Ramucirumab

Ramucirumab ist ein humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in murinen (NS0) Zellen hergestellt wird. Er richtet sich gegen den Rezeptor 2 des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR2), einen transmembranären Tyrosinkinase-Rezeptor auf Endothelzellen und den zentralen Mediator der VEGF-induzierten Angiogenese, der Bildung neuer Blutgefäße.

Wirkmechanismus

• Rezeptorbindung: Ramucirumab bindet VEGFR2 spezifisch und blockiert die Bindung seiner Liganden VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D.
• Signalübertragung: Dadurch wird die ligandenstimulierte Aktivierung von VEGFR2 und seiner nachgeschalteten Signalkomponenten, einschließlich der p44/p42-Mitogen-aktivierten Proteinkinasen, gehemmt. Dies neutralisiert die ligandeninduzierte Proliferation und Migration humaner Endothelzellen; DrugBank ergänzt die Permeabilität.
• Antiangiogene Therapie: Indem Ramucirumab das Wachstum neuer Blutgefäße begrenzt, wirkt es als antiangiogene Therapie. Die Warnhinweise der Fachinformation zu Blutungen, gastrointestinaler Perforation und Wundheilung stehen im Zusammenhang mit diesem Klasseneffekt.

Pharmakokinetik

• Verabreichung: nur als intravenöse Infusion; andere Wege wurden nicht untersucht.
• Exposition: Bei 8 mg/kg alle 2 Wochen als Monotherapie betrugen die geometrischen Mittelwerte der Serum-Talkonzentrationen vor der vierten und siebten Dosis 49,5 und 74,4 µg/ml beim fortgeschrittenen Magenkarzinom. Beim hepatozellulären Karzinom betrugen die Talkonzentrationen vor der zweiten, vierten und siebten Dosis 23,5, 44,1 und 60,2 µg/ml. Die Talkonzentrationen für die Kombinationsschemata sind in der Fachinformation aufgeführt; mit FOLFIRI betrugen sie beispielsweise 46,3 und 65,1 µg/ml vor der dritten und fünften Dosis.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 5,4 l (VK 15 %).
• Metabolismus: nicht untersucht. Antikörper werden hauptsächlich durch Katabolismus eliminiert.
• Elimination: Die mittlere Clearance beträgt etwa 0,015 l/Std. (VK 30 %) und die mittlere Halbwertszeit 14 Tage (VK 20 %).
• Dosisproportionalität und Akkumulation: Zwischen 6 und 20 mg/kg gab es keine eindeutige Abweichung von der Dosisproportionalität, und bei Gabe alle 2 Wochen wurde ein Akkumulationsverhältnis von 1,5 beobachtet.
• Besondere Patientengruppen: Zu Nieren- oder Leberfunktionsstörungen gibt es keine formalen Studien. Klinische Daten legen nahe, dass bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz sowie bei leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist; bei schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

• Magenkarzinom, mit Paclitaxel: Erwachsene mit fortgeschrittenem Magenkarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs mit Krankheitsprogression nach vorangegangener Chemotherapie mit Platin und Fluoropyrimidin.
• Magenkarzinom, allein: Erwachsene mit fortgeschrittenem Magenkarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs mit Krankheitsprogression nach vorangegangener Chemotherapie mit Platin oder Fluoropyrimidin, für die eine Behandlung in Kombination mit Paclitaxel nicht geeignet ist.
• Kolorektales Karzinom: in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) Erwachsene mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) mit Krankheitsprogression während oder nach vorangegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), mit Erlotinib: Erstlinienbehandlung von Erwachsenen mit metastasiertem NSCLC mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR).
• NSCLC, mit Docetaxel: Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Krankheitsprogression nach platinbasierter Chemotherapie.
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC): allein, Erwachsene mit fortgeschrittenem oder nicht resezierbarem HCC, die einen Serum-Alpha-Fetoprotein-Wert (AFP) von 400 ng/ml oder mehr haben und zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Ramucirumab oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Zusammensetzung).
• NSCLC mit Tumorkavitation oder Tumorbeteiligung großer Blutgefäße.

