Ramucirumab

Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano producido en células murinas (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante. Está dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR2), un receptor transmembrana de tirosina quinasa presente en las células endoteliales y el principal mediador de la angiogénesis inducida por VEGF, la formación de nuevos vasos sanguíneos.

Mecanismo de acción

• Unión al receptor: ramucirumab se une específicamente a VEGFR2 y bloquea la unión de sus ligandos VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D.
• Señalización: como consecuencia, se inhibe la activación de VEGFR2 estimulada por ligandos y de sus componentes de señalización posteriores, incluidas las proteínas quinasas activadas por mitógenos p44/p42. Esto neutraliza la proliferación y la migración de las células endoteliales humanas inducidas por ligandos; DrugBank añade la permeabilidad.
• Tratamiento antiangiogénico: al limitar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, ramucirumab actúa como tratamiento antiangiogénico. Las advertencias de la ficha técnica sobre hemorragia, perforación gastrointestinal y cicatrización de heridas están relacionadas con este efecto de clase.

Farmacocinética

• Administración: se administra únicamente en perfusión intravenosa; no se han estudiado otras vías.
• Exposición: con 8 mg/kg cada 2 semanas en monoterapia, las concentraciones séricas mínimas medias geométricas antes de la cuarta y la séptima dosis fueron de 49,5 y 74,4 µg/ml en el cáncer gástrico avanzado. En el carcinoma hepatocelular, las concentraciones mínimas antes de la segunda, la cuarta y la séptima dosis fueron de 23,5, 44,1 y 60,2 µg/ml. Las concentraciones mínimas de los regímenes de combinación figuran en la ficha técnica; con FOLFIRI, por ejemplo, fueron de 46,3 y 65,1 µg/ml antes de la tercera y la quinta dosis.
• Distribución: el volumen de distribución medio en estado estacionario es de aproximadamente 5,4 l (CV 15 %).
• Metabolismo: no estudiado. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo.
• Eliminación: el aclaramiento medio es de aproximadamente 0,015 l/hora (CV 30 %) y la semivida media de 14 días (CV 20 %).
• Proporcionalidad de la dosis y acumulación: no hubo una desviación clara de la proporcionalidad de la dosis entre 6 y 20 mg/kg, y se observó un cociente de acumulación de 1,5 con la administración cada 2 semanas.
• Poblaciones especiales: no se han realizado estudios formales en insuficiencia renal o hepática. Los datos clínicos indican que no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal leve, moderada o grave, ni en la insuficiencia hepática leve o moderada; no hay datos en la insuficiencia hepática grave.

• Cáncer gástrico, con paclitaxel: adultos con cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (UGE) con progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino y fluoropirimidina.
• Cáncer gástrico, en monoterapia: adultos con cáncer gástrico avanzado o adenocarcinoma de la UGE con progresión de la enfermedad tras quimioterapia previa con platino o fluoropirimidina, para quienes el tratamiento en combinación con paclitaxel no es adecuado.
• Cáncer colorrectal: en combinación con FOLFIRI (irinotecán, ácido folínico y 5-fluorouracilo), adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) con progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento previo con bevacizumab, oxaliplatino y una fluoropirimidina.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), con erlotinib: tratamiento de primera línea de adultos con CPNM metastásico con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
• CPNM, con docetaxel: adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad tras quimioterapia basada en platino.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): en monoterapia, adultos con CHC avanzado o irresecable que tengan una alfafetoproteína (AFP) sérica de 400 ng/ml o más y que hayan sido tratados previamente con sorafenib.

• Hipersensibilidad a ramucirumab o a alguno de los excipientes (véase Composición).
• CPNM con cavitación tumoral o afectación tumoral de grandes vasos sanguíneos.

Las reacciones más graves con ramucirumab, solo o con quimioterapia citotóxica, son la perforación gastrointestinal, la hemorragia gastrointestinal grave, los acontecimientos tromboembólicos arteriales y el síndrome de encefalopatía posterior reversible. Las reacciones más frecuentes en monoterapia son edema periférico, hipertensión, diarrea, dolor abdominal, cefalea, proteinuria y trombocitopenia. Con quimioterapia son fatiga o astenia, neutropenia, diarrea, epistaxis y estomatitis; con erlotinib son infecciones, diarrea, hipertensión, estomatitis, proteinuria, alopecia y epistaxis.

