Ramucyrumab

Ramucyrumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, wytwarzanym w mysich komórkach (NS0) metodą rekombinacji DNA. Jest skierowany przeciwko receptorowi 2 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR2), transbłonowemu receptorowi kinazy tyrozynowej na komórkach śródbłonka i głównemu mediatorowi angiogenezy indukowanej przez VEGF, czyli tworzenia nowych naczyń krwionośnych.

Mechanizm działania

• Wiązanie z receptorem: ramucyrumab swoiście wiąże VEGFR2 i blokuje wiązanie jego ligandów VEGF-A, VEGF-C i VEGF-D.
• Przekazywanie sygnału: w rezultacie zahamowana zostaje stymulowana przez ligandy aktywacja VEGFR2 i jego dalszych składników szlaku sygnałowego, w tym kinaz białkowych aktywowanych mitogenem p44/p42. Neutralizuje to indukowaną przez ligandy proliferację i migrację ludzkich komórek śródbłonka; DrugBank dodaje przepuszczalność.
• Leczenie przeciwangiogenne: ograniczając wzrost nowych naczyń krwionośnych, ramucyrumab działa jako leczenie przeciwangiogenne. Ostrzeżenia w SmPC dotyczące krwawienia, perforacji przewodu pokarmowego i gojenia ran wiążą się z tym efektem klasy.

Farmakokinetyka

• Podawanie: podawany wyłącznie we wlewie dożylnym; inne drogi podania nie były badane.
• Ekspozycja: przy dawce 8 mg/kg co 2 tygodnie w monoterapii średnie geometryczne minimalne stężenia w surowicy przed czwartą i siódmą dawką wynosiły 49,5 i 74,4 µg/ml w zaawansowanym raku żołądka. W raku wątrobowokomórkowym minimalne stężenia przed drugą, czwartą i siódmą dawką wynosiły 23,5, 44,1 i 60,2 µg/ml. Minimalne stężenia dla schematów skojarzonych podano w SmPC; na przykład z FOLFIRI wynosiły one 46,3 i 65,1 µg/ml przed trzecią i piątą dawką.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 5,4 l (CV 15%).
• Metabolizm: nie badano. Przeciwciała są usuwane głównie w procesie katabolizmu.
• Eliminacja: średni klirens wynosi około 0,015 l/godz. (CV 30%), a średni okres półtrwania 14 dni (CV 20%).
• Proporcjonalność do dawki i kumulacja: nie stwierdzono wyraźnego odchylenia od proporcjonalności do dawki w zakresie od 6 do 20 mg/kg, a przy podawaniu co 2 tygodnie obserwowano współczynnik kumulacji 1,5.
• Szczególne populacje: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dane kliniczne sugerują, że dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach czynności nerek, ani w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby; brak danych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

• Rak żołądka, z paklitakselem: dorośli z zaawansowanym rakiem żołądka lub gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego z progresją choroby po wcześniejszej chemioterapii opartej na platynie i fluoropirymidynie.
• Rak żołądka, w monoterapii: dorośli z zaawansowanym rakiem żołądka lub gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego z progresją choroby po wcześniejszej chemioterapii opartej na platynie lub fluoropirymidynie, u których leczenie skojarzone z paklitakselem nie jest właściwe.
• Rak jelita grubego: w skojarzeniu z FOLFIRI (irynotekan, kwas folinowy i 5-fluorouracyl) u dorosłych z rakiem jelita grubego z przerzutami (mCRC) z progresją choroby w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu bewacyzumabem, oksaliplatyną i fluoropirymidyną.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), z erlotynibem: leczenie pierwszego rzutu u dorosłych z NDRP z przerzutami z aktywującymi mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).
• NDRP, z docetakselem: dorośli z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z progresją choroby po chemioterapii opartej na platynie.
• Rak wątrobowokomórkowy (HCC): w monoterapii, dorośli z zaawansowanym lub nieoperacyjnym HCC, u których stężenie alfa-fetoproteiny (AFP) w surowicy wynosi 400 ng/ml lub więcej i którzy byli wcześniej leczeni sorafenibem.

• Nadwrażliwość na ramucyrumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz Skład).
• NDRP z jamistością guza lub zajęciem dużych naczyń krwionośnych przez guz.