Die schwerwiegendsten Reaktionen unter Ramucirumab, allein oder mit zytotoxischer Chemotherapie, sind gastrointestinale Perforation, schwere gastrointestinale Blutung, arterielle thromboembolische Ereignisse und das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom. Die häufigsten Reaktionen als Monotherapie sind periphere Ödeme, Hypertonie, Diarrhö, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Proteinurie und Thrombozytopenie. Mit Chemotherapie sind es Fatigue oder Asthenie, Neutropenie, Diarrhö, Epistaxis und Stomatitis; mit Erlotinib sind es Infektionen, Diarrhö, Hypertonie, Stomatitis, Proteinurie, Alopezie und Epistaxis.

Sehr häufig (≥1/10): als Monotherapie (Studien zu Magenkarzinom und HCC) Thrombozytopenie, Kopfschmerzen, Hypertonie, Bauchschmerzen, Diarrhö, Proteinurie, periphere Ödeme. Mit Chemotherapie oder Erlotinib Neutropenie, Leukopenie (mit Paclitaxel), Thrombozytopenie, Anämie (mit Erlotinib), Infektionen (mit Erlotinib), Kopfschmerzen (mit Erlotinib), Hypertonie, Epistaxis, Stomatitis, Diarrhö, Alopezie (mit Erlotinib), Proteinurie, Fatigue oder Asthenie (mit Paclitaxel oder Docetaxel), Schleimhautentzündung (mit Docetaxel), periphere Ödeme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): als Monotherapie Neutropenie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, hepatische Enzephalopathie (HCC-Studien), arterielle thromboembolische Ereignisse, Epistaxis, Darmobstruktion, Hautausschlag, infusionsbedingte Reaktionen. Mit Chemotherapie oder Erlotinib Sepsis (mit Paclitaxel), febrile Neutropenie (mit Docetaxel), Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, arterielle thromboembolische Ereignisse, pulmonale Blutung (mit Erlotinib), gastrointestinale Blutung, gastrointestinale Perforation, Zahnfleischbluten (mit Erlotinib), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (mit FOLFIRI).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): als Monotherapie gastrointestinale Perforation. Mit Chemotherapie oder Erlotinib Herzinsuffizienz.

Reaktionen, die typisch für eine antiangiogene Therapie und klinisch relevant waren, einschließlich Grad 3 oder höher, waren gastrointestinale Perforation, infusionsbedingte Reaktionen und Proteinurie. Das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom, einschließlich tödlicher Fälle, wurde selten berichtet. Infusionsbedingte Reaktionen traten meist während oder nach der ersten oder zweiten Infusion auf. Mit FOLFIRI war Proteinurie (1,5 %) die häufigste Reaktion (≥1 %), die zum Absetzen von Ramucirumab führte.

• Paclitaxel, Irinotecan, Docetaxel und Erlotinib: Es wurden keine Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet. Ramucirumab veränderte die Pharmakokinetik von Paclitaxel, von Irinotecan und seinem aktiven Metaboliten SN-38, von Docetaxel oder von Erlotinib nicht, und Paclitaxel veränderte die Pharmakokinetik von Ramucirumab nicht.
• Antikoagulanzien und andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen: Bei Patienten, die diese erhalten, sollten Blutbild und Gerinnungsparameter überwacht werden. In den NSCLC-Studien wurden Patienten unter therapeutischer Antikoagulation (REVEL) sowie Patienten unter chronischer Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmer (REVEL und RELAY) ausgeschlossen; Acetylsalicylsäure bis zu 325 mg/Tag war erlaubt.

