Ramucirumab

Le ramucirumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain produit dans des cellules murines (NS0) par la technique de l’ADN recombinant. Il est dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR2), un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase présent sur les cellules endothéliales et principal médiateur de l’angiogenèse induite par VEGF, c’est-à-dire de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

Mécanisme d’action

• Liaison au récepteur : le ramucirumab se lie spécifiquement à VEGFR2 et bloque la liaison de ses ligands VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D.
• Signalisation : en conséquence, l’activation de VEGFR2 stimulée par les ligands et celle de ses composants de signalisation en aval, notamment les protéines kinases activées par les mitogènes p44/p42, sont inhibées. Cela neutralise la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines induites par les ligands ; DrugBank ajoute la perméabilité.
• Traitement antiangiogénique : en limitant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, le ramucirumab agit comme un traitement antiangiogénique. Les mises en garde du RCP sur les hémorragies, la perforation gastro-intestinale et la cicatrisation des plaies sont liées à cet effet de classe.

Pharmacocinétique

• Administration : administré uniquement en perfusion intraveineuse ; les autres voies n’ont pas été étudiées.
• Exposition : avec 8 mg/kg toutes les 2 semaines en monothérapie, les concentrations sériques résiduelles moyennes géométriques avant les quatrième et septième doses étaient de 49,5 et 74,4 µg/ml dans le cancer gastrique avancé. Dans le carcinome hépatocellulaire, les concentrations résiduelles avant les deuxième, quatrième et septième doses étaient de 23,5, 44,1 et 60,2 µg/ml. Les concentrations résiduelles des schémas en association figurent dans le RCP ; avec FOLFIRI, par exemple, elles étaient de 46,3 et 65,1 µg/ml avant les troisième et cinquième doses.
• Distribution : le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est d’environ 5,4 l (CV 15 %).
• Métabolisme : non étudié. Les anticorps sont éliminés principalement par catabolisme.
• Élimination : la clairance moyenne est d’environ 0,015 l/heure (CV 30 %) et la demi-vie moyenne de 14 jours (CV 20 %).
• Proportionnalité à la dose et accumulation : il n’y avait pas d’écart net par rapport à la proportionnalité à la dose entre 6 et 20 mg/kg, et un rapport d’accumulation de 1,5 a été observé avec une administration toutes les 2 semaines.
• Populations particulières : il n’y a pas eu d’études formelles en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Les données cliniques suggèrent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ni en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée ; il n’y a pas de données en cas d’insuffisance hépatique sévère.

• Cancer gastrique, avec le paclitaxel : adultes atteints d’un cancer gastrique avancé ou d’un adénocarcinome de la jonction œso-gastrique (JOG) avec progression de la maladie après une chimiothérapie antérieure à base de platine et de fluoropyrimidine.
• Cancer gastrique, seul : adultes atteints d’un cancer gastrique avancé ou d’un adénocarcinome de la JOG avec progression de la maladie après une chimiothérapie antérieure à base de platine ou de fluoropyrimidine, pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n’est pas approprié.
• Cancer colorectal : en association avec FOLFIRI (irinotécan, acide folinique et 5-fluorouracile), adultes atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur par bévacizumab, oxaliplatine et une fluoropyrimidine.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), avec l’erlotinib : traitement de première ligne des adultes atteints d’un CBNPC métastatique avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
• CBNPC, avec le docétaxel : adultes atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique avec progression de la maladie après une chimiothérapie à base de platine.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) : en monothérapie, adultes atteints d’un CHC avancé ou non résécable ayant une alpha-fœtoprotéine (AFP) sérique de 400 ng/ml ou plus et ayant été préalablement traités par le sorafénib.

• Hypersensibilité au ramucirumab ou à l’un des excipients (voir Composition).
• CBNPC avec cavitation tumorale ou atteinte tumorale de gros vaisseaux sanguins.

Les réactions les plus graves avec le ramucirumab, seul ou avec une chimiothérapie cytotoxique, sont la perforation gastro-intestinale, l’hémorragie gastro-intestinale sévère, les événements thrombo-emboliques artériels et le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible. Les réactions les plus fréquentes en monothérapie sont l’œdème périphérique, l’hypertension, la diarrhée, la douleur abdominale, la céphalée, la protéinurie et la thrombopénie. Avec la chimiothérapie, ce sont la fatigue ou l’asthénie, la neutropénie, la diarrhée, l’épistaxis et la stomatite ; avec l’erlotinib, ce sont les infections, la diarrhée, l’hypertension, la stomatite, la protéinurie, l’alopécie et l’épistaxis.

