Raltitrexed

Le raltitrexed est un analogue de l’acide folique de la famille des antimétabolites, doté d’une puissante activité inhibitrice de la thymidylate synthase (TS). Contrairement au fluorouracile et au méthotrexate, qui agissent sur cette voie de façon indirecte, il inhibe l’enzyme de façon directe et spécifique.

Mécanisme d’action

• Thymidylate synthase : la TS est une enzyme clé de la synthèse de novo du triphosphate de thymidine, un nucléotide essentiel à la synthèse de l’ADN. Son inhibition provoque une fragmentation de l’ADN et la mort cellulaire.
• Entrée dans la cellule : le raltitrexed est transporté dans les cellules par un transporteur des folates réduits.
• Polyglutamation : à l’intérieur de la cellule, la folylpolyglutamate synthétase transforme le raltitrexed en polyglutamates. Ceux-ci sont retenus dans les cellules et inhibent la TS plus fortement et plus longtemps, ce qui peut renforcer l’activité antitumorale. La rétention dans les tissus sains peut aussi contribuer à sa toxicité.

Pharmacocinétique

• Profil : après une dose intraveineuse de 3 mg/m², la pharmacocinétique est triphasique : le pic est atteint à la fin de la perfusion, suivi d’une chute rapide puis d’une phase d’élimination lente. Les valeurs moyennes chez les patients étaient une concentration maximale de 656 ng/ml, une ASC de 1 857 ng·h/ml, une clairance totale de 51,6 ml/min (clairance rénale 25,1 ml/min), un volume de distribution à l’état d’équilibre de 548 l, une demi-vie de la deuxième phase de 1,79 heure et une demi-vie terminale de 198 heures. Les pics de concentration augmentent proportionnellement à la dose, et il n’y a pas d’accumulation cliniquement significative avec une administration toutes les 3 semaines chez les patients ayant une fonction rénale normale.
• Distribution : plus de 93 % sont liés aux protéines plasmatiques. Dans une étude avec marquage radioactif, seule environ la moitié de la dose a été retrouvée en 29 jours, ce qui suggère qu’une partie est retenue dans les tissus, probablement sous forme de polyglutamates ; des traces étaient encore retrouvées dans les globules rouges au jour 29.
• Métabolisme : en dehors de la polyglutamation intracellulaire, le raltitrexed n’est pas métabolisé.
• Élimination : il est excrété sous forme inchangée, principalement dans les urines (40–50 % de la dose) ; environ 15 % apparaissent dans les fèces en 10 jours.
• Populations particulières : la pharmacocinétique ne dépend ni du sexe ni de l’âge et n’a pas été étudiée chez l’enfant. Une insuffisance hépatique légère à modérée diminue la clairance plasmatique seulement légèrement (de moins de 25 %). Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 25–65 ml/min) diminue la clairance plasmatique d’environ 50 %.

• Cancer colorectal métastatique : traitement de la progression métastatique du cancer colorectal chez les patients n’ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation.

Ces indications suivent le RCP français de Tomudex 2 mg. Le raltitrexed est autorisé au niveau national ; le libellé du RCP national peut donc différer d’un État membre de l’UE à l’autre.

Le RCP résume quatre études dans le cancer colorectal métastatique, dont trois comparent le raltitrexed à différents schémas de fluorouracile et d’acide folinique. Les taux de réponse étaient comparables à ceux du fluorouracile avec l’acide folinique, mais le raltitrexed était inférieur aux comparateurs pour la survie globale dans une étude et pour la survie sans progression dans deux études.

• Grossesse, ou femmes susceptibles de devenir enceintes pendant le traitement ; la grossesse doit être exclue avant le début du traitement.
• Allaitement.
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min).
• Association avec l’acide folinique ou l’acide folique, ou avec des préparations vitaminiques en contenant.
• Association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
• Toxicité digestive de grade 4 de l’OMS, ou toxicité digestive de grade 3 de l’OMS associée à une myélotoxicité de grade 4 de l’OMS, due au traitement.