Najpoważniejszymi reakcjami na ramucyrumab, stosowany samodzielnie lub z cytotoksyczną chemioterapią, są perforacja przewodu pokarmowego, ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. Najczęstszymi reakcjami w monoterapii są obrzęk obwodowy, nadciśnienie tętnicze, biegunka, ból brzucha, ból głowy, białkomocz i małopłytkowość. W skojarzeniu z chemioterapią są to zmęczenie lub osłabienie, neutropenia, biegunka, krwawienie z nosa i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; z erlotynibem są to zakażenia, biegunka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, białkomocz, łysienie i krwawienie z nosa.

Bardzo częste (≥1/10): w monoterapii (badania w raku żołądka i HCC) małopłytkowość, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, ból brzucha, biegunka, białkomocz, obrzęk obwodowy. W skojarzeniu z chemioterapią lub erlotynibem neutropenia, leukopenia (z paklitakselem), małopłytkowość, niedokrwistość (z erlotynibem), zakażenia (z erlotynibem), ból głowy (z erlotynibem), nadciśnienie tętnicze, krwawienie z nosa, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, łysienie (z erlotynibem), białkomocz, zmęczenie lub osłabienie (z paklitakselem lub docetakselem), zapalenie błon śluzowych (z docetakselem), obrzęk obwodowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): w monoterapii neutropenia, hipokaliemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, encefalopatia wątrobowa (badania w HCC), tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, krwawienie z nosa, niedrożność jelit, wysypka, reakcje związane z wlewem. W skojarzeniu z chemioterapią lub erlotynibem posocznica (z paklitakselem), gorączka neutropeniczna (z docetakselem), hipoalbuminemia, hiponatremia, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, krwawienie z płuc (z erlotynibem), krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł (z erlotynibem), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (z FOLFIRI).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): w monoterapii perforacja przewodu pokarmowego. W skojarzeniu z chemioterapią lub erlotynibem niewydolność serca.

Reakcjami typowymi dla leczenia przeciwangiogennego, które były istotne klinicznie, w tym stopnia 3. lub wyższego, były perforacja przewodu pokarmowego, reakcje związane z wlewem i białkomocz. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano rzadko. Reakcje związane z wlewem występowały najczęściej w trakcie lub po pierwszym albo drugim wlewie. W skojarzeniu z FOLFIRI białkomocz (1,5%) był najczęstszą reakcją (≥1%) prowadzącą do przerwania stosowania ramucyrumabu.

• Paklitaksel, irynotekan, docetaksel i erlotynib: nie obserwowano interakcji lek–lek. Ramucyrumab nie zmieniał farmakokinetyki paklitakselu, irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38, docetakselu ani erlotynibu, a paklitaksel nie zmieniał farmakokinetyki ramucyrumabu.
• Leki przeciwzakrzepowe i inne leki zwiększające ryzyko krwawienia: u pacjentów leczonych tymi lekami należy kontrolować morfologię krwi i parametry krzepnięcia. W badaniach w NDRP wykluczono pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe w dawkach leczniczych (REVEL) oraz pacjentów przewlekle przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne lub leki przeciwpłytkowe (REVEL i RELAY); dozwolony był kwas acetylosalicylowy do 325 mg/dobę.

Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w onkologii. Ramucyrumab podaje się we wlewie dożylnym po rozcieńczeniu (instrukcje rozcieńczania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC), w czasie około 60 minut, i nigdy w postaci bolusa dożylnego ani szybkiego wstrzyknięcia. Szybkość wlewu nigdy nie może przekraczać 25 mg/minutę: jeśli dawki nie można podać w czasie około 60 minut z tą szybkością, wlew się wydłuża, a nie przyspiesza. W trakcie wlewu pacjentów obserwuje się pod kątem objawów reakcji związanych z wlewem, a sprzęt do resuscytacji musi być dostępny. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Zalecane dawki

