Рамуцирумаб

Рамуцирумаб — людське моноклональне антитіло IgG1, що продукується в мишачих (NS0) клітинах за технологією рекомбінантної ДНК. Воно спрямоване проти рецептора 2 судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR2) — трансмембранного рецептора тирозинкінази на ендотеліальних клітинах і ключового медіатора VEGF-індукованого ангіогенезу, тобто утворення нових кровоносних судин.

Механізм дії

• Зв’язування з рецептором: рамуцирумаб специфічно зв’язується з VEGFR2 і блокує зв’язування його лігандів VEGF-A, VEGF-C та VEGF-D.
• Передача сигналу: унаслідок цього пригнічується стимульована лігандами активація VEGFR2 та його низхідних сигнальних компонентів, зокрема мітоген-активованих протеїнкіназ p44/p42. Це нейтралізує індуковані лігандами проліферацію та міграцію ендотеліальних клітин людини; DrugBank додає проникність.
• Антиангіогенна терапія: обмежуючи ріст нових кровоносних судин, рамуцирумаб діє як антиангіогенна терапія. Застереження SmPC щодо кровотеч, перфорації шлунково-кишкового тракту та загоєння ран пов’язані з цим ефектом класу.

Фармакокінетика

• Введення: вводиться лише у вигляді внутрішньовенної інфузії; інші шляхи не вивчалися.
• Експозиція: при дозі 8 мг/кг кожні 2 тижні в монотерапії геометричні середні мінімальні концентрації в сироватці крові перед четвертим і сьомим введенням становили 49,5 і 74,4 мкг/мл при поширеному раку шлунка. При гепатоцелюлярній карциномі мінімальні концентрації перед другим, четвертим і сьомим введенням становили 23,5, 44,1 і 60,2 мкг/мл. Мінімальні концентрації для комбінованих схем наведено в SmPC; наприклад, з FOLFIRI вони становили 46,3 і 65,1 мкг/мл перед третім і п’ятим введенням.
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 5,4 л (CV 15 %).
• Метаболізм: не вивчався. Антитіла виводяться переважно шляхом катаболізму.
• Виведення: середній кліренс становить близько 0,015 л/год (CV 30 %), а середній період напіввиведення — 14 днів (CV 20 %).
• Пропорційність дозі та кумуляція: чіткого відхилення від пропорційності дозі в діапазоні від 6 до 20 мг/кг не було, а при введенні кожні 2 тижні спостерігався коефіцієнт кумуляції 1,5.
• Особливі групи пацієнтів: формальних досліджень при порушенні функції нирок чи печінки не проводилося. Клінічні дані свідчать, що корекція дози не потрібна при легкому, помірному чи тяжкому порушенні функції нирок, а також при легкому чи помірному порушенні функції печінки; даних при тяжкому порушенні функції печінки немає.

• Рак шлунка, з паклітакселом: дорослі з поширеним раком шлунка або аденокарциномою шлунково-стравохідного переходу з прогресуванням захворювання після попередньої хіміотерапії препаратами платини та фторпіримідину.
• Рак шлунка, в монотерапії: дорослі з поширеним раком шлунка або аденокарциномою шлунково-стравохідного переходу з прогресуванням захворювання після попередньої хіміотерапії препаратами платини або фторпіримідину, для яких лікування в комбінації з паклітакселом не підходить.
• Колоректальний рак: у комбінації з FOLFIRI (іринотекан, фолінова кислота та 5-фторурацил) — дорослі з метастатичним колоректальним раком (мКРР) з прогресуванням захворювання під час або після попередньої терапії бевацизумабом, оксаліплатином і фторпіримідином.
• Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), з ерлотинібом: терапія першої лінії у дорослих з метастатичним НДРЛ з активуючими мутаціями рецептора епідермального фактора росту (EGFR).
• НДРЛ, з доцетакселом: дорослі з місцево-поширеним або метастатичним НДРЛ з прогресуванням захворювання після хіміотерапії на основі препаратів платини.
• Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК): в монотерапії — дорослі з поширеною або нерезектабельною ГЦК, у яких рівень альфа-фетопротеїну (АФП) у сироватці становить 400 нг/мл або вище і які раніше отримували сорафеніб.

