicidade gastrointestinal relacionada com a quimioterapia de grau 1 ou inferior (NCI CTCAE).
• CPCNP com erlotinib: 10 mg/kg a cada 2 semanas. O estado da mutação do EGFR tem de ser determinado com um teste validado antes de iniciar; o erlotinib é doseado de acordo com o seu próprio RCM.
• CPCNP com docetaxel após quimioterapia à base de platina: 10 mg/kg no dia 1 de um ciclo de 21 dias, antes do docetaxel 75 mg/m² administrado por perfusão intravenosa durante cerca de 60 minutos. Nos doentes da Ásia Oriental, deve ser considerada uma dose inicial reduzida de docetaxel de 60 mg/m² no dia 1 de um ciclo de 21 dias.
• Carcinoma hepatocelular: 8 mg/kg a cada 2 semanas. Os doentes são selecionados com base numa AFP sérica de 400 ng/ml ou superior, medida com um teste validado antes do tratamento.

Pré-medicação e reações à perfusão

• Recomenda-se pré-medicação com um antagonista dos recetores H1 da histamina (por exemplo, difenidramina) antes de cada perfusão.
• Após uma reação associada à perfusão de grau 1 ou 2, a pré-medicação tem de ser administrada antes de todas as perfusões seguintes, e a velocidade de perfusão é reduzida em 50% para essa perfusão e para todas as seguintes.
• Após uma segunda reação de grau 1 ou 2, é administrada dexametasona (ou equivalente); para as perfusões seguintes, a pré-medicação é um antagonista H1 intravenoso, paracetamol e dexametasona (ou equivalentes).
• Uma reação associada à perfusão de grau 3 ou 4 implica a suspensão imediata e definitiva do ramucirumab.

Ajustes da dose de ramucirumab

• Hipertensão: a pressão arterial é monitorizada antes de cada administração e tratada conforme clinicamente indicado. O ramucirumab é suspenso temporariamente na hipertensão grave até esta estar controlada, e definitivamente se uma hipertensão clinicamente significativa não puder ser controlada de forma segura.
• Proteinúria: os doentes são monitorizados quanto a proteinúria nova ou agravada. Se as proteínas na urina forem de 2+ ou mais na tira reativa, é feita uma colheita de urina de 24 horas. O ramucirumab é suspenso temporariamente se as proteínas na urina forem de 2 g/24 horas ou mais, e retomado com uma dose reduzida quando descerem abaixo de 2 g/24 horas: 8 mg/kg é reduzido para 6 mg/kg e depois para 5 mg/kg; 10 mg/kg é reduzido para 8 mg/kg e depois para 6 mg/kg. É feita uma segunda redução se voltarem a ocorrer 2 g/24 horas ou mais. É suspenso definitivamente se as proteínas na urina excederem 3 g/24 horas ou em caso de síndrome nefrótica.
• Cirurgia e cicatrização de feridas: o ramucirumab é suspenso pelo menos 4 semanas antes de cirurgia eletiva, e temporariamente se ocorrerem complicações da cicatrização de feridas, até a ferida estar totalmente cicatrizada.
• Suspensão definitiva: acontecimentos tromboembólicos arteriais graves; perfuração gastrointestinal; hemorragia de grau 3 ou 4; fístula espontânea; encefalopatia hepática ou síndrome hepatorrenal.

Ajuste da quimioterapia associada

• Paclitaxel: na toxicidade hematológica de grau 4 ou na toxicidade não hematológica de grau 3 relacionada com o paclitaxel, reduzir a dose em 10 mg/m² para todos os ciclos seguintes, e em mais 10 mg/m² se persistirem ou recorrerem.
• Docetaxel: suspender durante neutropenia febril, neutrófilos inferiores a 500 células/mm³ durante mais de 1 semana, reações cutâneas graves ou cumulativas, ou outra toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 até à sua resolução. Depois, reduzir em 10 mg/m² para todos os ciclos seguintes, e em 15 mg/m² se persistir ou recorrer. Os doentes da Ásia Oriental que começaram com 60 mg/m² suspendem o docetaxel em vez disso.
• FOLFIRI: os componentes são reduzidos de forma independente para toxicidades específicas (diarreia, neutropenia, trombocitopenia, estomatite, neutropenia febril), de acordo com as tabelas do RCM.