Comme les autres médicaments cytotoxiques, le raltitrexed est principalement associé à des effets réversibles sur le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tube digestif.

Très fréquents (≥1/10) : leucopénie (surtout neutropénie), anémie, anorexie, nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleur abdominale, éruption cutanée, asthénie, fièvre, mucite, augmentation des ASAT et des ALAT.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : cellulite, sepsis, syndrome pseudo-grippal, thrombocytopénie, déshydratation, céphalées, hypertonie (le plus souvent des crampes musculaires), modification du goût, conjonctivite, stomatite, dyspepsie, ulcération buccale, hyperbilirubinémie, alopécie, prurit, transpiration, arthralgie, œdème périphérique, douleur, malaise, perte de poids, augmentation de la phosphatase alcaline.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : desquamation cutanée.

Fréquence indéterminée : hémorragie gastro-intestinale (d’après les notifications spontanées ; elle peut être associée à une mucite et/ou à une thrombocytopénie).

Les modifications de la numération sanguine sont généralement légères à modérées, apparaissent la première ou la deuxième semaine et reviennent à la normale dès la troisième semaine. Une leucopénie sévère (neutropénie) et une thrombocytopénie de grade 4 peuvent mettre la vie en danger ou être mortelles lorsqu’elles s’accompagnent de signes de toxicité digestive. Les nausées et les vomissements sont généralement légers et répondent aux antiémétiques. La diarrhée est généralement légère à modérée mais peut être sévère et, avec les vomissements, peut entraîner une déshydratation, une hypovolémie et une insuffisance rénale en l’absence de traitement. L’asthénie et la fièvre sont généralement légères à modérées et surviennent la première semaine. Les élévations des enzymes hépatiques et de la bilirubine sont généralement réversibles, mais des atteintes hépatiques mortelles ont été rapportées. Une insuffisance rénale est possible, et fréquente, après une diarrhée de grade 3 ou 4 de l’OMS ou une autre affection prédisposante telle qu’une déshydratation sévère, une hypovolémie ou une hémorragie sévère.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée.

• Acide folinique, acide folique et préparations vitaminiques en contenant : contre-indiqués. Aucun ne doit être administré immédiatement avant ou pendant le traitement, en raison d’une possible interférence avec le raltitrexed.
• Vaccin contre la fièvre jaune : contre-indiqué, en raison du risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
• Autres vaccins vivants atténués : déconseillés, en raison du risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle, plus élevé chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (par exemple contre la poliomyélite).
• Phénytoïne et fosphénytoïne : déconseillées. Le cytotoxique peut diminuer l’absorption de la phénytoïne et exposer ainsi à un risque de convulsions, ou la phénytoïne peut augmenter le métabolisme hépatique du cytotoxique, accroissant sa toxicité ou diminuant son efficacité.
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : à prendre en compte, en raison d’une immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
• Anticoagulants oraux : la maladie tumorale augmente le risque thrombotique et la coagulabilité varie beaucoup ; en cas d’utilisation d’anticoagulants oraux, l’INR doit donc être contrôlé plus souvent.
• AINS et autres médicaments sécrétés activement : la sécrétion tubulaire active contribue à l’excrétion rénale du raltitrexed ; une interaction est donc possible. Les données de sécurité des essais cliniques n’ont montré aucune interaction cliniquement significative avec les AINS ni avec d’autres médicaments couramment prescrits.

Le raltitrexed doit être utilisé sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse et dans la prise en charge de la toxicité de la chimiothérapie. Il est préparé et manipulé selon les règles habituelles applicables aux médicaments cytotoxiques (RCP, rubrique 6.6).