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Onkologie eingeleitet und überwacht werden. Ramucirumab wird nach Verdünnung (Hinweise zur Verdünnung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation) als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten gegeben, niemals als intravenöse Bolusinjektion oder Druckinjektion. Die Geschwindigkeit darf 25 mg/Minute niemals überschreiten: Kann die Dosis bei dieser Geschwindigkeit nicht in etwa 60 Minuten gegeben werden, wird die Infusion verlängert, anstatt sie zu beschleunigen. Die Patienten werden während der Infusion auf Anzeichen infusionsbedingter Reaktionen überwacht, und Reanimationsausrüstung muss verfügbar sein. Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Empfohlene Dosen

• Magenkarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs mit Paclitaxel: Ramucirumab 8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus, vor Paclitaxel 80 mg/m², das als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 gegeben wird. Vor jeder Paclitaxel-Infusion werden ein vollständiges Blutbild und die Blutchemie (Leberfunktion) kontrolliert. Kriterien: Neutrophile mindestens 1,5 × 10⁹/l an Tag 1 und mindestens 1,0 × 10⁹/l an den Tagen 8 und 15; Thrombozyten mindestens 100 × 10⁹/l an Tag 1 und mindestens 75 × 10⁹/l an den Tagen 8 und 15; Bilirubin unter dem 1,5-Fachen der oberen Normgrenze (ONG); ALT und AST bis zum 3-Fachen der ONG ohne Lebermetastasen oder bis zum 5-Fachen der ONG mit Lebermetastasen.
• Magenkarzinom oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs allein: 8 mg/kg alle 2 Wochen.
• Metastasiertes kolorektales Karzinom mit FOLFIRI: 8 mg/kg alle 2 Wochen, vor FOLFIRI. Vor der Chemotherapie wird ein vollständiges Blutbild erstellt. Kriterien vor FOLFIRI: Neutrophile mindestens 1,5 × 10⁹/l, Thrombozyten mindestens 100 × 10⁹/l und chemotherapiebedingte gastrointestinale Toxizität von Grad 1 oder niedriger (NCI CTCAE).
• NSCLC mit Erlotinib: 10 mg/kg alle 2 Wochen. Der EGFR-Mutationsstatus muss vor Behandlungsbeginn mit einem validierten Test bestimmt werden; Erlotinib wird gemäß seiner eigenen Fachinformation dosiert.
• NSCLC mit Docetaxel nach platinbasierter Chemotherapie: 10 mg/kg an Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus, vor Docetaxel 75 mg/m², das als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten gegeben wird. Bei ostasiatischen Patienten sollte eine reduzierte Docetaxel-Anfangsdosis von 60 mg/m² an Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus in Betracht gezogen werden.
• Hepatozelluläres Karzinom: 8 mg/kg alle 2 Wochen. Die Patienten werden anhand eines Serum-AFP von 400 ng/ml oder mehr ausgewählt, gemessen mit einem validierten Test vor der Behandlung.

Prämedikation und Infusionsreaktionen

• Vor jeder Infusion wird eine Prämedikation mit einem Histamin-H1-Antagonisten (zum Beispiel Diphenhydramin) empfohlen.
• Nach einer infusionsbedingten Reaktion vom Grad 1 oder 2 muss vor allen späteren Infusionen eine Prämedikation gegeben werden, und die Infusionsgeschwindigkeit wird für diese und alle folgenden Infusionen um 50 % reduziert.
• Nach einer zweiten Reaktion vom Grad 1 oder 2 wird Dexamethason (oder ein Äquivalent) gegeben; bei späteren Infusionen besteht die Prämedikation aus einem intravenösen H1-Antagonisten, Paracetamol und Dexamethason (oder Äquivalenten).
• Eine infusionsbedingte Reaktion vom Grad 3 oder 4 bedeutet, dass Ramucirumab sofort und dauerhaft abgesetzt wird.