Populações especiais

• Idosos: existe evidência limitada de que os doentes com 65 anos ou mais tenham maior risco de acontecimentos adversos do que os doentes mais jovens; não é recomendada redução da dose.
• Compromissão renal: sem estudos formais; não é sugerido ajuste da dose na compromissão ligeira, moderada ou grave.
• Compromissão hepática: sem estudos formais; não é sugerido ajuste da dose na compromissão ligeira ou moderada, e não existem dados na compromissão grave (ver Advertências e precauções especiais).
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas, e não existe utilização relevante nestas indicações.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade deste medicamento biológico, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Acontecimentos tromboembólicos arteriais

Foram notificados acontecimentos tromboembólicos arteriais graves, por vezes fatais, incluindo enfarte do miocárdio, paragem cardíaca, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral. O ramucirumab é suspenso definitivamente após um acontecimento grave.

Perfuração gastrointestinal e fístula

O ramucirumab é uma terapêutica antiangiogénica e pode aumentar o risco de perfuração gastrointestinal, que foi notificada; é suspenso definitivamente se ocorrer. Os doentes também podem ter um risco aumentado de fístula, e o ramucirumab é suspenso se esta se desenvolver.

Hemorragia

O ramucirumab pode aumentar o risco de hemorragia grave e é suspenso definitivamente após uma hemorragia de grau 3 ou 4. O hemograma e os parâmetros de coagulação são monitorizados nos doentes com situações que predispõem à hemorragia e nos que tomam anticoagulantes ou outros medicamentos que aumentam o risco de hemorragia. Foi notificada hemorragia gastrointestinal grave, incluindo casos fatais, no cancro gástrico com paclitaxel e no cancro colorretal com FOLFIRI. No CHC com hipertensão portal ou hemorragia por varizes esofágicas anterior, devem pesquisar-se e tratar-se as varizes de acordo com os cuidados habituais antes de iniciar.

No CPCNP, os doentes com histologia escamosa têm maior risco de hemorragia pulmonar grave. Os doentes com hemorragia pulmonar recente (mais de 2,5 ml ou sangue vermelho vivo), cavitação tumoral ou invasão tumoral de grandes vasos sanguíneos foram excluídos dos ensaios, e o ramucirumab está contraindicado em caso de cavitação ou envolvimento de grandes vasos.

Reações associadas à perfusão

A maioria ocorre durante ou após a primeira ou a segunda perfusão, pelo que os doentes são vigiados durante a perfusão para detetar sinais de hipersensibilidade. Os sintomas incluem rigidez ou tremores, dor nas costas ou espasmos, dor ou aperto no peito, arrepios, rubor, dispneia, pieira, hipoxia e parestesia; os casos graves envolveram broncospasmo, taquicardia supraventricular e hipotensão. Uma reação de grau 3 ou 4 implica a suspensão imediata e definitiva.

Hipertensão

A hipertensão grave foi mais frequente do que com placebo, geralmente controlada com tratamento anti-hipertensor padrão. Os doentes com hipertensão não controlada foram excluídos dos ensaios, pelo que o ramucirumab não deve ser iniciado até que a hipertensão pré-existente esteja controlada. A pressão arterial é monitorizada durante o tratamento.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível

Foram notificados casos, incluindo fatais, raramente. Os sintomas podem incluir convulsão, cefaleia, náuseas ou vómitos, cegueira ou alteração do estado de consciência, com ou sem hipertensão; a imagiologia cerebral (por exemplo, RM) pode confirmar o diagnóstico. O ramucirumab é suspenso nos doentes afetados, e a segurança de reiniciar após a recuperação não é conhecida.

Aneurismas e dissecções arteriais

Os inibidores da via do VEGF, em doentes com ou sem hipertensão, podem promover aneurismas e dissecções arteriais. Este risco deve ser cuidadosamente ponderado antes de iniciar, particularmente com fatores de risco como hipertensão ou antecedentes de aneurisma.