• Rak żołądka lub gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego z paklitakselem: ramucyrumab 8 mg/kg w 1. i 15. dniu 28-dniowego cyklu, przed paklitakselem 80 mg/m² podawanym we wlewie dożylnym w czasie około 60 minut w 1., 8. i 15. dniu. Przed każdym wlewem paklitakselu kontroluje się morfologię krwi i badania biochemiczne krwi (czynność wątroby). Kryteria: neutrofile co najmniej 1,5 × 10⁹/l w 1. dniu i co najmniej 1,0 × 10⁹/l w 8. i 15. dniu; płytki krwi co najmniej 100 × 10⁹/l w 1. dniu i co najmniej 75 × 10⁹/l w 8. i 15. dniu; bilirubina poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN); AlAT i AspAT do 3-krotności GGN bez przerzutów do wątroby lub do 5-krotności GGN z przerzutami do wątroby.
• Rak żołądka lub gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego w monoterapii: 8 mg/kg co 2 tygodnie.
• Rak jelita grubego z przerzutami z FOLFIRI: 8 mg/kg co 2 tygodnie, przed FOLFIRI. Przed chemioterapią wykonuje się pełną morfologię krwi. Kryteria przed FOLFIRI: neutrofile co najmniej 1,5 × 10⁹/l, płytki krwi co najmniej 100 × 10⁹/l oraz toksyczność ze strony przewodu pokarmowego związana z chemioterapią stopnia 1. lub niższego (NCI CTCAE).
• NDRP z erlotynibem: 10 mg/kg co 2 tygodnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć status mutacji EGFR zwalidowanym testem; erlotynib dawkuje się zgodnie z jego własnym SmPC.
• NDRP z docetakselem po chemioterapii opartej na platynie: 10 mg/kg w 1. dniu 21-dniowego cyklu, przed docetakselem 75 mg/m² podawanym we wlewie dożylnym w czasie około 60 minut. U pacjentów z Azji Wschodniej należy rozważyć zmniejszoną początkową dawkę docetakselu 60 mg/m² w 1. dniu 21-dniowego cyklu.
• Rak wątrobowokomórkowy: 8 mg/kg co 2 tygodnie. Pacjentów kwalifikuje się na podstawie stężenia AFP w surowicy 400 ng/ml lub wyższego, zmierzonego zwalidowanym testem przed leczeniem.

Premedykacja i reakcje związane z wlewem

• Przed każdym wlewem zaleca się premedykację antagonistą receptora histaminowego H1 (na przykład difenhydraminą).
• Po reakcji związanej z wlewem stopnia 1. lub 2. premedykację należy podać przed wszystkimi kolejnymi wlewami, a szybkość wlewu zmniejsza się o 50% w przypadku tego wlewu i wszystkich następnych.
• Po drugiej reakcji stopnia 1. lub 2. podaje się deksametazon (lub jego odpowiednik); przy kolejnych wlewach premedykacja obejmuje dożylny antagonistę receptora H1, paracetamol i deksametazon (lub ich odpowiedniki).
• Reakcja związana z wlewem stopnia 3. lub 4. oznacza natychmiastowe i trwałe przerwanie stosowania ramucyrumabu.

Dostosowanie dawki ramucyrumabu

• Nadciśnienie tętnicze: ciśnienie tętnicze kontroluje się przed każdym podaniem i leczy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Ramucyrumab przerywa się czasowo w ciężkim nadciśnieniu tętniczym do czasu jego opanowania, a trwale, jeśli klinicznie istotnego nadciśnienia tętniczego nie można bezpiecznie opanować.
• Białkomocz: pacjentów monitoruje się pod kątem nowego lub nasilającego się białkomoczu. Jeśli białko w moczu wynosi 2+ lub więcej w teście paskowym, wykonuje się zbiórkę moczu z 24 godzin. Ramucyrumab przerywa się czasowo, jeśli białko w moczu wynosi 2 g/24 godziny lub więcej, i wznawia w zmniejszonej dawce, gdy spadnie poniżej 2 g/24 godziny: 8 mg/kg zmniejsza się do 6 mg/kg, a następnie do 5 mg/kg; 10 mg/kg zmniejsza się do 8 mg/kg, a następnie do 6 mg/kg. Drugie zmniejszenie dawki wykonuje się, jeśli 2 g/24 godziny lub więcej wystąpi ponownie. Stosowanie przerywa się trwale, jeśli białko w moczu przekracza 3 g/24 godziny lub w zespole nerczycowym.
• Zabiegi chirurgiczne i gojenie ran: ramucyrumab przerywa się na co najmniej 4 tygodnie przed planowym zabiegiem chirurgicznym, a czasowo także w przypadku powikłań w gojeniu ran, do czasu pełnego wygojenia rany.
• Trwałe przerwanie stosowania: ciężkie tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe; perforacja przewodu pokarmowego; krwawienie stopnia 3. lub 4.; samoistna przetoka; encefalopatia wątrobowa lub zespół wątrobowo-nerkowy.