Dosisanpassungen für Ramucirumab

• Hypertonie: Der Blutdruck wird vor jeder Verabreichung kontrolliert und nach klinischer Indikation behandelt. Ramucirumab wird bei schwerer Hypertonie vorübergehend abgesetzt, bis sie kontrolliert ist, und dauerhaft, wenn eine medizinisch bedeutsame Hypertonie nicht sicher kontrolliert werden kann.
• Proteinurie: Die Patienten werden auf neu auftretende oder sich verschlechternde Proteinurie überwacht. Beträgt das Urinprotein im Teststreifen 2+ oder mehr, wird Sammelurin über 24 Stunden gewonnen. Ramucirumab wird vorübergehend abgesetzt, wenn das Urinprotein 2 g/24 Stunden oder mehr beträgt, und mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen, sobald es unter 2 g/24 Stunden fällt: 8 mg/kg werden auf 6 mg/kg und dann auf 5 mg/kg reduziert; 10 mg/kg werden auf 8 mg/kg und dann auf 6 mg/kg reduziert. Eine zweite Reduktion erfolgt, wenn 2 g/24 Stunden oder mehr erneut auftreten. Es wird dauerhaft abgesetzt, wenn das Urinprotein 3 g/24 Stunden übersteigt oder bei nephrotischem Syndrom.
• Operation und Wundheilung: Ramucirumab wird mindestens 4 Wochen vor elektiven Operationen abgesetzt und vorübergehend, wenn Wundheilungsstörungen auftreten, bis die Wunde vollständig verheilt ist.
• Dauerhaftes Absetzen: schwere arterielle thromboembolische Ereignisse; gastrointestinale Perforation; Blutung vom Grad 3 oder 4; spontane Fistel; hepatische Enzephalopathie oder hepatorenales Syndrom.

Anpassung der Kombinationschemotherapie

• Paclitaxel: Bei hämatologischer Toxizität vom Grad 4 oder Paclitaxel-bedingter nicht-hämatologischer Toxizität vom Grad 3 ist die Dosis für alle folgenden Zyklen um 10 mg/m² zu reduzieren, bei Fortbestehen oder Wiederauftreten um weitere 10 mg/m².
• Docetaxel: Bei febriler Neutropenie, Neutrophilen unter 500 Zellen/mm³ für mehr als 1 Woche, schweren oder kumulativen Hautreaktionen oder sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität vom Grad 3 oder 4 wird es ausgesetzt, bis sie abklingt. Danach ist die Dosis für alle folgenden Zyklen um 10 mg/m² zu reduzieren, bei Fortbestehen oder Wiederauftreten um 15 mg/m². Ostasiatische Patienten, die mit 60 mg/m² begonnen haben, setzen stattdessen Docetaxel ab.
• FOLFIRI: Die Komponenten werden bei bestimmten Toxizitäten (Diarrhö, Neutropenie, Thrombozytopenie, Stomatitis, febrile Neutropenie) unabhängig voneinander reduziert, gemäß den Tabellen der Fachinformation.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Es gibt begrenzte Evidenz dafür, dass Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ein höheres Risiko für unerwünschte Ereignisse haben als jüngere Patienten; eine Dosisreduktion wird nicht empfohlen.
• Niereninsuffizienz: keine formalen Studien; bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung wird keine Dosisanpassung vorgeschlagen.
• Leberfunktionsstörung: keine formalen Studien; bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung wird keine Dosisanpassung vorgeschlagen, und bei schwerer Einschränkung liegen keine Daten vor (siehe Besondere Hinweise).
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, und in diesen Anwendungsgebieten gibt es keine relevante Anwendung.

Rückverfolgbarkeit

Zur Verbesserung der Rückverfolgbarkeit dieses biologischen Arzneimittels müssen Name und Chargenbezeichnung des gegebenen Produkts deutlich dokumentiert werden.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

Es wurden schwerwiegende, teils tödliche arterielle thromboembolische Ereignisse berichtet, darunter Myokardinfarkt, Herzstillstand, zerebrovaskulärer Insult und zerebrale Ischämie. Nach einem schweren Ereignis wird Ramucirumab dauerhaft abgesetzt.