Muy frecuentes (≥1/10): en monoterapia (estudios de cáncer gástrico y CHC), trombocitopenia, cefalea, hipertensión, dolor abdominal, diarrea, proteinuria, edema periférico. Con quimioterapia o erlotinib, neutropenia, leucopenia (con paclitaxel), trombocitopenia, anemia (con erlotinib), infecciones (con erlotinib), cefalea (con erlotinib), hipertensión, epistaxis, estomatitis, diarrea, alopecia (con erlotinib), proteinuria, fatiga o astenia (con paclitaxel o docetaxel), inflamación de la mucosa (con docetaxel), edema periférico.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): en monoterapia, neutropenia, hipopotasemia, hiponatremia, hipoalbuminemia, encefalopatía hepática (estudios de CHC), acontecimientos tromboembólicos arteriales, epistaxis, obstrucción intestinal, exantema, reacciones relacionadas con la perfusión. Con quimioterapia o erlotinib, sepsis (con paclitaxel), neutropenia febril (con docetaxel), hipoalbuminemia, hiponatremia, acontecimientos tromboembólicos arteriales, hemorragia pulmonar (con erlotinib), hemorragia gastrointestinal, perforación gastrointestinal, hemorragia gingival (con erlotinib), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (con FOLFIRI).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): en monoterapia, perforación gastrointestinal. Con quimioterapia o erlotinib, insuficiencia cardíaca.

Las reacciones típicas del tratamiento antiangiogénico que fueron clínicamente relevantes, incluidas las de grado 3 o superior, fueron la perforación gastrointestinal, las reacciones relacionadas con la perfusión y la proteinuria. El síndrome de encefalopatía posterior reversible, incluidos casos mortales, se ha notificado raramente. Las reacciones relacionadas con la perfusión se produjeron principalmente durante o después de la primera o la segunda perfusión. Con FOLFIRI, la proteinuria (1,5 %) fue la reacción más frecuente (≥1 %) que llevó a suspender ramucirumab.

• Paclitaxel, irinotecán, docetaxel y erlotinib: no se observaron interacciones farmacológicas. Ramucirumab no modificó la farmacocinética de paclitaxel, de irinotecán y su metabolito activo SN-38, de docetaxel ni de erlotinib, y paclitaxel no modificó la farmacocinética de ramucirumab.
• Anticoagulantes y otros medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia: deben vigilarse el hemograma y los parámetros de coagulación en los pacientes tratados con ellos. En los ensayos de CPNM se excluyó a los pacientes con anticoagulación terapéutica (REVEL) y a los que recibían antiinflamatorios no esteroideos o antiagregantes plaquetarios de forma crónica (REVEL y RELAY); se permitió el ácido acetilsalicílico hasta 325 mg/día.

El tratamiento debe iniciarse y supervisarse por médicos con experiencia en oncología. Ramucirumab se administra en perfusión intravenosa tras su dilución (las instrucciones de dilución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica), durante aproximadamente 60 minutos, y nunca como bolo intravenoso ni en inyección rápida. La velocidad nunca debe superar 25 mg/minuto: si la dosis no puede administrarse en unos 60 minutos a esa velocidad, se alarga la perfusión en lugar de acelerarla. Se vigila a los pacientes durante la perfusión por si aparecen signos de reacciones relacionadas con la perfusión, y debe disponerse de equipo de reanimación. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Dosis recomendadas