Dostosowanie skojarzonej chemioterapii

• Paklitaksel: w przypadku toksyczności hematologicznej stopnia 4. lub niehematologicznej toksyczności stopnia 3. związanej z paklitakselem należy zmniejszyć dawkę o 10 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach, a o dalsze 10 mg/m², jeśli toksyczność się utrzymuje lub nawraca.
• Docetaksel: wstrzymać w przypadku gorączki neutropenicznej, liczby neutrofilów poniżej 500 komórek/mm³ przez ponad 1 tydzień, ciężkich lub kumulujących się reakcji skórnych albo innej toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub 4. do czasu jej ustąpienia. Następnie zmniejszyć o 10 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach, a o 15 mg/m², jeśli toksyczność się utrzymuje lub nawraca. Pacjenci z Azji Wschodniej, którzy rozpoczęli leczenie od 60 mg/m², odstawiają natomiast docetaksel.
• FOLFIRI: składniki zmniejsza się niezależnie od siebie w przypadku określonych toksyczności (biegunka, neutropenia, małopłytkowość, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, gorączka neutropeniczna), zgodnie z tabelami w SmPC.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: istnieją ograniczone dowody na to, że pacjenci w wieku 65 lat lub starsi są narażeni na większe ryzyko zdarzeń niepożądanych niż młodsi pacjenci; nie zaleca się zmniejszania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: brak formalnych badań; nie sugeruje się dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak formalnych badań; nie sugeruje się dostosowania dawki w łagodnych ani umiarkowanych zaburzeniach, a w ciężkich zaburzeniach brak danych (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat, a w tych wskazaniach nie ma istotnego zastosowania.

Identyfikowalność

W celu poprawy identyfikowalności tego biologicznego produktu leczniczego należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podanego produktu.

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Zgłaszano ciężkie, niekiedy zakończone zgonem tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie krążenia, udar mózgu i niedokrwienie mózgu. Po ciężkim zdarzeniu ramucyrumab przerywa się trwale.

Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka

Ramucyrumab jest leczeniem przeciwangiogennym i może zwiększać ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, którą zgłaszano; w przypadku jej wystąpienia stosowanie przerywa się trwale. U pacjentów może też występować zwiększone ryzyko przetoki, a ramucyrumab przerywa się, jeśli rozwinie się przetoka.

Krwawienie

Ramucyrumab może zwiększać ryzyko ciężkiego krwawienia i po krwawieniu stopnia 3. lub 4. jest przerywany trwale. Morfologię krwi i parametry krzepnięcia kontroluje się u pacjentów ze stanami predysponującymi do krwawienia oraz u osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub inne leki zwiększające ryzyko krwawienia. Ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano w raku żołądka z paklitakselem i w raku jelita grubego z FOLFIRI. W HCC z nadciśnieniem wrotnym lub wcześniejszym krwawieniem z żylaków przełyku przed rozpoczęciem leczenia należy poszukiwać żylaków i leczyć je zgodnie ze standardową opieką.

W NDRP pacjenci z histologią płaskonabłonkową są narażeni na większe ryzyko ciężkiego krwawienia z płuc. Pacjentów z niedawnym krwawieniem z płuc (ponad 2,5 ml lub jasnoczerwona krew), jamistością guza lub naciekaniem przez guz dużych naczyń krwionośnych wykluczono z badań, a ramucyrumab jest przeciwwskazany w przypadku jamistości guza lub zajęcia dużych naczyń.

Reakcje związane z wlewem

Większość występuje w trakcie lub po pierwszym albo drugim wlewie, dlatego w trakcie wlewu pacjentów obserwuje się pod kątem objawów nadwrażliwości. Objawy obejmują sztywność lub drżenie, ból pleców lub skurcze, ból lub ucisk w klatce piersiowej, dreszcze, zaczerwienienie skóry, duszność, świszczący oddech, hipoksję i parestezje; ciężkie przypadki obejmowały skurcz oskrzeli, częstoskurcz nadkomorowy i niedociśnienie. Reakcja stopnia 3. lub 4. oznacza natychmiastowe i trwałe przerwanie stosowania.

Nadciśnienie tętnicze

Ciężkie nadciśnienie tętnicze występowało częściej niż w grupie placebo i zwykle było opanowywane standardowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym. Pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z badań, dlatego nie należy rozpoczynać stosowania ramucyrumabu, dopóki istniejące nadciśnienie tętnicze nie zostanie opanowane. Ciśnienie tętnicze kontroluje się w trakcie leczenia.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

Przypadki, w tym zakończone zgonem, zgłaszano rzadko. Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, nudności lub wymioty, ślepotę lub zaburzenia świadomości, z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego; obrazowanie mózgu (na przykład MRI) może potwierdzić rozpoznanie. Ramucyrumab przerywa się u pacjentów, u których wystąpił ten zespół, a bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia po ustąpieniu nie jest znane.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnic

Inhibitory szlaku VEGF mogą u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego sprzyjać powstawaniu tętniaków i rozwarstwień tętnic. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza w przypadku czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Zaburzone gojenie ran

Nie oceniano działania ramucyrumabu u pacjentów z poważnymi lub niegojącymi się ranami. Jest on wstrzymywany na co najmniej 4 tygodnie przed planowym zabiegiem chirurgicznym, a decyzja o wznowieniu po zabiegu opiera się na ocenie klinicznej prawidłowego gojenia rany. W przypadku powikłań w gojeniu ran stosowanie przerywa się do czasu pełnego wygojenia rany.

