Рамуцирумаб

Рамуцирумаб — человеческое моноклональное антитело IgG1, продуцируемое в мышиных (NS0) клетках методом рекомбинантной ДНК. Оно направлено против рецептора 2 фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) — трансмембранного рецептора тирозинкиназы на эндотелиальных клетках и ключевого медиатора VEGF-индуцированного ангиогенеза, то есть образования новых кровеносных сосудов.

Механизм действия

• Связывание с рецептором: рамуцирумаб специфически связывается с VEGFR2 и блокирует связывание его лигандов VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D.
• Передача сигнала: в результате ингибируется стимулируемая лигандами активация VEGFR2 и его нижележащих сигнальных компонентов, включая митоген-активируемые протеинкиназы p44/p42. Это нейтрализует вызываемые лигандами пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека; DrugBank добавляет проницаемость.
• Антиангиогенная терапия: ограничивая рост новых кровеносных сосудов, рамуцирумаб действует как антиангиогенная терапия. Предупреждения SmPC о кровотечениях, перфорации желудочно-кишечного тракта и заживлении ран связаны с этим эффектом класса.

Фармакокинетика

• Введение: вводится только в виде внутривенной инфузии; другие пути не изучались.
• Экспозиция: при дозе 8 мг/кг каждые 2 недели в монотерапии геометрические средние минимальные концентрации в сыворотке перед четвёртым и седьмым введением составляли 49,5 и 74,4 мкг/мл при распространённом раке желудка. При гепатоцеллюлярной карциноме минимальные концентрации перед вторым, четвёртым и седьмым введением составляли 23,5, 44,1 и 60,2 мкг/мл. Минимальные концентрации для комбинированных схем приведены в SmPC; например, с FOLFIRI они составляли 46,3 и 65,1 мкг/мл перед третьим и пятым введением.
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии составляет около 5,4 л (CV 15 %).
• Метаболизм: не изучался. Антитела выводятся главным образом путём катаболизма.
• Выведение: средний клиренс составляет около 0,015 л/ч (CV 30 %), а средний период полувыведения — 14 дней (CV 20 %).
• Пропорциональность дозе и накопление: явного отклонения от пропорциональности дозе в диапазоне от 6 до 20 мг/кг не наблюдалось, а при введении каждые 2 недели отмечен коэффициент накопления 1,5.
• Особые группы пациентов: формальных исследований при нарушении функции почек или печени не проводилось. Клинические данные позволяют предположить, что коррекция дозы не требуется при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении функции почек, а также при лёгком или умеренном нарушении функции печени; данных при тяжёлом нарушении функции печени нет.

• Рак желудка, с паклитакселом: взрослые с распространённым раком желудка или аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после предшествующей химиотерапии препаратами платины и фторпиримидина.
• Рак желудка, в монотерапии: взрослые с распространённым раком желудка или аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с прогрессированием заболевания после предшествующей химиотерапии препаратами платины или фторпиримидина, для которых лечение в комбинации с паклитакселом не подходит.
• Колоректальный рак: в комбинации с FOLFIRI (иринотекан, фолиновая кислота и 5-фторурацил) — взрослые с метастатическим колоректальным раком (мКРР) с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ), с эрлотинибом: терапия первой линии у взрослых с метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
• НМРЛ, с доцетакселом: взрослые с местнораспространённым или метастатическим НМРЛ с прогрессированием заболевания после химиотерапии на основе препаратов платины.
• Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК): в монотерапии — взрослые с распространённой или нерезектабельной ГЦК, у которых уровень альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке составляет 400 нг/мл или выше и которые ранее получали сорафениб.

• Гиперчувствительность к рамуцирумабу или к любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»).
• НМРЛ с кавитацией опухоли или вовлечением в опухолевый процесс крупных кровеносных сосудов.

Наиболее серьёзными реакциями на рамуцирумаб, отдельно или с цитотоксической химиотерапией, являются перфорация желудочно-кишечного тракта, тяжёлое желудочно-кишечное кровотечение, артериальные тромбоэмболические события и синдром задней обратимой энцефалопатии. Наиболее частые реакции при монотерапии — периферические отёки, артериальная гипертензия, диарея, боль в животе, головная боль, протеинурия и тромбоцитопения. При применении с химиотерапией — утомляемость или астения, нейтропения, диарея, носовое кровотечение и стоматит; с эрлотинибом — инфекции, диарея, артериальная гипертензия, стоматит, протеинурия, алопеция и носовое кровотечение.