Très fréquents (≥1/10) : en monothérapie (études sur le cancer gastrique et le CHC), thrombopénie, céphalée, hypertension, douleur abdominale, diarrhée, protéinurie, œdème périphérique. Avec la chimiothérapie ou l’erlotinib, neutropénie, leucopénie (avec le paclitaxel), thrombopénie, anémie (avec l’erlotinib), infections (avec l’erlotinib), céphalée (avec l’erlotinib), hypertension, épistaxis, stomatite, diarrhée, alopécie (avec l’erlotinib), protéinurie, fatigue ou asthénie (avec le paclitaxel ou le docétaxel), inflammation des muqueuses (avec le docétaxel), œdème périphérique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : en monothérapie, neutropénie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypoalbuminémie, encéphalopathie hépatique (études sur le CHC), événements thrombo-emboliques artériels, épistaxis, occlusion intestinale, éruption cutanée, réactions liées à la perfusion. Avec la chimiothérapie ou l’erlotinib, sepsis (avec le paclitaxel), neutropénie fébrile (avec le docétaxel), hypoalbuminémie, hyponatrémie, événements thrombo-emboliques artériels, hémorragie pulmonaire (avec l’erlotinib), hémorragie gastro-intestinale, perforation gastro-intestinale, saignement gingival (avec l’erlotinib), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (avec FOLFIRI).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : en monothérapie, perforation gastro-intestinale. Avec la chimiothérapie ou l’erlotinib, insuffisance cardiaque.

Les réactions typiques d’un traitement antiangiogénique qui étaient cliniquement pertinentes, y compris de grade 3 ou supérieur, étaient la perforation gastro-intestinale, les réactions liées à la perfusion et la protéinurie. Le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, y compris des cas mortels, a été rapporté rarement. Les réactions liées à la perfusion sont survenues pour la plupart pendant ou après la première ou la deuxième perfusion. Avec FOLFIRI, la protéinurie (1,5 %) était la réaction la plus fréquente (≥1 %) ayant conduit à l’arrêt du ramucirumab.

• Paclitaxel, irinotécan, docétaxel et erlotinib : aucune interaction médicamenteuse n’a été observée. Le ramucirumab n’a pas modifié la pharmacocinétique du paclitaxel, de l’irinotécan et de son métabolite actif SN-38, du docétaxel ni de l’erlotinib, et le paclitaxel n’a pas modifié la pharmacocinétique du ramucirumab.
• Anticoagulants et autres médicaments qui augmentent le risque hémorragique : la numération formule sanguine et les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients qui en reçoivent. Dans les essais dans le CBNPC, les patients sous anticoagulation thérapeutique (REVEL) et ceux sous anti-inflammatoires non stéroïdiens ou antiagrégants plaquettaires au long cours (REVEL et RELAY) ont été exclus ; l’acide acétylsalicylique jusqu’à 325 mg/jour était autorisé.

Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins expérimentés en oncologie. Le ramucirumab est administré en perfusion intraveineuse après dilution (les instructions de dilution figurent à la rubrique 6.6 du RCP), pendant environ 60 minutes, et jamais en bolus intraveineux ni en injection rapide. La vitesse ne doit jamais dépasser 25 mg/minute : si la dose ne peut pas être administrée en environ 60 minutes à cette vitesse, la perfusion est allongée plutôt qu’accélérée. Les patients sont surveillés pendant la perfusion à la recherche de signes de réactions liées à la perfusion, et du matériel de réanimation doit être disponible. Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Doses recommandées