Gastrointestinale Perforation und Fistel

Ramucirumab ist eine antiangiogene Therapie und kann das Risiko einer gastrointestinalen Perforation erhöhen, die berichtet wurde; bei Auftreten wird es dauerhaft abgesetzt. Die Patienten können auch ein erhöhtes Fistelrisiko haben, und Ramucirumab wird abgesetzt, wenn sich eine Fistel entwickelt.

Blutungen

Ramucirumab kann das Risiko schwerer Blutungen erhöhen und wird nach einer Blutung vom Grad 3 oder 4 dauerhaft abgesetzt. Blutbild und Gerinnungsparameter werden bei Patienten mit Erkrankungen, die zu Blutungen prädisponieren, und bei Patienten, die Antikoagulanzien oder andere Arzneimittel einnehmen, die das Blutungsrisiko erhöhen, überwacht. Schwere gastrointestinale Blutungen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden beim Magenkarzinom mit Paclitaxel und beim kolorektalen Karzinom mit FOLFIRI berichtet. Beim HCC mit portaler Hypertonie oder früherer Ösophagusvarizenblutung sollte vor Behandlungsbeginn nach Varizen gesucht werden, und diese sollten gemäß der Standardversorgung behandelt werden.

Beim NSCLC haben Patienten mit Plattenepithelhistologie ein höheres Risiko für schwere pulmonale Blutungen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Blutung (mehr als 2,5 ml oder hellrotes Blut), Tumorkavitation oder Tumorinvasion großer Blutgefäße wurden von den Studien ausgeschlossen, und Ramucirumab ist bei Kavitation oder Beteiligung großer Gefäße kontraindiziert.

Infusionsbedingte Reaktionen

Die meisten treten während oder nach der ersten oder zweiten Infusion auf, daher werden die Patienten während der Infusion auf Anzeichen von Überempfindlichkeit beobachtet. Zu den Symptomen gehören Rigor oder Tremor, Rückenschmerzen oder -krämpfe, Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust, Schüttelfrost, Flush, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie; schwere Fälle umfassten Bronchospasmus, supraventrikuläre Tachykardie und Hypotonie. Eine Reaktion vom Grad 3 oder 4 bedeutet sofortiges und dauerhaftes Absetzen.

Hypertonie

Schwere Hypertonie trat häufiger auf als unter Placebo und ließ sich in der Regel mit einer antihypertensiven Standardbehandlung beherrschen. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie wurden von den Studien ausgeschlossen, daher sollte Ramucirumab erst begonnen werden, wenn eine bestehende Hypertonie kontrolliert ist. Der Blutdruck wird während der Behandlung überwacht.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Fälle, auch tödliche, wurden selten berichtet. Zu den Symptomen können Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Blindheit oder Bewusstseinsveränderungen gehören, mit oder ohne Hypertonie; eine Bildgebung des Gehirns (zum Beispiel MRT) kann die Diagnose bestätigen. Ramucirumab wird bei betroffenen Patienten abgesetzt, und die Sicherheit eines Wiederbeginns nach der Genesung ist nicht bekannt.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Hemmstoffe des VEGF-Signalwegs können bei Patienten mit oder ohne Hypertonie Aneurysmen und Arteriendissektionen begünstigen. Dieses Risiko sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgewogen werden, insbesondere bei Risikofaktoren wie Hypertonie oder einem Aneurysma in der Vorgeschichte.

Gestörte Wundheilung

Die Wirkung von Ramucirumab wurde bei Patienten mit schweren oder nicht heilenden Wunden nicht untersucht. Es wird mindestens 4 Wochen vor einer geplanten Operation ausgesetzt, und die Entscheidung über die Wiederaufnahme nach der Operation beruht auf der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung. Treten Wundheilungskomplikationen auf, wird es abgesetzt, bis die Wunde vollständig verheilt ist.