Очень частые (≥1/10): при монотерапии (исследования при раке желудка и ГЦК) тромбоцитопения, головная боль, артериальная гипертензия, боль в животе, диарея, протеинурия, периферические отёки. С химиотерапией или эрлотинибом нейтропения, лейкопения (с паклитакселом), тромбоцитопения, анемия (с эрлотинибом), инфекции (с эрлотинибом), головная боль (с эрлотинибом), артериальная гипертензия, носовое кровотечение, стоматит, диарея, алопеция (с эрлотинибом), протеинурия, утомляемость или астения (с паклитакселом или доцетакселом), воспаление слизистых оболочек (с доцетакселом), периферические отёки.

Частые (≥1/100 до <1/10): при монотерапии нейтропения, гипокалиемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, печёночная энцефалопатия (исследования при ГЦК), артериальные тромбоэмболические события, носовое кровотечение, кишечная непроходимость, сыпь, инфузионные реакции. С химиотерапией или эрлотинибом сепсис (с паклитакселом), фебрильная нейтропения (с доцетакселом), гипоальбуминемия, гипонатриемия, артериальные тромбоэмболические события, лёгочное кровотечение (с эрлотинибом), желудочно-кишечное кровотечение, перфорация желудочно-кишечного тракта, кровоточивость дёсен (с эрлотинибом), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (с FOLFIRI).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): при монотерапии перфорация желудочно-кишечного тракта. С химиотерапией или эрлотинибом сердечная недостаточность.

Клинически значимыми реакциями, типичными для антиангиогенной терапии, включая реакции степени 3 или выше, были перфорация желудочно-кишечного тракта, инфузионные реакции и протеинурия. Синдром задней обратимой энцефалопатии, включая летальные случаи, отмечался редко. Инфузионные реакции возникали преимущественно во время или после первой либо второй инфузии. При применении с FOLFIRI протеинурия (1,5 %) была наиболее частой реакцией (≥1 %), приводившей к прекращению применения рамуцирумаба.

• Паклитаксел, иринотекан, доцетаксел и эрлотиниб: лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Рамуцирумаб не изменял фармакокинетику паклитаксела, иринотекана и его активного метаболита SN-38, доцетаксела или эрлотиниба, а паклитаксел не изменял фармакокинетику рамуцирумаба.
• Антикоагулянты и другие препараты, повышающие риск кровотечения: у пациентов, получающих их, следует контролировать показатели крови и свёртывания. В исследованиях при НМРЛ были исключены пациенты, получавшие антикоагулянты в терапевтических дозах (REVEL), и пациенты, длительно принимавшие нестероидные противовоспалительные препараты или антитромбоцитарные средства (REVEL и RELAY); ацетилсалициловая кислота в дозе до 325 мг/сут была разрешена.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт в онкологии. Рамуцирумаб вводят внутривенной инфузией после разведения (инструкции по разведению приведены в разделе 6.6 SmPC) примерно в течение 60 минут и никогда не вводят внутривенно болюсно или струйно. Скорость инфузии никогда не должна превышать 25 мг/минуту: если дозу невозможно ввести примерно за 60 минут с такой скоростью, инфузию удлиняют, а не ускоряют. Во время инфузии за пациентами наблюдают для выявления признаков инфузионных реакций, и должно быть доступно реанимационное оборудование. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендуемые дозы

• Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода с паклитакселом: рамуцирумаб 8 мг/кг в дни 1 и 15 28-дневного цикла перед паклитакселом 80 мг/м², вводимым внутривенной инфузией примерно в течение 60 минут в дни 1, 8 и 15. Перед каждой инфузией паклитаксела проверяют общий анализ крови и биохимический анализ крови (функция печени). Критерии: нейтрофилы не менее 1,5 × 10⁹/л в день 1 и не менее 1,0 × 10⁹/л в дни 8 и 15; тромбоциты не менее 100 × 10⁹/л в день 1 и не менее 75 × 10⁹/л в дни 8 и 15; билирубин менее 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); АЛТ и АСТ до 3 × ВГН без метастазов в печени или до 5 × ВГН с метастазами в печени.
• Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода в монотерапии: 8 мг/кг каждые 2 недели.
• Метастатический колоректальный рак с FOLFIRI: 8 мг/кг каждые 2 недели, перед FOLFIRI. Перед химиотерапией проводят общий анализ крови. Критерии перед FOLFIRI: нейтрофилы не менее 1,5 × 10⁹/л, тромбоциты не менее 100 × 10⁹/л и желудочно-кишечная токсичность, связанная с химиотерапией, степени 1 или ниже (NCI CTCAE).
• НМРЛ с эрлотинибом: 10 мг/кг каждые 2 недели. Статус мутации EGFR необходимо определить валидированным тестом перед началом лечения; эрлотиниб дозируют в соответствии с его собственной инструкцией по применению.
• НМРЛ с доцетакселом после химиотерапии на основе препаратов платины: 10 мг/кг в день 1 21-дневного цикла перед доцетакселом 75 мг/м², вводимым внутривенной инфузией примерно в течение 60 минут. Для пациентов из Восточной Азии следует рассмотреть сниженную начальную дозу доцетаксела 60 мг/м² в день 1 21-дневного цикла.
• Гепатоцеллюлярная карцинома: 8 мг/кг каждые 2 недели. Пациентов отбирают по уровню АФП в сыворотке 400 нг/мл или выше, измеренному валидированным тестом до начала лечения.

Премедикация и инфузионные реакции

• Перед каждой инфузией рекомендуется премедикация антагонистом гистаминовых H1-рецепторов (например, дифенгидрамином).
• После инфузионной реакции степени 1 или 2 премедикацию необходимо проводить перед всеми последующими инфузиями, а скорость инфузии снижают на 50 % для этой инфузии и всех последующих.
• После второй реакции степени 1 или 2 вводят дексаметазон (или эквивалент); для последующих инфузий премедикация включает внутривенный антагонист H1-рецепторов, парацетамол и дексаметазон (или эквиваленты).
• Инфузионная реакция степени 3 или 4 означает немедленное и окончательное прекращение применения рамуцирумаба.

Коррекция дозы рамуцирумаба

• Артериальная гипертензия: артериальное давление контролируют перед каждым введением и лечат по клиническим показаниям. Применение рамуцирумаба временно прекращают при тяжёлой артериальной гипертензии до её контроля и окончательно — если клинически значимую артериальную гипертензию не удаётся безопасно контролировать.
• Протеинурия: за пациентами наблюдают для выявления новой или усиливающейся протеинурии. Если белок в моче составляет 2+ или более по тест-полоске, проводят сбор мочи за 24 часа. Рамуцирумаб временно прекращают, если белок в моче составляет 2 г/24 часа или более, и возобновляют в сниженной дозе, когда он снижается ниже 2 г/24 часа: 8 мг/кг снижают до 6 мг/кг, а затем до 5 мг/кг; 10 мг/кг снижают до 8 мг/кг, а затем до 6 мг/кг. Второе снижение проводят, если 2 г/24 часа или более возникают повторно. Применение окончательно прекращают, если белок в моче превышает 3 г/24 часа или при нефротическом синдроме.
• Хирургические вмешательства и заживление ран: применение рамуцирумаба прекращают как минимум за 4 недели до планового хирургического вмешательства, а также временно — при осложнениях заживления ран, пока рана не заживёт полностью.
• Окончательное прекращение: тяжёлые артериальные тромбоэмболические события; перфорация желудочно-кишечного тракта; кровотечение степени 3 или 4; спонтанный свищ; печёночная энцефалопатия или гепаторенальный синдром.

Коррекция сопутствующей химиотерапии

• Паклитаксел: при гематологической токсичности степени 4 или негематологической токсичности степени 3, связанной с паклитакселом, дозу снижают на 10 мг/м² для всех последующих циклов и ещё на 10 мг/м², если токсичность сохраняется или возникает повторно.
• Доцетаксел: введение приостанавливают при фебрильной нейтропении, нейтрофилах ниже 500 клеток/мм³ более 1 недели, тяжёлых или кумулятивных кожных реакциях или другой негематологической токсичности степени 3 или 4 до её разрешения. Затем дозу снижают на 10 мг/м² для всех последующих циклов и на 15 мг/м², если токсичность сохраняется или возникает повторно. Пациентам из Восточной Азии, начавшим лечение с 60 мг/м², вместо этого отменяют доцетаксел.
• FOLFIRI: компоненты снижают независимо друг от друга при определённых видах токсичности (диарея, нейтропения, тромбоцитопения, стоматит, фебрильная нейтропения) в соответствии с таблицами SmPC.