• Гіперчутливість до рамуцирумабу або до будь-якої з допоміжних речовин (див. «Склад»).
• НДРЛ з кавітацією пухлини або залученням до пухлинного процесу великих кровоносних судин.

Найсерйознішими реакціями на рамуцирумаб, окремо або з цитотоксичною хіміотерапією, є перфорація шлунково-кишкового тракту, тяжка шлунково-кишкова кровотеча, артеріальні тромбоемболічні події та синдром зворотної задньої енцефалопатії. Найчастіші реакції при монотерапії — периферичні набряки, артеріальна гіпертензія, діарея, біль у животі, головний біль, протеїнурія та тромбоцитопенія. При застосуванні з хіміотерапією — втома або астенія, нейтропенія, діарея, носова кровотеча та стоматит; з ерлотинібом — інфекції, діарея, артеріальна гіпертензія, стоматит, протеїнурія, алопеція та носова кровотеча.

Дуже часті (≥1/10): при монотерапії (дослідження при раку шлунка та ГЦК) тромбоцитопенія, головний біль, артеріальна гіпертензія, біль у животі, діарея, протеїнурія, периферичні набряки. З хіміотерапією або ерлотинібом нейтропенія, лейкопенія (з паклітакселом), тромбоцитопенія, анемія (з ерлотинібом), інфекції (з ерлотинібом), головний біль (з ерлотинібом), артеріальна гіпертензія, носова кровотеча, стоматит, діарея, алопеція (з ерлотинібом), протеїнурія, втома або астенія (з паклітакселом або доцетакселом), запалення слизових оболонок (з доцетакселом), периферичні набряки.

Часті (≥1/100 до <1/10): при монотерапії нейтропенія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпоальбумінемія, печінкова енцефалопатія (дослідження при ГЦК), артеріальні тромбоемболічні події, носова кровотеча, кишкова непрохідність, висип, інфузійні реакції. З хіміотерапією або ерлотинібом сепсис (з паклітакселом), фебрильна нейтропенія (з доцетакселом), гіпоальбумінемія, гіпонатріємія, артеріальні тромбоемболічні події, легенева кровотеча (з ерлотинібом), шлунково-кишкова кровотеча, перфорація шлунково-кишкового тракту, кровоточивість ясен (з ерлотинібом), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (з FOLFIRI).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): при монотерапії перфорація шлунково-кишкового тракту. З хіміотерапією або ерлотинібом серцева недостатність.

Клінічно значущими реакціями, типовими для антиангіогенної терапії, зокрема реакціями ступеня 3 або вище, були перфорація шлунково-кишкового тракту, інфузійні реакції та протеїнурія. Синдром зворотної задньої енцефалопатії, зокрема летальні випадки, відзначався рідко. Інфузійні реакції виникали переважно під час або після першої чи другої інфузії. При застосуванні з FOLFIRI протеїнурія (1,5 %) була найчастішою реакцією (≥1 %), що призводила до припинення застосування рамуцирумабу.

• Паклітаксел, іринотекан, доцетаксел та ерлотиніб: лікарських взаємодій не спостерігалося. Рамуцирумаб не змінював фармакокінетику паклітакселу, іринотекану та його активного метаболіту SN-38, доцетакселу чи ерлотинібу, а паклітаксел не змінював фармакокінетику рамуцирумабу.
• Антикоагулянти та інші препарати, що підвищують ризик кровотечі: у пацієнтів, які їх отримують, слід контролювати показники крові та згортання. У дослідженнях при НДРЛ були виключені пацієнти, які отримували антикоагулянти в терапевтичних дозах (REVEL), і пацієнти, які тривало приймали нестероїдні протизапальні препарати або антитромбоцитарні засоби (REVEL і RELAY); ацетилсаліцилова кислота в дозі до 325 мг/добу була дозволена.