Cicatrização comprometida de feridas

O efeito do ramucirumab não foi avaliado em doentes com feridas graves ou que não cicatrizam. É suspenso pelo menos 4 semanas antes de cirurgia programada, e a decisão de retomar após a cirurgia depende do julgamento clínico de uma cicatrização adequada da ferida. Se ocorrerem complicações da cicatrização de feridas, é suspenso até a ferida estar totalmente cicatrizada.

Doença hepática

O ramucirumab é utilizado com precaução na cirrose hepática grave (Child-Pugh B ou C), na cirrose com encefalopatia hepática, na ascite clinicamente significativa devida a cirrose ou na síndrome hepatorrenal, em que os dados são muito limitados, e apenas se o benefício potencial superar o risco de insuficiência hepática progressiva. No CHC, a encefalopatia hepática foi notificada com mais frequência do que com placebo; os doentes são monitorizados quanto aos seus sinais e o ramucirumab é suspenso definitivamente em caso de encefalopatia hepática ou síndrome hepatorrenal.

Insuficiência cardíaca

A insuficiência cardíaca foi numericamente mais frequente com ramucirumab mais quimioterapia ou erlotinib do que com quimioterapia ou erlotinib isolados, mas não com ramucirumab isolado em comparação com placebo. Após a comercialização, foi observada sobretudo com paclitaxel. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas, e deve ser considerada a suspensão do tratamento se estes surgirem.

Proteinúria, estomatite e função renal

A proteinúria foi mais frequente do que com placebo (ver Administração e posologia para as regras de monitorização e de dose). A estomatite foi mais frequente com quimioterapia mais ramucirumab do que com quimioterapia mais placebo, e o tratamento sintomático deve ser iniciado prontamente. Os dados de segurança são limitados na compromissão renal grave (depuração da creatinina de 15 a 29 ml/min).

Doentes idosos com CPCNP

Com docetaxel, foi observada uma tendência para menor eficácia com o aumento da idade, pelo que as comorbilidades, o estado de desempenho e a provável tolerância à quimioterapia devem ser cuidadosamente avaliados antes de tratar adultos idosos. Com erlotinib, os doentes com 70 anos ou mais tiveram mais acontecimentos adversos de grau 3 ou superior e mais acontecimentos adversos graves do que os com menos de 70 anos.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 3 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e os estudos em animais são insuficientes. Dado que a angiogénese é fundamental para manter a gravidez e para o desenvolvimento do feto, a sua inibição pode prejudicar a gravidez, incluindo o feto. O ramucirumab só deve ser utilizado se o benefício potencial para a mãe justificar o risco, e não é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar contraceção.
• Amamentação: não se sabe se o ramucirumab passa para o leite humano; espera-se que a excreção e a absorção oral sejam baixas, mas não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante, pelo menos, 3 meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos; os estudos em animais sugerem que a fertilidade feminina é provavelmente comprometida durante o tratamento.

Sódio e polissorbato

Um frasco para injetáveis de 10 ml contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio». Um frasco para injetáveis de 50 ml contém cerca de 85 mg de sódio, aproximadamente 4% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g para um adulto. Os frascos para injetáveis contêm cerca de 1 mg (10 ml) ou 5 mg (50 ml) de polissorbato 80.

Efeito na condução

O ramucirumab não tem influência ou tem uma influência desprezível na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com sintomas que afetam a concentração e a reação não devem conduzir nem utilizar máquinas até o efeito desaparecer.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. O Cyramza é um medicamento biológico refrigerado, pelo que a cadeia de frio a 2–8 °C é mantida durante o transporte e o armazenamento até à preparação da perfusão. Os frascos para injetáveis são de vidro do tipo I (10 ml e 50 ml), em embalagens de 1 ou 2 frascos para injetáveis de 10 ml ou 1 frasco para injetáveis de 50 ml; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Para a conservação após diluição, ver Prazo de validade.

Frasco para injetáveis fechado: 3 anos. Após diluição, a solução para perfusão não contém conservante antimicrobiano. Foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização em solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) durante 24 horas a 2–8 °C ou 4 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deveriam exceder 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas com receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B); o tratamento é iniciado e supervisionado por médicos com experiência em oncologia. O ramucirumab é diluído e administrado por perfusão intravenosa no hospital ou na clínica, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio (2–8 °C).