• Cáncer gástrico o adenocarcinoma de la UGE con paclitaxel: ramucirumab 8 mg/kg los días 1 y 15 de un ciclo de 28 días, antes de paclitaxel 80 mg/m² administrado en perfusión intravenosa durante unos 60 minutos los días 1, 8 y 15. Antes de cada perfusión de paclitaxel se comprueban un hemograma completo y la bioquímica sanguínea (función hepática). Criterios: neutrófilos al menos 1,5 × 10⁹/l el día 1 y al menos 1,0 × 10⁹/l los días 8 y 15; plaquetas al menos 100 × 10⁹/l el día 1 y al menos 75 × 10⁹/l los días 8 y 15; bilirrubina por debajo de 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); ALT y AST hasta 3 veces el LSN sin metástasis hepáticas, o hasta 5 veces el LSN con metástasis hepáticas.
• Cáncer gástrico o adenocarcinoma de la UGE en monoterapia: 8 mg/kg cada 2 semanas.
• Cáncer colorrectal metastásico con FOLFIRI: 8 mg/kg cada 2 semanas, antes de FOLFIRI. Se realiza un hemograma completo antes de la quimioterapia. Criterios antes de FOLFIRI: neutrófilos al menos 1,5 × 10⁹/l, plaquetas al menos 100 × 10⁹/l y toxicidad gastrointestinal relacionada con la quimioterapia de grado 1 o inferior (NCI CTCAE).
• CPNM con erlotinib: 10 mg/kg cada 2 semanas. El estado de la mutación de EGFR debe determinarse con una prueba validada antes de iniciar el tratamiento; erlotinib se dosifica según su propia ficha técnica.
• CPNM con docetaxel tras quimioterapia basada en platino: 10 mg/kg el día 1 de un ciclo de 21 días, antes de docetaxel 75 mg/m² administrado en perfusión intravenosa durante unos 60 minutos. En pacientes de Asia oriental, debe considerarse una dosis inicial reducida de docetaxel de 60 mg/m² el día 1 de un ciclo de 21 días.
• Carcinoma hepatocelular: 8 mg/kg cada 2 semanas. Los pacientes se seleccionan por una AFP sérica de 400 ng/ml o más, medida con una prueba validada antes del tratamiento.

Premedicación y reacciones a la perfusión

• Se recomienda la premedicación con un antagonista de la histamina H1 (por ejemplo, difenhidramina) antes de cada perfusión.
• Tras una reacción relacionada con la perfusión de grado 1 o 2, debe administrarse premedicación antes de todas las perfusiones posteriores, y la velocidad de perfusión se reduce un 50 % para esa perfusión y todas las siguientes.
• Tras una segunda reacción de grado 1 o 2, se administra dexametasona (o equivalente); para las perfusiones posteriores, la premedicación es un antagonista H1 intravenoso, paracetamol y dexametasona (o equivalentes).
• Una reacción relacionada con la perfusión de grado 3 o 4 implica suspender ramucirumab de inmediato y de forma permanente.

Ajustes de dosis de ramucirumab

• Hipertensión: se vigila la presión arterial antes de cada administración y se trata según esté clínicamente indicado. Ramucirumab se suspende temporalmente en la hipertensión grave hasta que esté controlada, y de forma permanente si una hipertensión médicamente significativa no puede controlarse de forma segura.
• Proteinuria: se vigila a los pacientes por si aparece o empeora la proteinuria. Si las proteínas en orina son de 2+ o más en la tira reactiva, se realiza una recogida de orina de 24 horas. Ramucirumab se suspende temporalmente si las proteínas en orina son de 2 g/24 horas o más, y se reanuda a una dosis reducida cuando descienden por debajo de 2 g/24 horas: 8 mg/kg se reduce a 6 mg/kg y luego a 5 mg/kg; 10 mg/kg se reduce a 8 mg/kg y luego a 6 mg/kg. Se hace una segunda reducción si vuelven a aparecer 2 g/24 horas o más. Se suspende de forma permanente si las proteínas en orina superan los 3 g/24 horas o en caso de síndrome nefrótico.
• Cirugía y cicatrización de heridas: ramucirumab se suspende al menos 4 semanas antes de una cirugía electiva, y temporalmente si aparecen complicaciones en la cicatrización de heridas, hasta que la herida esté completamente cicatrizada.
• Suspensión permanente: acontecimientos tromboembólicos arteriales graves; perforación gastrointestinal; hemorragia de grado 3 o 4; fístula espontánea; encefalopatía hepática o síndrome hepatorrenal.