Лікування має починатися і проводитися під наглядом лікарів, які мають досвід в онкології. Рамуцирумаб вводять внутрішньовенною інфузією після розведення (інструкції з розведення наведено в розділі 6.6 SmPC) приблизно протягом 60 хвилин і ніколи не вводять внутрішньовенно болюсно чи струминно. Швидкість інфузії ніколи не повинна перевищувати 25 мг/хвилину: якщо дозу неможливо ввести приблизно за 60 хвилин з такою швидкістю, інфузію подовжують, а не прискорюють. Під час інфузії за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак інфузійних реакцій, і має бути доступне реанімаційне обладнання. Лікування продовжують до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Рекомендовані дози

• Рак шлунка або аденокарцинома шлунково-стравохідного переходу з паклітакселом: рамуцирумаб 8 мг/кг у дні 1 та 15 28-денного циклу перед паклітакселом 80 мг/м², що вводиться внутрішньовенною інфузією приблизно протягом 60 хвилин у дні 1, 8 та 15. Перед кожною інфузією паклітакселу перевіряють загальний аналіз крові та біохімічний аналіз крові (функція печінки). Критерії: нейтрофіли не менше 1,5 × 10⁹/л у день 1 і не менше 1,0 × 10⁹/л у дні 8 та 15; тромбоцити не менше 100 × 10⁹/л у день 1 і не менше 75 × 10⁹/л у дні 8 та 15; білірубін менше 1,5 × верхньої межі норми (ВМН); АЛТ та АСТ до 3 × ВМН без метастазів у печінці або до 5 × ВМН з метастазами в печінці.
• Рак шлунка або аденокарцинома шлунково-стравохідного переходу в монотерапії: 8 мг/кг кожні 2 тижні.
• Метастатичний колоректальний рак з FOLFIRI: 8 мг/кг кожні 2 тижні, перед FOLFIRI. Перед хіміотерапією проводять загальний аналіз крові. Критерії перед FOLFIRI: нейтрофіли не менше 1,5 × 10⁹/л, тромбоцити не менше 100 × 10⁹/л і шлунково-кишкова токсичність, пов’язана з хіміотерапією, ступеня 1 або нижче (NCI CTCAE).
• НДРЛ з ерлотинібом: 10 мг/кг кожні 2 тижні. Статус мутації EGFR необхідно визначити валідованим тестом перед початком лікування; ерлотиніб дозують відповідно до його власної інструкції із застосування.
• НДРЛ з доцетакселом після хіміотерапії на основі препаратів платини: 10 мг/кг у день 1 21-денного циклу перед доцетакселом 75 мг/м², що вводиться внутрішньовенною інфузією приблизно протягом 60 хвилин. Для пацієнтів зі Східної Азії слід розглянути знижену початкову дозу доцетакселу 60 мг/м² у день 1 21-денного циклу.
• Гепатоцелюлярна карцинома: 8 мг/кг кожні 2 тижні. Пацієнтів добирають за рівнем АФП у сироватці 400 нг/мл або вище, виміряним валідованим тестом до початку лікування.

Премедикація та інфузійні реакції

• Перед кожною інфузією рекомендується премедикація антагоністом гістамінових H1-рецепторів (наприклад, дифенгідраміном).
• Після інфузійної реакції ступеня 1 або 2 премедикацію необхідно проводити перед усіма наступними інфузіями, а швидкість інфузії знижують на 50 % для цієї інфузії та всіх наступних.
• Після другої реакції ступеня 1 або 2 вводять дексаметазон (або еквівалент); для наступних інфузій премедикація включає внутрішньовенний антагоніст H1-рецепторів, парацетамол і дексаметазон (або еквіваленти).
• Інфузійна реакція ступеня 3 або 4 означає негайне й остаточне припинення застосування рамуцирумабу.