Особые группы пациентов

• Пожилые: имеются ограниченные данные о том, что пациенты в возрасте 65 лет и старше подвержены более высокому риску нежелательных явлений, чем более молодые пациенты; снижение дозы не рекомендуется.
• Нарушение функции почек: формальных исследований не проводилось; коррекция дозы не предлагается при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении.
• Нарушение функции печени: формальных исследований не проводилось; коррекция дозы не предлагается при лёгком или умеренном нарушении, а данных при тяжёлом нарушении нет (см. «Особые указания»).
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены, и в этих показаниях соответствующего применения нет.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости этого биологического лекарственного препарата необходимо чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Артериальные тромбоэмболические события

Сообщалось о серьёзных, иногда смертельных артериальных тромбоэмболических событиях, включая инфаркт миокарда, остановку сердца, острое нарушение мозгового кровообращения и ишемию головного мозга. После тяжёлого события применение рамуцирумаба окончательно прекращают.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и свищи

Рамуцирумаб — антиангиогенная терапия и может повышать риск перфорации желудочно-кишечного тракта, о которой сообщалось; при её возникновении применение окончательно прекращают. У пациентов может также быть повышен риск образования свища, и при его развитии применение рамуцирумаба прекращают.

Кровотечения

Рамуцирумаб может повышать риск тяжёлых кровотечений, и после кровотечения степени 3 или 4 его применение окончательно прекращают. У пациентов с состояниями, предрасполагающими к кровотечениям, и у принимающих антикоагулянты или другие препараты, повышающие риск кровотечения, контролируют показатели крови и свёртывания. Тяжёлое желудочно-кишечное кровотечение, включая летальные случаи, отмечалось при раке желудка с паклитакселом и при колоректальном раке с FOLFIRI. При ГЦК с портальной гипертензией или кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода в анамнезе перед началом лечения следует выявлять варикозно расширенные вены и лечить их в соответствии со стандартной практикой.

При НМРЛ у пациентов с плоскоклеточной гистологией выше риск серьёзного лёгочного кровотечения. Пациенты с недавним лёгочным кровотечением (более 2,5 мл или яркая алая кровь), кавитацией опухоли или инвазией опухоли в крупные кровеносные сосуды были исключены из исследований, а рамуцирумаб противопоказан при кавитации или вовлечении крупных сосудов.

Инфузионные реакции

Большинство из них возникает во время или после первой либо второй инфузии, поэтому за пациентами наблюдают во время инфузии для выявления признаков гиперчувствительности. Симптомы включают ригидность или тремор, боль или спазмы в спине, боль или чувство сдавления в груди, озноб, приливы, одышку, свистящее дыхание, гипоксию и парестезии; тяжёлые случаи сопровождались бронхоспазмом, суправентрикулярной тахикардией и артериальной гипотензией. Реакция степени 3 или 4 означает немедленное и окончательное прекращение применения.

Артериальная гипертензия

Тяжёлая артериальная гипертензия отмечалась чаще, чем при приёме плацебо, и, как правило, контролировалась стандартной гипотензивной терапией. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией были исключены из исследований, поэтому применение рамуцирумаба не следует начинать, пока существующая артериальная гипертензия не будет взята под контроль. Во время лечения контролируют артериальное давление.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Случаи, включая летальные, отмечались редко. Симптомы могут включать судорожный припадок, головную боль, тошноту или рвоту, слепоту или нарушение сознания, с артериальной гипертензией или без неё; диагноз может подтвердить визуализация головного мозга (например, МРТ). У пациентов с этим синдромом применение рамуцирумаба прекращают, а безопасность его возобновления после выздоровления неизвестна.

