Raltitrexedo

O raltitrexedo é um análogo do ácido fólico da família dos antimetabolitos com potente atividade inibidora da timidilato sintetase (TS). Ao contrário do fluorouracilo e do metotrexato, que atuam sobre esta via de forma indireta, inibe a enzima de forma direta e específica.

Mecanismo de ação

• Timidilato sintetase: a TS é uma enzima-chave na síntese de novo do trifosfato de timidina, um nucleótido essencial para a síntese do ADN. A sua inibição provoca fragmentação do ADN e morte celular.
• Entrada na célula: o raltitrexedo é transportado para o interior das células por um transportador de folatos reduzidos.
• Poliglutamação: no interior da célula, a folilpoliglutamato sintetase converte o raltitrexedo em poliglutamatos. Estes ficam retidos nas células e inibem a TS ainda mais intensamente e durante mais tempo, o que pode reforçar a atividade antitumoral. A retenção nos tecidos saudáveis também pode contribuir para a sua toxicidade.

Farmacocinética

• Perfil: após uma dose intravenosa de 3 mg/m², a farmacocinética é trifásica: o pico é atingido no final da perfusão, seguido de uma descida rápida e depois de uma fase de eliminação lenta. Os valores médios nos doentes foram uma concentração máxima de 656 ng/ml, uma AUC de 1857 ng·h/ml, uma depuração total de 51,6 ml/min (depuração renal 25,1 ml/min), um volume de distribuição no estado estacionário de 548 l, uma semivida da segunda fase de 1,79 horas e uma semivida terminal de 198 horas. As concentrações máximas aumentam em proporção com a dose e não há acumulação clinicamente significativa com a administração a cada 3 semanas em doentes com função renal normal.
• Distribuição: mais de 93% está ligado às proteínas plasmáticas. Num estudo com marcação radioativa, apenas cerca de metade da dose foi recuperada em 29 dias, o que sugere que uma parte fica retida nos tecidos, provavelmente sob a forma de poliglutamatos; ainda foram encontrados vestígios nos glóbulos vermelhos no dia 29.
• Metabolismo: para além da poliglutamação intracelular, o raltitrexedo não é metabolizado.
• Eliminação: é excretado de forma inalterada, principalmente na urina (40–50% da dose); cerca de 15% aparece nas fezes ao longo de 10 dias.
• Populações especiais: a farmacocinética não depende do sexo nem da idade e não foi estudada em crianças. O compromisso hepático ligeiro a moderado reduz a depuração plasmática apenas ligeiramente (em menos de 25%). O compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 25–65 ml/min) reduz a depuração plasmática em cerca de 50%.

• Cancro colorretal metastático: tratamento da progressão metastática do cancro colorretal em doentes que não receberam uma fluoropirimidina nesta situação.

Estas indicações seguem o RCM francês de Tomudex 2 mg. O raltitrexedo é autorizado a nível nacional, pelo que o texto do RCM nacional pode diferir entre os Estados-Membros da UE.

O RCM resume quatro estudos no cancro colorretal metastático, três dos quais comparam o raltitrexedo com diferentes esquemas de fluorouracilo e ácido folínico. As taxas de resposta foram comparáveis às do fluorouracilo com ácido folínico, mas o raltitrexedo foi inferior aos comparadores na sobrevivência global num estudo e na sobrevivência livre de progressão em dois estudos.

• Gravidez, ou mulheres que possam engravidar durante o tratamento; a gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento.
• Amamentação.
• Compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 25 ml/min).
• Associação com ácido folínico ou ácido fólico, ou com preparações vitamínicas que os contenham.
• Associação com a vacina contra a febre amarela.
• Toxicidade digestiva de grau 4 da OMS, ou toxicidade digestiva de grau 3 da OMS em conjunto com mielotoxicidade de grau 4 da OMS, causada pelo tratamento.

Tal como outros medicamentos citotóxicos, o raltitrexedo está principalmente associado a efeitos reversíveis no sistema hematopoiético, nas enzimas hepáticas e no trato gastrointestinal.

Muito frequentes (≥1/10): leucopenia (especialmente neutropenia), anemia, anorexia, náuseas, diarreia, vómitos, obstipação, dor abdominal, erupção cutânea, astenia, febre, mucosite, aumento da AST e da ALT.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): celulite, sepsis, síndrome gripal, trombocitopenia, desidratação, cefaleia, hipertonia (geralmente cãibras musculares), alteração do paladar, conjuntivite, estomatite, dispepsia, ulceração da boca, hiperbilirrubinemia, alopecia, prurido, sudação, artralgia, edema periférico, dor, mal-estar, perda de peso, aumento da fosfatase alcalina.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): descamação da pele.