• Cancer gastrique ou adénocarcinome de la JOG avec le paclitaxel : ramucirumab 8 mg/kg aux jours 1 et 15 d’un cycle de 28 jours, avant le paclitaxel 80 mg/m² administré en perfusion intraveineuse d’environ 60 minutes aux jours 1, 8 et 15. Avant chaque perfusion de paclitaxel, une numération formule sanguine complète et une biochimie sanguine (fonction hépatique) sont contrôlées. Critères : polynucléaires neutrophiles d’au moins 1,5 × 10⁹/l au jour 1 et d’au moins 1,0 × 10⁹/l aux jours 8 et 15 ; plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l au jour 1 et d’au moins 75 × 10⁹/l aux jours 8 et 15 ; bilirubine inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; ALAT et ASAT jusqu’à 3 fois la LSN sans métastases hépatiques, ou jusqu’à 5 fois la LSN avec métastases hépatiques.
• Cancer gastrique ou adénocarcinome de la JOG seul : 8 mg/kg toutes les 2 semaines.
• Cancer colorectal métastatique avec FOLFIRI : 8 mg/kg toutes les 2 semaines, avant FOLFIRI. Une numération formule sanguine complète est réalisée avant la chimiothérapie. Critères avant FOLFIRI : polynucléaires neutrophiles d’au moins 1,5 × 10⁹/l, plaquettes d’au moins 100 × 10⁹/l et toxicité gastro-intestinale liée à la chimiothérapie de grade 1 ou inférieur (NCI CTCAE).
• CBNPC avec l’erlotinib : 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Le statut de mutation de EGFR doit être déterminé par un test validé avant le début du traitement ; l’erlotinib est dosé selon son propre RCP.
• CBNPC avec le docétaxel après une chimiothérapie à base de platine : 10 mg/kg au jour 1 d’un cycle de 21 jours, avant le docétaxel 75 mg/m² administré en perfusion intraveineuse d’environ 60 minutes. Chez les patients d’Asie de l’Est, une dose initiale réduite de docétaxel de 60 mg/m² au jour 1 d’un cycle de 21 jours doit être envisagée.
• Carcinome hépatocellulaire : 8 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients sont sélectionnés sur une AFP sérique de 400 ng/ml ou plus, mesurée par un test validé avant le traitement.

Prémédication et réactions à la perfusion

• Une prémédication par un antagoniste des récepteurs H1 de l’histamine (par exemple la diphénhydramine) est recommandée avant chaque perfusion.
• Après une réaction liée à la perfusion de grade 1 ou 2, une prémédication doit être administrée avant toutes les perfusions suivantes, et la vitesse de perfusion est réduite de 50 % pour cette perfusion et toutes les suivantes.
• Après une deuxième réaction de grade 1 ou 2, de la dexaméthasone (ou équivalent) est administrée ; pour les perfusions suivantes, la prémédication est un antagoniste H1 intraveineux, du paracétamol et de la dexaméthasone (ou équivalents).
• Une réaction liée à la perfusion de grade 3 ou 4 impose l’arrêt immédiat et définitif du ramucirumab.

Adaptations posologiques du ramucirumab

• Hypertension : la pression artérielle est surveillée avant chaque administration et traitée selon l’indication clinique. Le ramucirumab est interrompu temporairement en cas d’hypertension sévère jusqu’à ce qu’elle soit contrôlée, et définitivement si une hypertension médicalement significative ne peut pas être contrôlée en toute sécurité.
• Protéinurie : les patients sont surveillés pour détecter une protéinurie nouvelle ou qui s’aggrave. Si les protéines urinaires sont de 2+ ou plus à la bandelette, un recueil des urines de 24 heures est réalisé. Le ramucirumab est interrompu temporairement si les protéines urinaires sont de 2 g/24 heures ou plus, et repris à une dose réduite lorsqu’elles redescendent sous 2 g/24 heures : 8 mg/kg est réduit à 6 mg/kg puis à 5 mg/kg ; 10 mg/kg est réduit à 8 mg/kg puis à 6 mg/kg. Une deuxième réduction est faite si 2 g/24 heures ou plus réapparaissent. Il est arrêté définitivement si les protéines urinaires dépassent 3 g/24 heures ou en cas de syndrome néphrotique.
• Chirurgie et cicatrisation des plaies : le ramucirumab est interrompu au moins 4 semaines avant une chirurgie programmée, et temporairement en cas de complications de la cicatrisation des plaies, jusqu’à cicatrisation complète de la plaie.
• Arrêt définitif : événements thrombo-emboliques artériels sévères ; perforation gastro-intestinale ; hémorragie de grade 3 ou 4 ; fistule spontanée ; encéphalopathie hépatique ou syndrome hépatorénal.