Корекція дози рамуцирумабу

• Артеріальна гіпертензія: артеріальний тиск контролюють перед кожним введенням і лікують за клінічними показаннями. Застосування рамуцирумабу тимчасово припиняють при тяжкій артеріальній гіпертензії до її контролю, а остаточно — якщо клінічно значущу артеріальну гіпертензію не вдається безпечно контролювати.
• Протеїнурія: за пацієнтами спостерігають для виявлення нової або наростаючої протеїнурії. Якщо білок у сечі становить 2+ або більше за тест-смужкою, проводять збір сечі за 24 години. Рамуцирумаб тимчасово припиняють, якщо білок у сечі становить 2 г/24 години або більше, і відновлюють у зниженій дозі, коли він знижується нижче 2 г/24 години: 8 мг/кг знижують до 6 мг/кг, а потім до 5 мг/кг; 10 мг/кг знижують до 8 мг/кг, а потім до 6 мг/кг. Друге зниження проводять, якщо 2 г/24 години або більше виникають повторно. Застосування остаточно припиняють, якщо білок у сечі перевищує 3 г/24 години або при нефротичному синдромі.
• Хірургічні втручання та загоєння ран: застосування рамуцирумабу припиняють щонайменше за 4 тижні до планового хірургічного втручання, а також тимчасово — при ускладненнях загоєння ран, доки рана не загоїться повністю.
• Остаточне припинення: тяжкі артеріальні тромбоемболічні події; перфорація шлунково-кишкового тракту; кровотеча ступеня 3 або 4; спонтанна нориця; печінкова енцефалопатія або гепаторенальний синдром.

Корекція супутньої хіміотерапії

• Паклітаксел: при гематологічній токсичності ступеня 4 або негематологічній токсичності ступеня 3, пов’язаній із паклітакселом, дозу знижують на 10 мг/м² для всіх наступних циклів і ще на 10 мг/м², якщо токсичність зберігається або виникає повторно.
• Доцетаксел: введення призупиняють при фебрильній нейтропенії, нейтрофілах нижче 500 клітин/мм³ понад 1 тиждень, тяжких або кумулятивних шкірних реакціях чи іншій негематологічній токсичності ступеня 3 або 4 до її усунення. Потім дозу знижують на 10 мг/м² для всіх наступних циклів і на 15 мг/м², якщо токсичність зберігається або виникає повторно. Пацієнтам зі Східної Азії, які почали лікування з 60 мг/м², натомість скасовують доцетаксел.
• FOLFIRI: компоненти знижують незалежно один від одного при певних видах токсичності (діарея, нейтропенія, тромбоцитопенія, стоматит, фебрильна нейтропенія) відповідно до таблиць SmPC.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: є обмежені дані про те, що пацієнти віком 65 років і старші мають вищий ризик небажаних явищ, ніж молодші пацієнти; зниження дози не рекомендується.
• Порушення функції нирок: формальних досліджень не проводилося; корекція дози не пропонується при легкому, помірному чи тяжкому порушенні.
• Порушення функції печінки: формальних досліджень не проводилося; корекція дози не пропонується при легкому чи помірному порушенні, а даних при тяжкому порушенні немає (див. «Особливі застереження»).
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у віці до 18 років не встановлено, і при цих показаннях відповідного застосування немає.

Відстежуваність

Для покращення відстежуваності цього біологічного лікарського засобу необхідно чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Артеріальні тромбоемболічні події

Повідомлялося про серйозні, іноді смертельні артеріальні тромбоемболічні події, зокрема інфаркт міокарда, зупинку серця, гостре порушення мозкового кровообігу та ішемію головного мозку. Після тяжкої події застосування рамуцирумабу остаточно припиняють.

