Ramucirumab

Ramucirumab is een humaan monoklonaal IgG1-antilichaam, geproduceerd in muriene (NS0) cellen met behulp van recombinant-DNA-technologie. Het is gericht tegen de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2 (VEGFR2), een transmembraan tyrosinekinasereceptor op endotheelcellen en de belangrijkste mediator van door VEGF geïnduceerde angiogenese, de vorming van nieuwe bloedvaten.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: ramucirumab bindt specifiek aan VEGFR2 en blokkeert de binding van de liganden VEGF-A, VEGF-C en VEGF-D.
• Signalering: hierdoor wordt de door liganden gestimuleerde activering van VEGFR2 en van de stroomafwaartse signaalcomponenten, waaronder de p44/p42 mitogeen-geactiveerde proteïnekinasen, geremd. Dit neutraliseert de door liganden geïnduceerde proliferatie en migratie van humane endotheelcellen; DrugBank voegt permeabiliteit toe.
• Anti-angiogene therapie: door de groei van nieuwe bloedvaten te beperken, werkt ramucirumab als anti-angiogene therapie. De waarschuwingen in de SmPC over bloedingen, gastro-intestinale perforatie en wondgenezing houden verband met dit klasse-effect.

Farmacokinetiek

• Toediening: alleen toegediend als intraveneuze infusie; andere routes zijn niet onderzocht.
• Blootstelling: met 8 mg/kg elke 2 weken als monotherapie waren de geometrisch gemiddelde dalconcentraties in serum vóór de vierde en zevende dosis 49,5 en 74,4 µg/ml bij gevorderde maagkanker. Bij hepatocellulair carcinoom waren de dalconcentraties vóór de tweede, vierde en zevende dosis 23,5, 44,1 en 60,2 µg/ml. De dalconcentraties voor de combinatieschema’s staan in de SmPC; met FOLFIRI waren ze bijvoorbeeld 46,3 en 65,1 µg/ml vóór de derde en vijfde dosis.
• Verdeling: het gemiddelde verdelingsvolume bij steady state is ongeveer 5,4 l (CV 15%).
• Metabolisme: niet onderzocht. Antilichamen worden voornamelijk door katabolisme geklaard.
• Eliminatie: de gemiddelde klaring is ongeveer 0,015 l/uur (CV 30%) en de gemiddelde halfwaardetijd 14 dagen (CV 20%).
• Dosisproportionaliteit en accumulatie: er was geen duidelijke afwijking van dosisproportionaliteit tussen 6 en 20 mg/kg, en bij dosering elke 2 weken werd een accumulatieratio van 1,5 gezien.
• Speciale populaties: er zijn geen formele onderzoeken uitgevoerd bij nier- of leverfunctiestoornis. Klinische gegevens duiden erop dat geen dosisaanpassing nodig is bij een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis, of bij een lichte of matige leverfunctiestoornis; er zijn geen gegevens bij een ernstige leverfunctiestoornis.

• Maagkanker, met paclitaxel: volwassenen met gevorderde maagkanker of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang met ziekteprogressie na eerdere chemotherapie met platina en fluoropyrimidine.
• Maagkanker, als monotherapie: volwassenen met gevorderde maagkanker of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang met ziekteprogressie na eerdere chemotherapie met platina of fluoropyrimidine, voor wie behandeling in combinatie met paclitaxel niet geschikt is.
• Colorectale kanker: in combinatie met FOLFIRI (irinotecan, folinezuur en 5-fluorouracil), volwassenen met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) met ziekteprogressie tijdens of na eerdere behandeling met bevacizumab, oxaliplatine en een fluoropyrimidine.
• Niet-kleincellige longkanker (NSCLC), met erlotinib: eerstelijnsbehandeling van volwassenen met gemetastaseerde NSCLC met activerende mutaties van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR).
• NSCLC, met docetaxel: volwassenen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met ziekteprogressie na op platina gebaseerde chemotherapie.
• Hepatocellulair carcinoom (HCC): als monotherapie, volwassenen met gevorderd of niet-resectabel HCC met een serum-alfafoetoproteïne (AFP) van 400 ng/ml of meer die eerder met sorafenib zijn behandeld.

• Overgevoeligheid voor ramucirumab of voor een van de hulpstoffen (zie Samenstelling).
• NSCLC met tumorcavitatie of tumorbetrokkenheid van grote bloedvaten.

