Ramucirumab

Ramucirumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 prodotto in cellule murine (NS0) mediante tecnologia del DNA ricombinante. È diretto contro il recettore 2 del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR2), un recettore transmembrana con attività tirosin-chinasica presente sulle cellule endoteliali e il principale mediatore dell’angiogenesi indotta da VEGF, ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore: ramucirumab si lega in modo specifico a VEGFR2 e blocca il legame dei suoi ligandi VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D.
• Segnalazione: di conseguenza, vengono inibiti l’attivazione di VEGFR2 stimolata dai ligandi e quella dei suoi componenti di segnalazione a valle, comprese le proteine chinasi attivate da mitogeni p44/p42. Ciò neutralizza la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali umane indotte dai ligandi; DrugBank aggiunge la permeabilità.
• Terapia antiangiogenica: limitando la crescita di nuovi vasi sanguigni, ramucirumab agisce come terapia antiangiogenica. Le avvertenze dell’RCP su emorragia, perforazione gastrointestinale e guarigione delle ferite sono legate a questo effetto di classe.

Farmacocinetica

• Somministrazione: somministrato solo come infusione endovenosa; altre vie non sono state studiate.
• Esposizione: con 8 mg/kg ogni 2 settimane in monoterapia, le concentrazioni sieriche minime medie geometriche prima della quarta e della settima dose erano di 49,5 e 74,4 µg/ml nel carcinoma gastrico avanzato. Nel carcinoma epatocellulare, le concentrazioni minime prima della seconda, quarta e settima dose erano di 23,5, 44,1 e 60,2 µg/ml. Le concentrazioni minime per gli schemi di combinazione sono riportate nell’RCP; con FOLFIRI, ad esempio, erano di 46,3 e 65,1 µg/ml prima della terza e della quinta dose.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di circa 5,4 l (CV 15%).
• Metabolismo: non studiato. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente per catabolismo.
• Eliminazione: la clearance media è di circa 0,015 l/ora (CV 30%) e l’emivita media di 14 giorni (CV 20%).
• Proporzionalità della dose e accumulo: non vi è stata una chiara deviazione dalla proporzionalità della dose tra 6 e 20 mg/kg, ed è stato osservato un rapporto di accumulo di 1,5 con la somministrazione ogni 2 settimane.
• Popolazioni speciali: non sono stati condotti studi formali in caso di compromissione renale o epatica. I dati clinici suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione renale lieve, moderata o grave, né in caso di compromissione epatica lieve o moderata; non vi sono dati in caso di compromissione epatica grave.

• Carcinoma gastrico, con paclitaxel: adulti con carcinoma gastrico avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (GEJ) con progressione della malattia dopo precedente chemioterapia a base di platino e fluoropirimidina.
• Carcinoma gastrico, da solo: adulti con carcinoma gastrico avanzato o adenocarcinoma della GEJ con progressione della malattia dopo precedente chemioterapia a base di platino o fluoropirimidina, per i quali il trattamento in associazione con paclitaxel non è appropriato.
• Carcinoma del colon-retto: in associazione con FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile), adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con progressione della malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), con erlotinib: trattamento di prima linea di adulti con NSCLC metastatico con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).
• NSCLC, con docetaxel: adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con progressione della malattia dopo chemioterapia a base di platino.
• Carcinoma epatocellulare (HCC): da solo, adulti con HCC avanzato o non resecabile che hanno un’alfa-fetoproteina (AFP) sierica di 400 ng/ml o superiore e che sono stati precedentemente trattati con sorafenib.

• Ipersensibilità a ramucirumab o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere Composizione).
• NSCLC con cavitazione tumorale o coinvolgimento tumorale di grandi vasi sanguigni.

Le reazioni più gravi con ramucirumab, da solo o con chemioterapia citotossica, sono perforazione gastrointestinale, emorragia gastrointestinale grave, eventi tromboembolici arteriosi e sindrome da encefalopatia posteriore reversibile. Le reazioni più comuni in monoterapia sono edema periferico, ipertensione, diarrea, dolore addominale, cefalea, proteinuria e trombocitopenia. Con la chemioterapia sono affaticamento o astenia, neutropenia, diarrea, epistassi e stomatite; con erlotinib sono infezioni, diarrea, ipertensione, stomatite, proteinuria, alopecia ed epistassi.