Adaptation de la chimiothérapie associée

• Paclitaxel : en cas de toxicité hématologique de grade 4 ou de toxicité non hématologique de grade 3 liée au paclitaxel, réduire la dose de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants, et de 10 mg/m² supplémentaires si elles persistent ou réapparaissent.
• Docétaxel : suspendre en cas de neutropénie fébrile, de polynucléaires neutrophiles inférieurs à 500 cellules/mm³ pendant plus de 1 semaine, de réactions cutanées sévères ou cumulatives, ou d’autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 jusqu’à sa résolution. Réduire ensuite de 10 mg/m² pour tous les cycles suivants, et de 15 mg/m² si elle persiste ou réapparaît. Les patients d’Asie de l’Est ayant débuté à 60 mg/m² arrêtent le docétaxel à la place.
• FOLFIRI : les composants sont réduits indépendamment pour des toxicités spécifiques (diarrhée, neutropénie, thrombopénie, stomatite, neutropénie fébrile), selon les tableaux du RCP.

Populations particulières

• Sujets âgés : les données montrant que les patients de 65 ans ou plus ont un risque d’événements indésirables plus élevé que les patients plus jeunes sont limitées ; aucune réduction de dose n’est recommandée.
• Insuffisance rénale : pas d’études formelles ; aucune adaptation posologique n’est suggérée en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Insuffisance hépatique : pas d’études formelles ; aucune adaptation posologique n’est suggérée en cas d’insuffisance légère ou modérée, et il n’y a pas de données en cas d’insuffisance sévère (voir Précautions particulières).
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies, et il n’y a pas d’utilisation justifiée dans ces indications.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité de ce médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Événements thrombo-emboliques artériels

Des événements thrombo-emboliques artériels graves, parfois mortels, notamment infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, accident vasculaire cérébral et ischémie cérébrale, ont été rapportés. Le ramucirumab est arrêté définitivement après un événement sévère.

Perforation gastro-intestinale et fistule

Le ramucirumab est un traitement antiangiogénique et peut augmenter le risque de perforation gastro-intestinale, qui a été rapportée ; il est arrêté définitivement en cas de survenue. Les patients peuvent aussi présenter un risque accru de fistule, et le ramucirumab est arrêté si une fistule se développe.

Hémorragie

Le ramucirumab peut augmenter le risque d’hémorragie sévère et est arrêté définitivement après une hémorragie de grade 3 ou 4. La numération formule sanguine et les paramètres de coagulation sont surveillés chez les patients présentant des affections prédisposant aux hémorragies et chez ceux qui prennent des anticoagulants ou d’autres médicaments augmentant le risque hémorragique. Une hémorragie gastro-intestinale sévère, y compris des cas mortels, a été rapportée dans le cancer gastrique avec le paclitaxel et dans le cancer colorectal avec FOLFIRI. Dans le CHC avec hypertension portale ou antécédent d’hémorragie par rupture de varices œsophagiennes, les varices doivent être recherchées et traitées selon la prise en charge standard avant le début du traitement.

Dans le CBNPC, les patients ayant une histologie épidermoïde ont un risque plus élevé d’hémorragie pulmonaire grave. Les patients ayant eu récemment une hémorragie pulmonaire (plus de 2,5 ml ou sang rouge vif), une cavitation tumorale ou une invasion tumorale de gros vaisseaux sanguins ont été exclus des essais, et le ramucirumab est contre-indiqué en cas de cavitation ou d’atteinte de gros vaisseaux.

Réactions liées à la perfusion

La plupart surviennent pendant ou après la première ou la deuxième perfusion ; les patients sont donc surveillés pendant la perfusion à la recherche de signes d’hypersensibilité. Les symptômes comprennent rigidité ou tremblements, douleur ou spasmes dorsaux, douleur ou oppression thoracique, frissons, bouffées de chaleur, dyspnée, respiration sifflante, hypoxie et paresthésie ; les cas sévères comprenaient bronchospasme, tachycardie supraventriculaire et hypotension. Une réaction de grade 3 ou 4 impose l’arrêt immédiat et définitif.

Hypertension

L’hypertension sévère a été plus fréquente qu’avec le placebo, généralement prise en charge par un traitement antihypertenseur standard. Les patients ayant une hypertension non contrôlée ont été exclus des essais ; le ramucirumab ne doit donc pas être débuté tant qu’une hypertension préexistante n’est pas contrôlée. La pression artérielle est surveillée pendant le traitement.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Des cas, y compris mortels, ont été rapportés rarement. Les symptômes peuvent comprendre des convulsions, des céphalées, des nausées ou des vomissements, une cécité ou une altération de la conscience, avec ou sans hypertension ; l’imagerie cérébrale (par exemple l’IRM) peut confirmer le diagnostic. Le ramucirumab est arrêté chez les patients atteints, et la sécurité d’une reprise après guérison n’est pas connue.