De ernstigste reacties met ramucirumab, alleen of met cytotoxische chemotherapie, zijn gastro-intestinale perforatie, ernstige gastro-intestinale bloeding, arteriële trombo-embolische voorvallen en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom. De meest voorkomende reacties als monotherapie zijn perifeer oedeem, hypertensie, diarree, buikpijn, hoofdpijn, proteïnurie en trombocytopenie. Met chemotherapie zijn dat vermoeidheid of asthenie, neutropenie, diarree, epistaxis en stomatitis; met erlotinib zijn dat infecties, diarree, hypertensie, stomatitis, proteïnurie, alopecia en epistaxis.

Zeer vaak (≥1/10): als monotherapie (onderzoeken bij maagkanker en HCC) trombocytopenie, hoofdpijn, hypertensie, buikpijn, diarree, proteïnurie, perifeer oedeem. Met chemotherapie of erlotinib neutropenie, leukopenie (met paclitaxel), trombocytopenie, anemie (met erlotinib), infecties (met erlotinib), hoofdpijn (met erlotinib), hypertensie, epistaxis, stomatitis, diarree, alopecia (met erlotinib), proteïnurie, vermoeidheid of asthenie (met paclitaxel of docetaxel), slijmvliesontsteking (met docetaxel), perifeer oedeem.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): als monotherapie neutropenie, hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypoalbuminemie, hepatische encefalopathie (HCC-onderzoeken), arteriële trombo-embolische voorvallen, epistaxis, darmobstructie, huiduitslag, infusiegerelateerde reacties. Met chemotherapie of erlotinib sepsis (met paclitaxel), febriele neutropenie (met docetaxel), hypoalbuminemie, hyponatriëmie, arteriële trombo-embolische voorvallen, pulmonale bloeding (met erlotinib), gastro-intestinale bloeding, gastro-intestinale perforatie, tandvleesbloeding (met erlotinib), palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom (met FOLFIRI).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): als monotherapie gastro-intestinale perforatie. Met chemotherapie of erlotinib hartfalen.

Reacties die typerend zijn voor anti-angiogene therapie en klinisch relevant waren, waaronder graad 3 of hoger, waren gastro-intestinale perforatie, infusiegerelateerde reacties en proteïnurie. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, waaronder fatale gevallen, is zelden gemeld. Infusiegerelateerde reacties traden meestal op tijdens of na de eerste of tweede infusie. Met FOLFIRI was proteïnurie (1,5%) de meest voorkomende reactie (≥1%) die tot het stoppen van ramucirumab leidde.

• Paclitaxel, irinotecan, docetaxel en erlotinib: er werden geen geneesmiddelinteracties waargenomen. Ramucirumab veranderde de farmacokinetiek van paclitaxel, van irinotecan en zijn actieve metaboliet SN-38, van docetaxel of van erlotinib niet, en paclitaxel veranderde de farmacokinetiek van ramucirumab niet.
• Anticoagulantia en andere geneesmiddelen die het bloedingsrisico verhogen: bij patiënten die deze krijgen, moeten het bloedbeeld en de stollingsparameters worden gecontroleerd. In de NSCLC-onderzoeken werden patiënten met therapeutische antistolling (REVEL) en patiënten die chronisch niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of bloedplaatjesaggregatieremmers gebruikten (REVEL en RELAY) uitgesloten; acetylsalicylzuur tot 325 mg/dag was toegestaan.

De behandeling moet worden gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de oncologie. Ramucirumab wordt na verdunning (instructies voor verdunning staan in rubriek 6.6 van de SmPC) toegediend als intraveneuze infusie gedurende ongeveer 60 minuten, en nooit als intraveneuze bolus of snelle injectie. De snelheid mag nooit meer zijn dan 25 mg/minuut: als de dosis bij die snelheid niet in ongeveer 60 minuten kan worden toegediend, wordt de infusie verlengd in plaats van versneld. Patiënten worden tijdens de infusie in de gaten gehouden op tekenen van infusiegerelateerde reacties, en reanimatieapparatuur moet beschikbaar zijn. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.