Аневризмы и расслоения артерий

Ингибиторы пути VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без неё могут способствовать образованию аневризм и расслоений артерий. Этот риск следует тщательно взвесить перед началом лечения, особенно при наличии факторов риска, таких как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Нарушение заживления ран

Влияние рамуцирумаба не оценивалось у пациентов с серьёзными или незаживающими ранами. Его применение приостанавливают как минимум за 4 недели до планового хирургического вмешательства, а решение о возобновлении после операции основывается на клинической оценке достаточного заживления раны. При осложнениях заживления ран применение прекращают до полного заживления раны.

Заболевания печени

Рамуцирумаб применяют с осторожностью при тяжёлом циррозе печени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью), циррозе с печёночной энцефалопатией, клинически значимом асците вследствие цирроза или гепаторенальном синдроме, когда данные очень ограничены, и только если потенциальная польза превышает риск прогрессирующей печёночной недостаточности. При ГЦК печёночная энцефалопатия отмечалась чаще, чем при приёме плацебо; за пациентами наблюдают для выявления её признаков, а при печёночной энцефалопатии или гепаторенальном синдроме применение рамуцирумаба окончательно прекращают.

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность численно чаще встречалась при применении рамуцирумаба с химиотерапией или эрлотинибом, чем при химиотерапии или эрлотинибе отдельно, но не при применении одного рамуцирумаба по сравнению с плацебо. После выхода на рынок она наблюдалась в основном с паклитакселом. За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов, и при их появлении следует рассмотреть приостановку лечения.

Протеинурия, стоматит и функция почек

Протеинурия отмечалась чаще, чем при приёме плацебо (правила контроля и дозирования см. в разделе «Применение и дозировка»). Стоматит отмечался чаще при химиотерапии с рамуцирумабом, чем при химиотерапии с плацебо, и симптоматическое лечение следует начинать незамедлительно. Данные по безопасности при тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) ограничены.

Пожилые пациенты с НМРЛ

При применении с доцетакселом наблюдалась тенденция к снижению эффективности с возрастом, поэтому перед лечением пожилых взрослых следует тщательно оценить сопутствующие заболевания, общее состояние и вероятную переносимость химиотерапии. При применении с эрлотинибом у пациентов в возрасте 70 лет и старше отмечалось больше нежелательных явлений степени 3 или выше и больше серьёзных нежелательных явлений, чем у пациентов младше 70 лет.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследований на животных недостаточно. Поскольку ангиогенез играет решающую роль в сохранении беременности и развитии плода, его подавление может нанести вред течению беременности, включая плод. Рамуцирумаб следует применять, только если потенциальная польза для матери оправдывает риск; он не рекомендуется при беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли рамуцирумаб в грудное молоко; ожидается, что выведение и пероральное всасывание невелики, но риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения и как минимум на 3 месяца после последней дозы.
• Фертильность: данных у людей нет; исследования на животных указывают на вероятное нарушение женской фертильности во время лечения.

Натрий и полисорбат

Флакон 10 мл содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути «не содержит натрия». Флакон 50 мл содержит около 85 мг натрия, что составляет примерно 4 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г для взрослого. Во флаконах содержится около 1 мг (10 мл) или 5 мг (50 мл) полисорбата 80.

Влияние на управление транспортными средствами

Рамуцирумаб не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с симптомами, влияющими на концентрацию внимания и реакцию, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока эффект не пройдёт.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон следует хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света. Cyramza — биологический препарат, хранимый в холодильнике, поэтому холодовая цепь при 2–8 °C поддерживается при транспортировке и хранении до приготовления инфузии. Флаконы изготовлены из стекла типа I (10 мл и 50 мл) и поставляются в упаковках по 1 или 2 флакона по 10 мл или по 1 флакону на 50 мл; возможно, в продаже представлены не все размеры упаковок. О хранении после разведения см. «Срок годности».

Невскрытый флакон: 3 года. После разведения раствор для инфузий не содержит антимикробного консерванта. Химическая и физическая стабильность при использовании в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) показана в течение 24 часов при 2–8 °C или 4 часов при 25 °C. С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно; в противном случае за время и условия хранения при использовании отвечает пользователь, и обычно оно не должно превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Отпускается только по рецепту (Rx), подлежит ограниченному медицинскому назначению (приложение II B); лечение начинают и проводят под наблюдением врачей, имеющих опыт в онкологии. Рамуцирумаб разводят и вводят внутривенной инфузией в больнице или клинике, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в условиях холодовой цепи (2–8 °C).