Molto comuni (≥1/10): in monoterapia (studi sul carcinoma gastrico e sull’HCC), trombocitopenia, cefalea, ipertensione, dolore addominale, diarrea, proteinuria, edema periferico. Con chemioterapia o erlotinib, neutropenia, leucopenia (con paclitaxel), trombocitopenia, anemia (con erlotinib), infezioni (con erlotinib), cefalea (con erlotinib), ipertensione, epistassi, stomatite, diarrea, alopecia (con erlotinib), proteinuria, affaticamento o astenia (con paclitaxel o docetaxel), infiammazione della mucosa (con docetaxel), edema periferico.

Comuni (≥1/100, <1/10): in monoterapia, neutropenia, ipopotassiemia, iponatriemia, ipoalbuminemia, encefalopatia epatica (studi sull’HCC), eventi tromboembolici arteriosi, epistassi, ostruzione intestinale, eruzione cutanea, reazioni correlate all’infusione. Con chemioterapia o erlotinib, sepsi (con paclitaxel), neutropenia febbrile (con docetaxel), ipoalbuminemia, iponatriemia, eventi tromboembolici arteriosi, emorragia polmonare (con erlotinib), emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale, sanguinamento gengivale (con erlotinib), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (con FOLFIRI).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): in monoterapia, perforazione gastrointestinale. Con chemioterapia o erlotinib, insufficienza cardiaca.

Le reazioni tipiche della terapia antiangiogenica che sono state clinicamente rilevanti, comprese quelle di grado 3 o superiore, sono state perforazione gastrointestinale, reazioni correlate all’infusione e proteinuria. La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, compresi casi fatali, è stata segnalata raramente. Le reazioni correlate all’infusione si sono verificate per lo più durante o dopo la prima o la seconda infusione. Con FOLFIRI, la proteinuria (1,5%) è stata la reazione più frequente (≥1%) che ha portato alla sospensione di ramucirumab.

• Paclitaxel, irinotecan, docetaxel ed erlotinib: non sono state osservate interazioni farmaco-farmaco. Ramucirumab non ha modificato la farmacocinetica di paclitaxel, di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38, di docetaxel o di erlotinib, e paclitaxel non ha modificato la farmacocinetica di ramucirumab.
• Anticoagulanti e altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento: nei pazienti trattati con essi vanno monitorati l’emocromo e i parametri della coagulazione. Negli studi sul NSCLC sono stati esclusi i pazienti in anticoagulazione terapeutica (REVEL) e quelli in trattamento cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei o antiaggreganti piastrinici (REVEL e RELAY); era consentito l’acido acetilsalicilico fino a 325 mg/die.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti in oncologia. Ramucirumab viene somministrato mediante infusione endovenosa dopo diluizione (le istruzioni per la diluizione sono nel paragrafo 6.6 dell’RCP), per circa 60 minuti, e mai come bolo endovenoso o iniezione rapida. La velocità non deve mai superare 25 mg/minuto: se la dose non può essere somministrata in circa 60 minuti a tale velocità, l’infusione viene prolungata anziché accelerata. I pazienti sono monitorati durante l’infusione per rilevare segni di reazioni correlate all’infusione, e deve essere disponibile un’attrezzatura per la rianimazione. Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dosi raccomandate