Aanbevolen doses

• Maagkanker of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang met paclitaxel: ramucirumab 8 mg/kg op dag 1 en 15 van een cyclus van 28 dagen, vóór paclitaxel 80 mg/m², toegediend als intraveneuze infusie gedurende ongeveer 60 minuten op dag 1, 8 en 15. Vóór elke paclitaxelinfusie worden een volledig bloedbeeld en de bloedchemie (leverfunctie) gecontroleerd. Criteria: neutrofielen ten minste 1,5 × 10⁹/l op dag 1 en ten minste 1,0 × 10⁹/l op dag 8 en 15; bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l op dag 1 en ten minste 75 × 10⁹/l op dag 8 en 15; bilirubine lager dan 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN); ALAT en ASAT tot 3 maal de ULN zonder levermetastasen, of tot 5 maal de ULN met levermetastasen.
• Maagkanker of adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang als monotherapie: 8 mg/kg elke 2 weken.
• Gemetastaseerde colorectale kanker met FOLFIRI: 8 mg/kg elke 2 weken, vóór FOLFIRI. Vóór de chemotherapie wordt een volledig bloedbeeld gemaakt. Criteria vóór FOLFIRI: neutrofielen ten minste 1,5 × 10⁹/l, bloedplaatjes ten minste 100 × 10⁹/l en met chemotherapie samenhangende gastro-intestinale toxiciteit van graad 1 of lager (NCI CTCAE).
• NSCLC met erlotinib: 10 mg/kg elke 2 weken. De EGFR-mutatiestatus moet vóór aanvang met een gevalideerde test worden bepaald; erlotinib wordt gedoseerd volgens zijn eigen SmPC.
• NSCLC met docetaxel na op platina gebaseerde chemotherapie: 10 mg/kg op dag 1 van een cyclus van 21 dagen, vóór docetaxel 75 mg/m², toegediend als intraveneuze infusie gedurende ongeveer 60 minuten. Voor Oost-Aziatische patiënten moet een verlaagde startdosis docetaxel van 60 mg/m² op dag 1 van een cyclus van 21 dagen worden overwogen.
• Hepatocellulair carcinoom: 8 mg/kg elke 2 weken. Patiënten worden geselecteerd op een serum-AFP van 400 ng/ml of meer, gemeten met een gevalideerde test vóór de behandeling.

Premedicatie en infusiereacties

• Premedicatie met een histamine-H1-antagonist (bijvoorbeeld difenhydramine) wordt vóór elke infusie aanbevolen.
• Na een infusiegerelateerde reactie van graad 1 of 2 moet premedicatie worden gegeven vóór alle latere infusies, en de infusiesnelheid wordt voor die infusie en alle volgende met 50% verlaagd.
• Na een tweede reactie van graad 1 of 2 wordt dexamethason (of een equivalent) gegeven; voor latere infusies bestaat de premedicatie uit een intraveneuze H1-antagonist, paracetamol en dexamethason (of equivalenten).
• Een infusiegerelateerde reactie van graad 3 of 4 betekent dat ramucirumab onmiddellijk en definitief wordt gestopt.

Dosisaanpassingen voor ramucirumab

• Hypertensie: de bloeddruk wordt vóór elke toediening gecontroleerd en behandeld zoals klinisch geïndiceerd. Ramucirumab wordt tijdelijk gestopt bij ernstige hypertensie totdat deze onder controle is, en definitief als medisch significante hypertensie niet veilig onder controle kan worden gebracht.
• Proteïnurie: patiënten worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende proteïnurie. Als het urine-eiwit 2+ of meer is op een dipstick, wordt een 24-uurs urineverzameling gedaan. Ramucirumab wordt tijdelijk gestopt als het urine-eiwit 2 g/24 uur of meer is, en hervat met een verlaagde dosis zodra het onder 2 g/24 uur daalt: 8 mg/kg wordt verlaagd naar 6 mg/kg en daarna naar 5 mg/kg; 10 mg/kg wordt verlaagd naar 8 mg/kg en daarna naar 6 mg/kg. Een tweede verlaging wordt doorgevoerd als 2 g/24 uur of meer terugkeert. Het wordt definitief gestopt als het urine-eiwit hoger is dan 3 g/24 uur of bij nefrotisch syndroom.
• Chirurgie en wondgenezing: ramucirumab wordt ten minste 4 weken vóór electieve chirurgie gestopt, en tijdelijk als complicaties bij de wondgenezing optreden, totdat de wond volledig is genezen.
• Definitieve stopzetting: ernstige arteriële trombo-embolische voorvallen; gastro-intestinale perforatie; bloeding van graad 3 of 4; spontane fistel; hepatische encefalopathie of hepatorenaal syndroom.

Aanpassing van de begeleidende chemotherapie

• Paclitaxel: bij hematologische toxiciteit van graad 4 of met paclitaxel samenhangende niet-hematologische toxiciteit van graad 3 de dosis voor alle volgende cycli met 10 mg/m² verlagen, en met nog eens 10 mg/m² als deze aanhouden of terugkeren.
• Docetaxel: onderbreken bij febriele neutropenie, neutrofielen onder 500 cellen/mm³ gedurende meer dan 1 week, ernstige of cumulatieve huidreacties, of andere niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of 4 totdat deze verdwijnt. Daarna voor alle volgende cycli met 10 mg/m² verlagen, en met 15 mg/m² als deze aanhoudt of terugkeert. Oost-Aziatische patiënten die met 60 mg/m² zijn gestart, stoppen in plaats daarvan met docetaxel.
• FOLFIRI: de componenten worden onafhankelijk van elkaar verlaagd bij specifieke toxiciteiten (diarree, neutropenie, trombocytopenie, stomatitis, febriele neutropenie), volgens de tabellen in de SmPC.