Перфорація шлунково-кишкового тракту та нориці

Рамуцирумаб — антиангіогенна терапія і може підвищувати ризик перфорації шлунково-кишкового тракту, про яку повідомлялося; у разі її виникнення застосування остаточно припиняють. У пацієнтів може також бути підвищений ризик утворення нориці, і при її розвитку застосування рамуцирумабу припиняють.

Кровотечі

Рамуцирумаб може підвищувати ризик тяжких кровотеч, і після кровотечі ступеня 3 або 4 його застосування остаточно припиняють. У пацієнтів зі станами, що схиляють до кровотеч, і в тих, хто приймає антикоагулянти або інші препарати, що підвищують ризик кровотечі, контролюють показники крові та згортання. Тяжка шлунково-кишкова кровотеча, зокрема летальні випадки, відзначалася при раку шлунка з паклітакселом і при колоректальному раку з FOLFIRI. При ГЦК з портальною гіпертензією або кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу в анамнезі перед початком лікування слід виявляти варикозно розширені вени та лікувати їх відповідно до стандартної практики.

При НДРЛ у пацієнтів із плоскоклітинною гістологією вищий ризик серйозної легеневої кровотечі. Пацієнти з нещодавньою легеневою кровотечею (понад 2,5 мл або яскраво-червона кров), кавітацією пухлини або інвазією пухлини у великі кровоносні судини були виключені з досліджень, а рамуцирумаб протипоказаний при кавітації або залученні великих судин.

Інфузійні реакції

Більшість із них виникає під час або після першої чи другої інфузії, тому за пацієнтами спостерігають під час інфузії для виявлення ознак гіперчутливості. Симптоми включають ригідність або тремор, біль або спазми в спині, біль чи відчуття стиснення в грудях, озноб, припливи, задишку, свистяче дихання, гіпоксію та парестезії; тяжкі випадки супроводжувалися бронхоспазмом, суправентрикулярною тахікардією та артеріальною гіпотензією. Реакція ступеня 3 або 4 означає негайне й остаточне припинення застосування.

Артеріальна гіпертензія

Тяжка артеріальна гіпертензія відзначалася частіше, ніж при прийомі плацебо, і, як правило, контролювалася стандартною гіпотензивною терапією. Пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією були виключені з досліджень, тому застосування рамуцирумабу не слід починати, доки наявну артеріальну гіпертензію не буде взято під контроль. Під час лікування контролюють артеріальний тиск.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії

Випадки, зокрема летальні, відзначалися рідко. Симптоми можуть включати судомний напад, головний біль, нудоту або блювання, сліпоту чи порушення свідомості, з артеріальною гіпертензією або без неї; діагноз може підтвердити візуалізація головного мозку (наприклад, МРТ). У пацієнтів із цим синдромом застосування рамуцирумабу припиняють, а безпека його відновлення після одужання невідома.

Аневризми та розшарування артерій

Інгібітори шляху VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією або без неї можуть сприяти утворенню аневризм і розшаруванню артерій. Цей ризик слід ретельно зважити перед початком лікування, особливо за наявності факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Порушення загоєння ран

Вплив рамуцирумабу не оцінювався у пацієнтів із серйозними або незагойними ранами. Його застосування призупиняють щонайменше за 4 тижні до планового хірургічного втручання, а рішення про відновлення після операції ґрунтується на клінічній оцінці достатнього загоєння рани. При ускладненнях загоєння ран застосування припиняють до повного загоєння рани.

Захворювання печінки

Рамуцирумаб застосовують з обережністю при тяжкому цирозі печінки (клас B або C за шкалою Чайлд-П’ю), цирозі з печінковою енцефалопатією, клінічно значущому асциті внаслідок цирозу або гепаторенальному синдромі, коли дані дуже обмежені, і лише якщо потенційна користь перевищує ризик прогресуючої печінкової недостатності. При ГЦК печінкова енцефалопатія відзначалася частіше, ніж при прийомі плацебо; за пацієнтами спостерігають для виявлення її ознак, а при печінковій енцефалопатії або гепаторенальному синдромі застосування рамуцирумабу остаточно припиняють.