• Carcinoma gastrico o adenocarcinoma della GEJ con paclitaxel: ramucirumab 8 mg/kg nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, prima di paclitaxel 80 mg/m² somministrato come infusione endovenosa di circa 60 minuti nei giorni 1, 8 e 15. Prima di ogni infusione di paclitaxel vengono controllati un emocromo completo e la chimica clinica (funzionalità epatica). Criteri: neutrofili almeno 1,5 × 10⁹/l il giorno 1 e almeno 1,0 × 10⁹/l nei giorni 8 e 15; piastrine almeno 100 × 10⁹/l il giorno 1 e almeno 75 × 10⁹/l nei giorni 8 e 15; bilirubina inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); ALT e AST fino a 3 volte l’ULN senza metastasi epatiche, o fino a 5 volte l’ULN con metastasi epatiche.
• Carcinoma gastrico o adenocarcinoma della GEJ da solo: 8 mg/kg ogni 2 settimane.
• Carcinoma del colon-retto metastatico con FOLFIRI: 8 mg/kg ogni 2 settimane, prima di FOLFIRI. Prima della chemioterapia viene eseguito un emocromo completo. Criteri prima di FOLFIRI: neutrofili almeno 1,5 × 10⁹/l, piastrine almeno 100 × 10⁹/l e tossicità gastrointestinale correlata alla chemioterapia di grado 1 o inferiore (NCI CTCAE).
• NSCLC con erlotinib: 10 mg/kg ogni 2 settimane. Lo stato mutazionale di EGFR deve essere determinato con un test validato prima di iniziare; erlotinib viene dosato secondo il proprio RCP.
• NSCLC con docetaxel dopo chemioterapia a base di platino: 10 mg/kg il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, prima di docetaxel 75 mg/m² somministrato come infusione endovenosa di circa 60 minuti. Per i pazienti dell’Asia orientale, si deve considerare una dose iniziale ridotta di docetaxel di 60 mg/m² il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni.
• Carcinoma epatocellulare: 8 mg/kg ogni 2 settimane. I pazienti vengono selezionati in base a un’AFP sierica di 400 ng/ml o superiore, misurata con un test validato prima del trattamento.

Premedicazione e reazioni all’infusione

• Prima di ogni infusione è raccomandata la premedicazione con un antagonista dei recettori H1 dell’istamina (ad esempio difenidramina).
• Dopo una reazione correlata all’infusione di grado 1 o 2, la premedicazione deve essere somministrata prima di tutte le infusioni successive, e la velocità di infusione viene ridotta del 50% per quell’infusione e per tutte le successive.
• Dopo una seconda reazione di grado 1 o 2, viene somministrato desametasone (o equivalente); per le infusioni successive, la premedicazione è un antagonista H1 per via endovenosa, paracetamolo e desametasone (o equivalenti).
• Una reazione correlata all’infusione di grado 3 o 4 comporta la sospensione immediata e definitiva di ramucirumab.

Aggiustamenti della dose di ramucirumab

• Ipertensione: la pressione arteriosa viene monitorata prima di ogni somministrazione e trattata secondo indicazione clinica. Ramucirumab viene sospeso temporaneamente in caso di ipertensione grave finché non è controllata, e definitivamente se un’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata in sicurezza.
• Proteinuria: i pazienti vengono monitorati per proteinuria nuova o in peggioramento. Se le proteine urinarie sono 2+ o più alla striscia reattiva, viene eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore. Ramucirumab viene sospeso temporaneamente se le proteine urinarie sono pari o superiori a 2 g/24 ore, e ripreso a dose ridotta quando scendono sotto 2 g/24 ore: 8 mg/kg viene ridotto a 6 mg/kg e poi a 5 mg/kg; 10 mg/kg viene ridotto a 8 mg/kg e poi a 6 mg/kg. Una seconda riduzione viene effettuata se si ripresentano valori pari o superiori a 2 g/24 ore. Viene sospeso definitivamente se le proteine urinarie superano 3 g/24 ore o in caso di sindrome nefrosica.
• Chirurgia e guarigione delle ferite: ramucirumab viene sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico elettivo, e temporaneamente se si verificano complicanze della guarigione delle ferite, fino alla completa guarigione della ferita.
• Sospensione definitiva: eventi tromboembolici arteriosi gravi; perforazione gastrointestinale; emorragia di grado 3 o 4; fistola spontanea; encefalopatia epatica o sindrome epatorenale.