Speciale populaties

• Ouderen: er is beperkt bewijs dat patiënten van 65 jaar of ouder een hoger risico op bijwerkingen hebben dan jongere patiënten; dosisverlaging wordt niet aanbevolen.
• Nierfunctiestoornis: geen formele onderzoeken; bij een lichte, matige of ernstige stoornis wordt geen dosisaanpassing voorgesteld.
• Leverfunctiestoornis: geen formele onderzoeken; bij een lichte of matige stoornis wordt geen dosisaanpassing voorgesteld, en bij een ernstige stoornis zijn er geen gegevens (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld, en er is geen relevant gebruik bij deze indicaties.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van dit biologische geneesmiddel te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden geregistreerd.

Arteriële trombo-embolische voorvallen

Ernstige, soms fatale arteriële trombo-embolische voorvallen, waaronder myocardinfarct, hartstilstand, cerebrovasculair accident en cerebrale ischemie, zijn gemeld. Ramucirumab wordt na een ernstig voorval definitief gestopt.

Gastro-intestinale perforatie en fistel

Ramucirumab is een anti-angiogene therapie en kan het risico op gastro-intestinale perforatie verhogen, die is gemeld; het wordt definitief gestopt als deze optreedt. Patiënten kunnen ook een verhoogd risico op fistels hebben, en ramucirumab wordt gestopt als zich een fistel ontwikkelt.

Bloeding

Ramucirumab kan het risico op ernstige bloedingen verhogen en wordt na een bloeding van graad 3 of 4 definitief gestopt. Het bloedbeeld en de stollingsparameters worden gecontroleerd bij patiënten met aandoeningen die predisponeren voor bloedingen en bij patiënten die anticoagulantia of andere geneesmiddelen gebruiken die het bloedingsrisico verhogen. Ernstige gastro-intestinale bloeding, waaronder fatale gevallen, is gemeld bij maagkanker met paclitaxel en bij colorectale kanker met FOLFIRI. Bij HCC met portale hypertensie of eerdere oesofagusvarixbloeding moet vóór aanvang naar varices worden gescreend en moeten deze volgens de standaardzorg worden behandeld.

Bij NSCLC hebben patiënten met plaveiselcelhistologie een hoger risico op ernstige pulmonale bloeding. Patiënten met recente pulmonale bloeding (meer dan 2,5 ml of helderrood bloed), tumorcavitatie of tumorinvasie van grote bloedvaten werden van de onderzoeken uitgesloten, en ramucirumab is gecontra-indiceerd bij cavitatie of betrokkenheid van grote vaten.

Infusiegerelateerde reacties

De meeste treden op tijdens of na de eerste of tweede infusie, dus patiënten worden tijdens de infusie in de gaten gehouden op tekenen van overgevoeligheid. Symptomen zijn onder meer rigors of tremoren, rugpijn of spasmen, pijn op de borst of een beklemd gevoel op de borst, koude rillingen, blozen, dyspneu, piepende ademhaling, hypoxie en paresthesie; ernstige gevallen omvatten bronchospasme, supraventriculaire tachycardie en hypotensie. Een reactie van graad 3 of 4 betekent onmiddellijk en definitief stoppen.

Hypertensie

Ernstige hypertensie kwam vaker voor dan met placebo en werd meestal behandeld met standaard antihypertensieve behandeling. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie werden van de onderzoeken uitgesloten, dus ramucirumab mag pas worden gestart als bestaande hypertensie onder controle is. De bloeddruk wordt tijdens de behandeling gecontroleerd.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom

Gevallen, waaronder fatale, zijn zelden gemeld. Symptomen kunnen insulten, hoofdpijn, misselijkheid of braken, blindheid of een veranderd bewustzijn omvatten, met of zonder hypertensie; beeldvorming van de hersenen (bijvoorbeeld MRI) kan de diagnose bevestigen. Ramucirumab wordt bij getroffen patiënten gestopt, en de veiligheid van hervatting na herstel is niet bekend.

Aneurysma’s en arteriële dissecties

Remmers van de VEGF-route kunnen, bij patiënten met of zonder hypertensie, aneurysma’s en arteriële dissecties bevorderen. Dit risico moet vóór aanvang zorgvuldig worden afgewogen, vooral bij risicofactoren zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.