Desconhecido: hemorragia gastrointestinal (a partir de notificações espontâneas; pode estar associada a mucosite e/ou trombocitopenia).

As alterações do hemograma são geralmente ligeiras a moderadas, surgem na primeira ou segunda semana e regressam ao normal até à terceira semana. A leucopenia grave (neutropenia) e a trombocitopenia de grau 4 podem pôr a vida em risco ou ser fatais quando combinadas com sinais de toxicidade digestiva. As náuseas e os vómitos são geralmente ligeiros e respondem aos antieméticos. A diarreia é geralmente ligeira a moderada, mas pode ser grave e, com os vómitos, pode levar a desidratação, hipovolemia e insuficiência renal se não for tratada. A astenia e a febre são geralmente ligeiras a moderadas e ocorrem na primeira semana. Os aumentos das enzimas hepáticas e da bilirrubina são geralmente reversíveis, mas foram notificadas lesões hepáticas fatais. A insuficiência renal é possível, e frequente, após diarreia de grau 3 ou 4 da OMS ou outra situação predisponente, como desidratação grave, hipovolemia ou hemorragia grave.

Não foram realizados estudos de interação específicos.

• Ácido folínico, ácido fólico e preparações vitamínicas que os contenham: contraindicados. Nenhum deve ser administrado imediatamente antes ou durante o tratamento, devido à possível interferência com o raltitrexedo.
• Vacina contra a febre amarela: contraindicada, devido ao risco de doença vacinal generalizada fatal.
• Outras vacinas vivas atenuadas: não recomendadas, devido ao risco de doença vacinal generalizada e possivelmente fatal, maior em doentes já imunodeprimidos pela sua doença. Utilizar uma vacina inativada quando exista (por exemplo, contra a poliomielite).
• Fenitoína e fosfenitoína: não recomendadas. O citotóxico pode reduzir a absorção da fenitoína e assim causar risco de convulsões, ou a fenitoína pode aumentar o metabolismo hepático do citotóxico, aumentando a sua toxicidade ou reduzindo a sua eficácia.
• Imunossupressores (ciclosporina, everolímus, sirolímus, tacrolímus): a ter em conta, devido a imunossupressão excessiva com risco de síndrome linfoproliferativo.
• Anticoagulantes orais: a doença tumoral aumenta o risco trombótico e a coagulabilidade varia muito, pelo que, se forem utilizados anticoagulantes orais, o INR deve ser verificado com mais frequência.
• AINEs e outros medicamentos secretados ativamente: a secreção tubular ativa contribui para a excreção renal do raltitrexedo, pelo que é possível uma interação. Os dados de segurança dos ensaios clínicos não mostraram interação clinicamente significativa com os AINEs ou com outros medicamentos habitualmente prescritos.

O raltitrexedo tem de ser utilizado sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia do cancro e na gestão da toxicidade da quimioterapia. É preparado e manuseado de acordo com as regras habituais para medicamentos citotóxicos (RCM, secção 6.6).

Dose recomendada

• Adultos: 3 mg/m² de superfície corporal numa única perfusão intravenosa durante 15 minutos em 50–250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou de glucose a 5%. Nenhum outro medicamento pode ser misturado no recipiente de perfusão.
• Ciclos repetidos: se não houver sinais de toxicidade, o tratamento pode ser repetido a cada 3 semanas.
• Não exceder 3 mg/m²: doses mais elevadas foram associadas a um aumento da toxicidade que põe a vida em risco.
• Extravasamento: parar imediatamente a perfusão.

Verificações antes de cada ciclo

• Antes de começar e antes de cada ciclo seguinte: hemograma completo com fórmula leucocitária e plaquetas, transaminases hepáticas, bilirrubina e creatinina.
• O tratamento pode começar se os leucócitos estiverem acima de 4000/mm³, os neutrófilos acima de 2000/mm³ e as plaquetas acima de 100 000/mm³.
• Se ocorrer toxicidade, o ciclo seguinte é adiado até à resolução completa da toxicidade digestiva (diarreia ou mucosite) e da mielotoxicidade (neutropenia ou trombocitopenia).
• Nos doentes com sinais de toxicidade digestiva, o hemograma deve ser verificado pelo menos uma vez por semana para detetar mielotoxicidade.