Aggiustamento della chemioterapia associata

• Paclitaxel: in caso di tossicità ematologica di grado 4 o tossicità non ematologica di grado 3 correlata a paclitaxel, ridurre la dose di 10 mg/m² per tutti i cicli successivi, e di ulteriori 10 mg/m² se persistono o si ripresentano.
• Docetaxel: sospendere durante neutropenia febbrile, neutrofili inferiori a 500 cellule/mm³ per più di 1 settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative, o altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4 fino alla risoluzione. Poi ridurre di 10 mg/m² per tutti i cicli successivi, e di 15 mg/m² se persiste o si ripresenta. I pazienti dell’Asia orientale che hanno iniziato con 60 mg/m² sospendono invece docetaxel.
• FOLFIRI: i componenti vengono ridotti in modo indipendente per tossicità specifiche (diarrea, neutropenia, trombocitopenia, stomatite, neutropenia febbrile), seguendo le tabelle dell’RCP.

Popolazioni speciali

• Anziani: vi sono evidenze limitate che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni abbiano un rischio di eventi avversi più elevato rispetto ai pazienti più giovani; non è raccomandata una riduzione della dose.
• Compromissione renale: nessuno studio formale; non è suggerito alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve, moderata o grave.
• Compromissione epatica: nessuno studio formale; non è suggerito alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione lieve o moderata, e non vi sono dati in caso di compromissione grave (vedere Avvertenze speciali).
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, e non vi è un uso rilevante in queste indicazioni.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità di questo medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Eventi tromboembolici arteriosi

Sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi gravi, talvolta fatali, tra cui infarto del miocardio, arresto cardiaco, accidente cerebrovascolare e ischemia cerebrale. Ramucirumab viene sospeso definitivamente dopo un evento grave.

Perforazione gastrointestinale e fistola

Ramucirumab è una terapia antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazione gastrointestinale, che è stata segnalata; viene sospeso definitivamente se si verifica. I pazienti possono anche avere un rischio aumentato di fistola, e ramucirumab viene sospeso se ne compare una.

Emorragia

Ramucirumab può aumentare il rischio di emorragia grave e viene sospeso definitivamente dopo un’emorragia di grado 3 o 4. L’emocromo e i parametri della coagulazione vengono monitorati nei pazienti con condizioni predisponenti all’emorragia e in quelli che assumono anticoagulanti o altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento. Emorragia gastrointestinale grave, compresi casi fatali, è stata segnalata nel carcinoma gastrico con paclitaxel e nel carcinoma del colon-retto con FOLFIRI. Nell’HCC con ipertensione portale o precedente sanguinamento da varici esofagee, le varici devono essere ricercate e trattate secondo la pratica standard prima di iniziare.

Nel NSCLC, i pazienti con istologia squamosa hanno un rischio più elevato di emorragia polmonare grave. I pazienti con recente emorragia polmonare (più di 2,5 ml o sangue rosso vivo), cavitazione tumorale o invasione tumorale dei grandi vasi sanguigni sono stati esclusi dagli studi, e ramucirumab è controindicato in caso di cavitazione o coinvolgimento dei grandi vasi.

Reazioni correlate all’infusione

La maggior parte si verifica durante o dopo la prima o la seconda infusione, quindi i pazienti vengono osservati durante l’infusione per rilevare segni di ipersensibilità. I sintomi comprendono rigidità o tremori, dolore o spasmi alla schiena, dolore o oppressione al torace, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia; i casi gravi hanno incluso broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Una reazione di grado 3 o 4 comporta la sospensione immediata e definitiva.

Ipertensione

L’ipertensione grave è stata più frequente rispetto al placebo, di solito gestita con un trattamento antipertensivo standard. I pazienti con ipertensione non controllata sono stati esclusi dagli studi, quindi ramucirumab non deve essere iniziato finché un’ipertensione preesistente non è controllata. La pressione arteriosa viene monitorata durante il trattamento.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Casi, compresi quelli fatali, sono stati segnalati raramente. I sintomi possono includere convulsioni, cefalea, nausea o vomito, cecità o alterazione dello stato di coscienza, con o senza ipertensione; l’imaging cerebrale (ad esempio la RM) può confermare la diagnosi. Ramucirumab viene sospeso nei pazienti colpiti, e la sicurezza di una ripresa dopo la guarigione non è nota.

Aneurismi e dissezioni arteriose

Gli inibitori della via del VEGF, in pazienti con o senza ipertensione, possono favorire la comparsa di aneurismi e dissezioni arteriose. Questo rischio deve essere valutato attentamente prima di iniziare, in particolare in presenza di fattori di rischio come l’ipertensione o una storia di aneurisma.