Verstoorde wondgenezing

Het effect van ramucirumab is niet onderzocht bij patiënten met ernstige of niet-genezende wonden. Het wordt ten minste 4 weken vóór geplande chirurgie niet gegeven, en de beslissing om na de operatie te hervatten berust op het klinisch oordeel over adequate wondgenezing. Als complicaties bij de wondgenezing optreden, wordt het gestopt totdat de wond volledig is genezen.

Leveraandoening

Ramucirumab wordt met voorzichtigheid gebruikt bij ernstige levercirrose (Child-Pugh B of C), cirrose met hepatische encefalopathie, klinisch significante ascites als gevolg van cirrose of hepatorenaal syndroom, waarvoor de gegevens zeer beperkt zijn, en alleen als het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico op progressief leverfalen. Bij HCC werd hepatische encefalopathie vaker gemeld dan met placebo; patiënten worden gecontroleerd op de verschijnselen ervan en ramucirumab wordt bij hepatische encefalopathie of hepatorenaal syndroom definitief gestopt.

Hartfalen

Hartfalen kwam numeriek vaker voor met ramucirumab plus chemotherapie of erlotinib dan met chemotherapie of erlotinib alleen, maar niet met ramucirumab alleen vergeleken met placebo. Na het op de markt brengen werd het vooral gezien met paclitaxel. Patiënten worden gecontroleerd op verschijnselen en symptomen, en onderbreking van de behandeling moet worden overwogen als deze optreden.

Proteïnurie, stomatitis en nierfunctie

Proteïnurie kwam vaker voor dan met placebo (zie Toediening en dosering voor controle en doseringsregels). Stomatitis kwam vaker voor met chemotherapie plus ramucirumab dan met chemotherapie plus placebo, en symptomatische behandeling moet snel worden gestart. De veiligheidsgegevens zijn beperkt bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 tot 29 ml/min).

Oudere patiënten met NSCLC

Met docetaxel werd een trend naar minder werkzaamheid met toenemende leeftijd gezien, dus comorbiditeiten, performance status en de waarschijnlijke verdraagbaarheid van chemotherapie moeten grondig worden beoordeeld vóór de behandeling van oudere volwassenen. Met erlotinib hadden patiënten van 70 jaar en ouder meer bijwerkingen van graad 3 of hoger en meer ernstige bijwerkingen dan patiënten jonger dan 70.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat zij zwanger worden en tijdens de behandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en dieronderzoek is onvoldoende. Omdat angiogenese van cruciaal belang is voor het behoud van de zwangerschap en voor de ontwikkeling van de foetus, kan remming ervan de zwangerschap, inclusief de foetus, schaden. Ramucirumab mag alleen worden gebruikt als het mogelijke voordeel voor de moeder het risico rechtvaardigt, en wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of ramucirumab in de moedermelk terechtkomt; uitscheiding en orale absorptie worden laag verwacht, maar een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens; dieronderzoek wijst erop dat de vrouwelijke vruchtbaarheid tijdens de behandeling waarschijnlijk wordt aangetast.

Natrium en polysorbaat

Een injectieflacon van 10 ml bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, in wezen ‘natriumvrij’. Een injectieflacon van 50 ml bevat ongeveer 85 mg natrium, ongeveer 4% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. De injectieflacons bevatten ongeveer 1 mg (10 ml) of 5 mg (50 ml) polysorbaat 80.

Effect op het rijden

Ramucirumab heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met symptomen die de concentratie en reactie beïnvloeden, mogen niet rijden of machines bedienen totdat het effect is verdwenen.

Bewaar de injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Cyramza is een gekoeld biologisch geneesmiddel, dus de koude keten bij 2–8 °C wordt tijdens transport en opslag gehandhaafd totdat de infusie wordt bereid. De injectieflacons zijn van type I-glas (10 ml en 50 ml), in verpakkingen van 1 of 2 injectieflacons van 10 ml of 1 injectieflacon van 50 ml; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht. Zie Houdbaarheid voor bewaring na verdunning.

Ongeopende injectieflacon: 3 jaar. Na verdunning bevat de infusieoplossing geen antimicrobieel conserveermiddel. Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik in natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie is aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C of 4 uur bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

Uitsluitend op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B); de behandeling wordt gestart en gesuperviseerd door artsen met ervaring in de oncologie. Ramucirumab wordt verdund en als intraveneuze infusie toegediend in het ziekenhuis of de kliniek, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder koudeketenomstandigheden (2–8 °C).