Anévrismes et dissections artérielles

Les inhibiteurs de la voie du VEGF, chez les patients avec ou sans hypertension, peuvent favoriser la formation d’anévrismes et de dissections artérielles. Ce risque doit être soigneusement évalué avant le début du traitement, en particulier en présence de facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Altération de la cicatrisation des plaies

L’effet du ramucirumab n’a pas été évalué chez les patients présentant des plaies graves ou qui ne cicatrisent pas. Il est suspendu pendant au moins 4 semaines avant une chirurgie programmée, et la décision de reprendre après la chirurgie repose sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate de la plaie. En cas de complications de cicatrisation, il est arrêté jusqu’à cicatrisation complète de la plaie.

Maladie du foie

Le ramucirumab est utilisé avec prudence en cas de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh B ou C), de cirrhose avec encéphalopathie hépatique, d’ascite cliniquement significative due à une cirrhose ou de syndrome hépatorénal, pour lesquels les données sont très limitées, et seulement si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque d’insuffisance hépatique progressive. Dans le CHC, l’encéphalopathie hépatique a été rapportée plus souvent qu’avec le placebo ; les patients sont surveillés à la recherche de ses signes et le ramucirumab est arrêté définitivement en cas d’encéphalopathie hépatique ou de syndrome hépatorénal.

Insuffisance cardiaque

L’insuffisance cardiaque a été numériquement plus fréquente avec le ramucirumab plus chimiothérapie ou erlotinib qu’avec la chimiothérapie ou l’erlotinib seuls, mais pas avec le ramucirumab seul par rapport au placebo. Après la commercialisation, elle a été observée surtout avec le paclitaxel. Les patients sont surveillés à la recherche de signes et symptômes, et l’interruption du traitement doit être envisagée s’ils apparaissent.

Protéinurie, stomatite et fonction rénale

La protéinurie a été plus fréquente qu’avec le placebo (voir Administration et posologie pour la surveillance et les règles de dose). La stomatite a été plus fréquente avec la chimiothérapie plus ramucirumab qu’avec la chimiothérapie plus placebo, et un traitement symptomatique doit être instauré rapidement. Les données de sécurité sont limitées en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min).

Patients âgés atteints d’un CBNPC

Avec le docétaxel, une tendance à une moindre efficacité avec l’âge a été observée ; les comorbidités, l’état général et la tolérance probable à la chimiothérapie doivent donc être évalués soigneusement avant de traiter des adultes âgés. Avec l’erlotinib, les patients de 70 ans et plus ont présenté plus d’événements indésirables de grade 3 ou supérieur et plus d’événements indésirables graves que ceux de moins de 70 ans.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’y a pas de données chez la femme enceinte et les études chez l’animal sont insuffisantes. L’angiogenèse étant essentielle au maintien de la grossesse et au développement fœtal, son inhibition peut nuire à la grossesse, y compris au fœtus. Le ramucirumab ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque, et il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas si le ramucirumab passe dans le lait maternel ; l’excrétion et l’absorption orale devraient être faibles, mais un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’y a pas de données chez l’homme ; les études chez l’animal suggèrent que la fertilité féminine est susceptible d’être altérée pendant le traitement.

Sodium et polysorbate

Un flacon de 10 ml contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ». Un flacon de 50 ml contient environ 85 mg de sodium, soit environ 4 % de l’apport quotidien maximal de 2 g recommandé par l’OMS pour un adulte. Les flacons contiennent environ 1 mg (10 ml) ou 5 mg (50 ml) de polysorbate 80.

Effet sur la conduite

Le ramucirumab n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant des symptômes qui affectent la concentration et la réaction ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que l’effet ne s’est pas dissipé.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton extérieur à l’abri de la lumière. Cyramza est un médicament biologique réfrigéré ; la chaîne du froid à 2–8 °C est donc maintenue pendant le transport et le stockage jusqu’à la préparation de la perfusion. Les flacons sont en verre de type I (10 ml et 50 ml), en boîtes de 1 ou 2 flacons de 10 ml ou de 1 flacon de 50 ml ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation.

Flacon non ouvert : 3 ans. Après dilution, la solution pour perfusion ne contient aucun conservateur antimicrobien. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C ou 4 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, elle doit être utilisée immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B) ; le traitement est initié et surveillé par des médecins expérimentés en oncologie. Le ramucirumab est dilué et administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ou en clinique ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, dans des conditions de chaîne du froid (2–8 °C).