Alterata guarigione delle ferite

L’effetto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con ferite gravi o che non guariscono. Viene sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato, e la decisione di riprendere dopo l’intervento si basa sul giudizio clinico di un’adeguata guarigione della ferita. In caso di complicanze della guarigione delle ferite, viene sospeso fino alla completa guarigione della ferita.

Malattia epatica

Ramucirumab è usato con cautela nella cirrosi epatica grave (Child-Pugh B o C), nella cirrosi con encefalopatia epatica, nell’ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi o nella sindrome epatorenale, dove i dati sono molto limitati, e solo se il beneficio potenziale supera il rischio di insufficienza epatica progressiva. Nell’HCC, l’encefalopatia epatica è stata segnalata più spesso rispetto al placebo; i pazienti vengono monitorati per rilevarne i segni e ramucirumab viene sospeso definitivamente in caso di encefalopatia epatica o sindrome epatorenale.

Insufficienza cardiaca

L’insufficienza cardiaca è stata numericamente più frequente con ramucirumab più chemioterapia o erlotinib rispetto alla sola chemioterapia o al solo erlotinib, ma non con ramucirumab da solo rispetto al placebo. Dopo la commercializzazione è stata osservata soprattutto con paclitaxel. I pazienti vengono monitorati per rilevare segni e sintomi, e se compaiono si deve considerare la sospensione del trattamento.

Proteinuria, stomatite e funzionalità renale

La proteinuria è stata più frequente rispetto al placebo (per il monitoraggio e le regole sulla dose vedere Somministrazione e posologia). La stomatite è stata più frequente con chemioterapia più ramucirumab rispetto a chemioterapia più placebo, e il trattamento sintomatico deve essere avviato prontamente. I dati di sicurezza sono limitati nella compromissione renale grave (clearance della creatinina da 15 a 29 ml/min).

Pazienti anziani con NSCLC

Con docetaxel è stata osservata una tendenza a una minore efficacia con l’aumentare dell’età, quindi comorbilità, performance status e probabile tollerabilità della chemioterapia devono essere valutati attentamente prima di trattare gli adulti anziani. Con erlotinib, i pazienti di età pari o superiore a 70 anni hanno avuto più eventi avversi di grado 3 o superiore e più eventi avversi gravi rispetto a quelli di età inferiore a 70 anni.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza e usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali sono insufficienti. Poiché l’angiogenesi è fondamentale per il mantenimento della gravidanza e per lo sviluppo fetale, la sua inibizione può danneggiare la gravidanza, compreso il feto. Ramucirumab deve essere usato solo se il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio, e non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se ramucirumab passi nel latte umano; si prevede che l’escrezione e l’assorbimento orale siano bassi, ma non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo; gli studi sugli animali suggeriscono che la fertilità femminile è probabilmente compromessa durante il trattamento.

Sodio e polisorbato

Un flaconcino da 10 ml contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente «senza sodio». Un flaconcino da 50 ml contiene circa 85 mg di sodio, pari a circa il 4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g per un adulto. I flaconcini contengono circa 1 mg (10 ml) o 5 mg (50 ml) di polisorbato 80.

Effetto sulla guida

Ramucirumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con sintomi che influiscono sulla concentrazione e sulla reazione non devono guidare né usare macchinari finché l’effetto non si attenua.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Cyramza è un medicinale biologico refrigerato, quindi la catena del freddo a 2–8 °C viene mantenuta durante il trasporto e la conservazione fino alla preparazione dell’infusione. I flaconcini sono di vetro di tipo I (10 ml e 50 ml), in confezioni da 1 o 2 flaconcini da 10 ml o da 1 flaconcino da 50 ml; non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione.

Flaconcino integro: 3 anni. Dopo la diluizione, la soluzione per infusione non contiene conservanti antimicrobici. La stabilità chimica e fisica in uso in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C o 4 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, deve essere usata immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B); il trattamento viene iniziato e supervisionato da medici esperti in oncologia. Ramucirumab viene diluito e somministrato mediante infusione endovenosa in ospedale o in clinica, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo (2–8 °C).