Ajustes de dose por toxicidade

• Redução de 25%: após mielotoxicidade de grau 3 da OMS (neutropenia ou trombocitopenia) ou toxicidade digestiva de grau 2 da OMS (diarreia ou mucosite) no ciclo anterior, depois de a toxicidade estar completamente resolvida.
• Redução de 50%: após mielotoxicidade de grau 4 da OMS ou toxicidade digestiva de grau 3 da OMS.
• A dose reduzida é mantida nos ciclos seguintes. O RCM sublinha que a redução deve ser respeitada: o risco de toxicidade que põe a vida em risco ou fatal aumenta se a dose não for reduzida ou se o tratamento não for interrompido de forma adequada.
• Parar o tratamento na toxicidade digestiva de grau 4 da OMS, ou na toxicidade digestiva de grau 3 da OMS com mielotoxicidade de grau 4 da OMS. Estes doentes necessitam de tratamento imediato, incluindo reidratação intravenosa e suporte para a insuficiência medular. O ácido folínico pode ser considerado com base em dados pré-clínicos, a 25 mg/m² por via intravenosa a cada 6 horas até à resolução dos sintomas (uma dose baseada na experiência com outros antifolatos). O raltitrexedo não deve voltar a ser utilizado nestes doentes.

Populações especiais

• Idosos: mesma dose e método que nos adultos, mas com precaução, tal como com outros citotóxicos.
• Compromisso renal: a creatinina e a depuração da creatinina têm de ser determinadas antes do primeiro ciclo e antes de cada ciclo seguinte. Se a depuração da creatinina for de 65 ml/min ou inferior, ajustar da seguinte forma: 55–65 ml/min, 75% da dose (2,25 mg/m²) a cada 4 semanas; 25–54 ml/min, 50% da dose (1,5 mg/m²) a cada 4 semanas; abaixo de 25 ml/min, sem tratamento (contraindicado). Acima de 65 ml/min, a dose completa de 3 mg/m² é administrada a cada 3 semanas.
• Compromisso hepático: sem ajuste de dose no compromisso ligeiro a moderado, mas tratar com precaução, porque parte da dose é excretada nas fezes e estes doentes têm geralmente um mau prognóstico. No compromisso grave, na icterícia clínica ou na descompensação hepática não é recomendado, por falta de experiência clínica.
• Crianças: não recomendado; a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Monitorização da toxicidade

Os doentes têm de ser seguidos de perto para que a toxicidade, especialmente a diarreia, seja detetada precocemente e tratada de imediato. É necessário especial cuidado nos doentes com supressão da medula óssea, mau estado geral ou radioterapia anterior.

Doentes idosos

Os doentes idosos são mais sensíveis aos efeitos tóxicos do raltitrexedo. Necessitam de monitorização cuidadosa da toxicidade gastrointestinal (diarreia, mucosite) e da mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia, infeção), com redução da dose ou adiamento quando necessário. A função renal tende a diminuir com a idade e a depuração do raltitrexedo diminui no compromisso renal, pelo que o medicamento se pode acumular.

Função hepática

Parte da dose é excretada nas fezes, pelo que os doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado têm de ser tratados com precaução. O tratamento não é recomendado no compromisso hepático grave.

Vacinas e fenitoína

As vacinas vivas atenuadas, a fenitoína e a fosfenitoína não são aconselhadas durante o tratamento (ver Interações medicamentosas).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: o raltitrexedo não deve ser utilizado em mulheres grávidas ou em mulheres que possam engravidar durante o tratamento. A gravidez tem de ser excluída antes do início do tratamento, com contraceção adequada.
• Conceção: se qualquer um dos parceiros for tratado, deve evitar-se a conceção durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a sua interrupção.
• Amamentação: o raltitrexedo não deve ser utilizado em mulheres que estejam a amamentar.
• Fertilidade: estudos em ratos mostram que o raltitrexedo pode comprometer a fertilidade masculina; a fertilidade voltou ao normal 3 meses após a interrupção do tratamento.

Sódio

Cada frasco para injetáveis contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O raltitrexedo pode causar mal-estar ou astenia após a perfusão, o que pode afetar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Frascos para injetáveis fechados: não conservar acima de 25 °C e manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Não é necessária cadeia de frio. Após a reconstituição, recomenda-se a utilização imediata; a estabilidade foi demonstrada durante 24 horas até 25 °C, e a solução pode ser conservada a 2–8 °C para reduzir o risco de contaminação bacteriana. Cada solução reconstituída ou diluída destina-se a uma única utilização. O Tomudex é fornecido como pó num frasco para injetáveis de vidro transparente de 10 ml com uma rolha de borracha de bromobutilo siliconizada; um frasco para injetáveis por embalagem.

3 anos antes da reconstituição. Após a reconstituição ou diluição, a solução deve ser utilizada imediatamente (ver Condições de conservação).

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O raltitrexedo é um medicamento citotóxico para perfusão intravenosa sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia do cancro, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.