Ajuste de la quimioterapia asociada

• Paclitaxel: ante toxicidad hematológica de grado 4 o toxicidad no hematológica de grado 3 relacionada con paclitaxel, reducir la dosis en 10 mg/m² en todos los ciclos siguientes, y en otros 10 mg/m² si persisten o reaparecen.
• Docetaxel: suspender durante la neutropenia febril, los neutrófilos por debajo de 500 células/mm³ durante más de 1 semana, las reacciones cutáneas graves o acumulativas, u otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4 hasta que se resuelva. Después, reducir en 10 mg/m² en todos los ciclos siguientes, y en 15 mg/m² si persiste o reaparece. Los pacientes de Asia oriental que empezaron con 60 mg/m² suspenden docetaxel en su lugar.
• FOLFIRI: los componentes se reducen de forma independiente ante toxicidades específicas (diarrea, neutropenia, trombocitopenia, estomatitis, neutropenia febril), siguiendo las tablas de la ficha técnica.

Poblaciones especiales

• Ancianos: hay pruebas limitadas de que los pacientes de 65 años o más tengan mayor riesgo de acontecimientos adversos que los pacientes más jóvenes; no se recomienda reducir la dosis.
• Insuficiencia renal: sin estudios formales; no se sugiere ajustar la dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Insuficiencia hepática: sin estudios formales; no se sugiere ajustar la dosis en la insuficiencia leve o moderada, y no hay datos en la insuficiencia grave (véase Precauciones especiales).
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años, y no existe un uso relevante en estas indicaciones.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de este medicamento biológico, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Acontecimientos tromboembólicos arteriales

Se han notificado acontecimientos tromboembólicos arteriales graves, en ocasiones mortales, entre ellos infarto de miocardio, parada cardíaca, accidente cerebrovascular e isquemia cerebral. Ramucirumab se suspende de forma permanente tras un acontecimiento grave.

Perforación gastrointestinal y fístula

Ramucirumab es un tratamiento antiangiogénico y puede aumentar el riesgo de perforación gastrointestinal, que se ha notificado; se suspende de forma permanente si esta se produce. Los pacientes también pueden tener un mayor riesgo de fístula, y ramucirumab se suspende si se desarrolla una.

Hemorragia

Ramucirumab puede aumentar el riesgo de hemorragia grave y se suspende de forma permanente tras una hemorragia de grado 3 o 4. Se vigilan el hemograma y los parámetros de coagulación en los pacientes con enfermedades que predisponen a la hemorragia y en los que toman anticoagulantes u otros medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia. Se notificó hemorragia gastrointestinal grave, incluidos casos mortales, en el cáncer gástrico con paclitaxel y en el cáncer colorrectal con FOLFIRI. En el CHC con hipertensión portal o hemorragia previa por varices esofágicas, antes de empezar se debe buscar la presencia de varices y tratarlas según la práctica clínica habitual.

En el CPNM, los pacientes con histología escamosa tienen un mayor riesgo de hemorragia pulmonar grave. Se excluyó de los ensayos a los pacientes con hemorragia pulmonar reciente (más de 2,5 ml o sangre roja brillante), cavitación tumoral o invasión tumoral de grandes vasos sanguíneos, y ramucirumab está contraindicado en caso de cavitación o afectación de grandes vasos.

Reacciones relacionadas con la perfusión

La mayoría se producen durante o después de la primera o la segunda perfusión, por lo que se vigila a los pacientes durante la perfusión por si aparecen signos de hipersensibilidad. Los síntomas incluyen rigidez o temblores, dolor de espalda o espasmos, dolor u opresión torácica, escalofríos, rubefacción, disnea, sibilancias, hipoxia y parestesia; los casos graves incluyeron broncoespasmo, taquicardia supraventricular e hipotensión. Una reacción de grado 3 o 4 implica suspender de inmediato y de forma permanente.

Hipertensión

La hipertensión grave fue más frecuente que con placebo, y por lo general se controló con tratamiento antihipertensivo habitual. Se excluyó de los ensayos a los pacientes con hipertensión no controlada, por lo que no debe iniciarse ramucirumab hasta que la hipertensión preexistente esté controlada. Se vigila la presión arterial durante el tratamiento.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos, incluidos los mortales, de forma poco frecuente. Los síntomas pueden incluir convulsiones, cefalea, náuseas o vómitos, ceguera o alteración de la consciencia, con o sin hipertensión; las pruebas de imagen cerebral (por ejemplo, la RM) pueden confirmar el diagnóstico. Ramucirumab se suspende en los pacientes afectados, y se desconoce la seguridad de reiniciarlo tras la recuperación.