Choroby wątroby

Ramucyrumab stosuje się ostrożnie w ciężkiej marskości wątroby (Child-Pugh B lub C), marskości z encefalopatią wątrobową, klinicznie istotnym wodobrzuszu spowodowanym marskością lub zespole wątrobowo-nerkowym, gdzie dane są bardzo ograniczone, i tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko postępującej niewydolności wątroby. W HCC encefalopatię wątrobową zgłaszano częściej niż w grupie placebo; pacjentów monitoruje się pod kątem jej objawów, a ramucyrumab przerywa się trwale w przypadku encefalopatii wątrobowej lub zespołu wątrobowo-nerkowego.

Niewydolność serca

Niewydolność serca występowała liczbowo częściej przy stosowaniu ramucyrumabu z chemioterapią lub erlotynibem niż przy stosowaniu samej chemioterapii lub samego erlotynibu, ale nie przy stosowaniu samego ramucyrumabu w porównaniu z placebo. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano ją głównie z paklitakselem. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych, a w razie ich pojawienia się należy rozważyć wstrzymanie leczenia.

Białkomocz, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i czynność nerek

Białkomocz występował częściej niż w grupie placebo (zasady monitorowania i dawkowania patrz Podawanie i dawkowanie). Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występowało częściej w przypadku chemioterapii z ramucyrumabem niż chemioterapii z placebo i należy niezwłocznie rozpocząć leczenie objawowe. Dane dotyczące bezpieczeństwa w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 29 ml/min) są ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku z NDRP

W przypadku docetakselu obserwowano tendencję do mniejszej skuteczności wraz z wiekiem, dlatego przed leczeniem starszych dorosłych należy dokładnie ocenić choroby współistniejące, stan sprawności i prawdopodobną tolerancję chemioterapii. W przypadku erlotynibu u pacjentów w wieku 70 lat i starszych występowało więcej zdarzeń niepożądanych stopnia 3. lub wyższego oraz więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych niż u pacjentów poniżej 70. roku życia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach są niewystarczające. Ponieważ angiogeneza ma kluczowe znaczenie dla utrzymania ciąży i rozwoju płodu, jej zahamowanie może zaszkodzić ciąży, w tym płodowi. Ramucyrumab należy stosować wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki uzasadnia ryzyko; nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy ramucyrumab przenika do mleka ludzkiego; oczekuje się, że wydzielanie i wchłanianie z przewodu pokarmowego są niewielkie, jednak nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia i na co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych dotyczących ludzi; badania na zwierzętach sugerują, że płodność kobiet jest prawdopodobnie zaburzona w trakcie leczenia.

Sód i polisorbat

Fiolka 10 ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, zasadniczo jest „wolna od sodu”. Fiolka 50 ml zawiera około 85 mg sodu, co stanowi około 4% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osoby dorosłej. Fiolki zawierają około 1 mg (10 ml) lub 5 mg (50 ml) polisorbatu 80.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ramucyrumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci z objawami wpływającymi na koncentrację i reakcję nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki działanie to nie ustąpi.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Cyramza jest biologicznym produktem leczniczym przechowywanym w lodówce, dlatego łańcuch chłodniczy w temperaturze 2–8 °C utrzymuje się podczas transportu i przechowywania do czasu przygotowania wlewu. Fiolki są wykonane ze szkła typu I (10 ml i 50 ml) i pakowane po 1 lub 2 fiolki 10 ml albo po 1 fiolce 50 ml; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu, patrz Okres ważności.

Fiolka nieotwarta: 3 lata. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji nie zawiera przeciwdrobnoustrojowego środka konserwującego. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C lub 4 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B); leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w onkologii. Ramucyrumab jest rozcieńczany i podawany we wlewie dożylnym w szpitalu lub klinice, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, w warunkach łańcucha chłodniczego (2–8 °C).