Серцева недостатність

Серцева недостатність чисельно частіше траплялася при застосуванні рамуцирумабу з хіміотерапією або ерлотинібом, ніж при застосуванні хіміотерапії або ерлотинібу окремо, але не при застосуванні самого рамуцирумабу порівняно з плацебо. Після виходу на ринок вона спостерігалася переважно з паклітакселом. За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів, і в разі їх появи слід розглянути призупинення лікування.

Протеїнурія, стоматит і функція нирок

Протеїнурія відзначалася частіше, ніж при прийомі плацебо (правила контролю та дозування див. у розділі «Застосування та дозування»). Стоматит відзначався частіше при хіміотерапії з рамуцирумабом, ніж при хіміотерапії з плацебо, і симптоматичне лікування слід починати без зволікання. Дані щодо безпеки при тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну від 15 до 29 мл/хв) обмежені.

Пацієнти літнього віку з НДРЛ

При застосуванні з доцетакселом спостерігалася тенденція до зниження ефективності з віком, тому перед лікуванням літніх дорослих слід ретельно оцінити супутні захворювання, загальний стан і ймовірну переносимість хіміотерапії. При застосуванні з ерлотинібом у пацієнтів віком 70 років і старших відзначалося більше небажаних явищ ступеня 3 або вище та більше серйозних небажаних явищ, ніж у пацієнтів до 70 років.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності та використовувати ефективну контрацепцію під час лікування і до 3 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а досліджень на тваринах недостатньо. Оскільки ангіогенез має вирішальне значення для збереження вагітності та розвитку плода, його пригнічення може зашкодити перебігу вагітності, зокрема плоду. Рамуцирумаб слід застосовувати лише тоді, коли потенційна користь для матері виправдовує ризик; він не рекомендований при вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає рамуцирумаб у грудне молоко; очікується, що виведення та пероральне всмоктування невеликі, але ризик для немовляти виключити не можна. Грудне вигодовування слід припинити під час лікування та щонайменше на 3 місяці після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо людини немає; дослідження на тваринах вказують на ймовірне порушення жіночої фертильності під час лікування.

Натрій і полісорбат

Флакон 10 мл містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті «не містить натрію». Флакон 50 мл містить близько 85 мг натрію, що становить приблизно 4 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г для дорослого. У флаконах міститься близько 1 мг (10 мл) або 5 мг (50 мл) полісорбату 80.

Вплив на керування транспортними засобами

Рамуцирумаб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із симптомами, що впливають на концентрацію уваги та реакцію, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки ефект не мине.

Флакони зберігають у холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон слід зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Cyramza — біологічний препарат, що зберігається в холодильнику, тому холодовий ланцюг при 2–8 °C підтримується під час транспортування та зберігання до приготування інфузії. Флакони виготовлено зі скла типу I (10 мл і 50 мл), вони постачаються в упаковках по 1 або 2 флакони по 10 мл чи по 1 флакону на 50 мл; можливо, не всі розміри упаковок представлені на ринку. Про зберігання після розведення див. «Термін придатності».

Невідкритий флакон: 3 роки. Після розведення розчин для інфузій не містить антимікробного консерванту. Хімічну та фізичну стабільність при використанні в розчині натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) показано протягом 24 годин при 2–8 °C або 4 годин при 25 °C. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно; в іншому разі за час і умови зберігання при використанні відповідає користувач, і зазвичай вони не повинні перевищувати 24 годин при 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Відпускається лише за рецептом (Rx), підлягає обмеженому медичному призначенню (додаток II B); лікування починають і проводять під наглядом лікарів, які мають досвід в онкології. Рамуцирумаб розводять і вводять внутрішньовенною інфузією в лікарні чи клініці, тому він постачається в лікарню чи клініку, де його вводять, в умовах холодового ланцюга (2–8 °C).