Lebererkrankung

Ramucirumab wird mit Vorsicht angewendet bei schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikantem Aszites aufgrund einer Zirrhose oder hepatorenalem Syndrom, wo die Datenlage sehr begrenzt ist, und nur, wenn der mögliche Nutzen das Risiko eines fortschreitenden Leberversagens überwiegt. Beim HCC wurde hepatische Enzephalopathie häufiger berichtet als unter Placebo; die Patienten werden auf deren Anzeichen überwacht, und Ramucirumab wird bei hepatischer Enzephalopathie oder hepatorenalem Syndrom dauerhaft abgesetzt.

Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz trat numerisch häufiger unter Ramucirumab plus Chemotherapie oder Erlotinib auf als unter Chemotherapie oder Erlotinib allein, nicht jedoch unter Ramucirumab allein im Vergleich zu Placebo. Nach der Markteinführung wurde sie überwiegend mit Paclitaxel beobachtet. Die Patienten werden auf Anzeichen und Symptome überwacht, und bei deren Auftreten sollte eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.

Proteinurie, Stomatitis und Nierenfunktion

Proteinurie trat häufiger auf als unter Placebo (zur Überwachung und zu den Dosisregeln siehe Verabreichung und Dosierung). Stomatitis trat häufiger unter Chemotherapie plus Ramucirumab auf als unter Chemotherapie plus Placebo, und eine symptomatische Behandlung sollte umgehend begonnen werden. Die Sicherheitsdaten bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) sind begrenzt.

Ältere Patienten mit NSCLC

Mit Docetaxel wurde ein Trend zu geringerer Wirksamkeit mit zunehmendem Alter beobachtet, daher sollten Begleiterkrankungen, Allgemeinzustand und die voraussichtliche Verträglichkeit der Chemotherapie vor der Behandlung älterer Erwachsener gründlich beurteilt werden. Mit Erlotinib hatten Patienten im Alter von 70 Jahren und älter mehr unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher und mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse als Patienten unter 70 Jahren.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaft vermeiden und während der Behandlung sowie bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien sind unzureichend. Da die Angiogenese für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft und die Entwicklung des Fötus entscheidend ist, kann ihre Hemmung die Schwangerschaft, einschließlich des Fötus, schädigen. Ramucirumab sollte nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das Risiko rechtfertigt, und wird in der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch übergeht; die Ausscheidung und die orale Resorption werden als gering erwartet, ein Risiko für den Säugling kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis beendet werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor; Tierstudien deuten darauf hin, dass die weibliche Fertilität während der Behandlung wahrscheinlich beeinträchtigt wird.

Natrium und Polysorbat

Eine 10-ml-Durchstechflasche enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen „natriumfrei“. Eine 50-ml-Durchstechflasche enthält etwa 85 mg Natrium, rund 4 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Aufnahme von 2 g für einen Erwachsenen. Die Durchstechflaschen enthalten etwa 1 mg (10 ml) oder 5 mg (50 ml) Polysorbat 80.

Auswirkungen auf das Führen von Fahrzeugen

Ramucirumab hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Symptomen, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Wirkung abgeklungen ist.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Cyramza ist ein gekühlt zu lagerndes biologisches Arzneimittel, daher wird die Kühlkette bei 2–8 °C während des Transports und der Lagerung bis zur Zubereitung der Infusion aufrechterhalten. Die Durchstechflaschen bestehen aus Glas Typ I (10 ml und 50 ml), in Packungen mit 1 oder 2 Durchstechflaschen zu 10 ml oder 1 Durchstechflasche zu 50 ml; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe Haltbarkeit.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre. Nach der Verdünnung enthält die Infusionslösung kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität in Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C oder 4 Stunden bei 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden; falls nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B); die Behandlung wird von Ärzten mit Erfahrung in der Onkologie eingeleitet und überwacht. Ramucirumab wird im Krankenhaus oder in der Klinik verdünnt und als intravenöse Infusion gegeben, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, unter Kühlkettenbedingungen (2–8 °C).