Aneurismas y disecciones arteriales

Los inhibidores de la vía del VEGF, en pacientes con o sin hipertensión, pueden favorecer la aparición de aneurismas y disecciones arteriales. Este riesgo debe sopesarse con cuidado antes de iniciar el tratamiento, sobre todo con factores de riesgo como la hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Alteración de la cicatrización de heridas

No se ha evaluado el efecto de ramucirumab en pacientes con heridas graves o que no cicatrizan. Se suspende al menos 4 semanas antes de una cirugía programada, y la decisión de reanudarlo tras la cirugía depende del juicio clínico sobre una cicatrización adecuada de la herida. Si aparecen complicaciones en la cicatrización de heridas, se suspende hasta que la herida esté completamente cicatrizada.

Enfermedad hepática

Ramucirumab se utiliza con precaución en la cirrosis hepática grave (Child-Pugh B o C), la cirrosis con encefalopatía hepática, la ascitis clínicamente significativa debida a cirrosis o el síndrome hepatorrenal, en los que los datos son muy limitados, y solo si el posible beneficio supera el riesgo de insuficiencia hepática progresiva. En el CHC, la encefalopatía hepática se notificó con más frecuencia que con placebo; se vigila a los pacientes por si aparecen sus signos y ramucirumab se suspende de forma permanente en caso de encefalopatía hepática o síndrome hepatorrenal.

Insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca fue numéricamente más frecuente con ramucirumab más quimioterapia o erlotinib que con quimioterapia o erlotinib solos, pero no con ramucirumab solo en comparación con placebo. Tras la comercialización se observó sobre todo con paclitaxel. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos y síntomas, y debe considerarse suspender el tratamiento si aparecen.

Proteinuria, estomatitis y función renal

La proteinuria fue más frecuente que con placebo (véase Administración y posología para las reglas de vigilancia y de dosis). La estomatitis fue más frecuente con quimioterapia más ramucirumab que con quimioterapia más placebo, y debe iniciarse sin demora un tratamiento sintomático. Los datos de seguridad son limitados en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min).

Pacientes de edad avanzada con CPNM

Con docetaxel se observó una tendencia a una menor eficacia al aumentar la edad, por lo que deben evaluarse a fondo las comorbilidades, el estado funcional y la probable tolerancia a la quimioterapia antes de tratar a adultos de edad avanzada. Con erlotinib, los pacientes de 70 años o más tuvieron más acontecimientos adversos de grado 3 o superior y más acontecimientos adversos graves que los menores de 70 años.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas y utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 3 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y los estudios en animales son insuficientes. Dado que la angiogénesis es fundamental para mantener el embarazo y para el desarrollo del feto, su inhibición puede dañar el embarazo, incluido el feto. Ramucirumab solo debe utilizarse si el posible beneficio para la madre justifica el riesgo, y no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Lactancia: se desconoce si ramucirumab pasa a la leche materna; se espera que la excreción y la absorción oral sean bajas, pero no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos; los estudios en animales indican que es probable que la fertilidad femenina se vea comprometida durante el tratamiento.

Sodio y polisorbato

Un vial de 10 ml contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente «exento de sodio». Un vial de 50 ml contiene unos 85 mg de sodio, aproximadamente el 4 % de la ingesta diaria máxima de 2 g recomendada por la OMS para un adulto. Los viales contienen unos 1 mg (10 ml) o 5 mg (50 ml) de polisorbato 80.

Efecto sobre la conducción

Ramucirumab no tiene influencia o esta es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con síntomas que afecten a la concentración y a la reacción no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que el efecto desaparezca.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Cyramza es un medicamento biológico refrigerado, por lo que la cadena de frío a 2–8 °C se mantiene durante el transporte y el almacenamiento hasta que se prepara la perfusión. Los viales son de vidrio de tipo I (10 ml y 50 ml), en envases de 1 o 2 viales de 10 ml o de 1 vial de 50 ml; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez.

Vial sin abrir: 3 años. Tras la dilución, la solución para perfusión no contiene conservantes antimicrobianos. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) durante 24 horas a 2–8 °C o 4 horas a 25 °C. Desde un punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente; si no se usa de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento lo inician y supervisan médicos con experiencia en oncología. Ramucirumab se diluye y se administra en perfusión intravenosa en el hospital o la clínica, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío (2–8 °C).