Dose recommandée

• Adultes : 3 mg/m² de surface corporelle en une seule perfusion intraveineuse de 15 minutes dans 50–250 ml de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Aucun autre médicament ne doit être mélangé dans le récipient de perfusion.
• Cures répétées : en l’absence de signes de toxicité, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.
• Ne pas dépasser 3 mg/m² : des doses plus élevées ont été associées à une augmentation de la toxicité engageant le pronostic vital.
• Extravasation : arrêter immédiatement la perfusion.

Contrôles avant chaque cure

• Avant le début du traitement et avant chaque cure ultérieure : numération formule sanguine complète avec formule leucocytaire et plaquettes, transaminases hépatiques, bilirubine et créatinine.
• Le traitement peut être débuté si les leucocytes sont supérieurs à 4 000/mm³, les neutrophiles supérieurs à 2 000/mm³ et les plaquettes supérieures à 100 000/mm³.
• En cas de toxicité, la cure suivante est reportée jusqu’à la résolution complète de la toxicité digestive (diarrhée ou mucite) et de la myélotoxicité (neutropénie ou thrombocytopénie).
• Chez les patients présentant des signes de toxicité digestive, la numération sanguine doit être contrôlée au moins une fois par semaine à la recherche d’une myélotoxicité.

Adaptations de la dose en cas de toxicité

• Réduction de 25 % : après une myélotoxicité de grade 3 de l’OMS (neutropénie ou thrombocytopénie) ou une toxicité digestive de grade 2 de l’OMS (diarrhée ou mucite) lors de la cure précédente, une fois la toxicité complètement résolue.
• Réduction de 50 % : après une myélotoxicité de grade 4 de l’OMS ou une toxicité digestive de grade 3 de l’OMS.
• La dose réduite est conservée pour les cures suivantes. Le RCP insiste sur le fait que la réduction doit être respectée : le risque de toxicité engageant le pronostic vital ou mortelle augmente si la dose n’est pas réduite ou si le traitement n’est pas arrêté de manière appropriée.
• Arrêter le traitement en cas de toxicité digestive de grade 4 de l’OMS, ou de toxicité digestive de grade 3 de l’OMS avec myélotoxicité de grade 4 de l’OMS. Ces patients nécessitent une prise en charge rapide, comprenant une réhydratation intraveineuse et un soutien en cas d’insuffisance médullaire. L’acide folinique peut être envisagé sur la base de données précliniques, à 25 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 6 heures jusqu’à résolution des symptômes (dose fondée sur l’expérience acquise avec d’autres antifoliques). Le raltitrexed ne doit pas être réutilisé chez ces patients.

Populations particulières

• Sujets âgés : même dose et même mode d’administration que chez l’adulte, mais à utiliser avec prudence, comme avec les autres cytotoxiques.
• Insuffisance rénale : la créatinine et la clairance de la créatinine doivent être déterminées avant la première cure et avant chaque cure ultérieure. Si la clairance de la créatinine est de 65 ml/min ou moins, adapter comme suit : 55–65 ml/min, 75 % de la dose (2,25 mg/m²) toutes les 4 semaines ; 25–54 ml/min, 50 % de la dose (1,5 mg/m²) toutes les 4 semaines ; en dessous de 25 ml/min, pas de traitement (contre-indiqué). Au-dessus de 65 ml/min, la dose complète de 3 mg/m² est administrée toutes les 3 semaines.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation de la dose en cas d’insuffisance légère à modérée, mais à utiliser avec prudence, car une partie de la dose est excrétée dans les fèces et ces patients ont généralement un mauvais pronostic. En cas d’insuffisance sévère, d’ictère clinique ou de décompensation hépatique, il n’est pas recommandé, faute d’expérience clinique.
• Enfants : non recommandé ; la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Surveillance de la toxicité

Les patients doivent être suivis de près afin que la toxicité, en particulier la diarrhée, soit détectée tôt et traitée rapidement. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant une dépression médullaire, un mauvais état général ou ayant reçu une radiothérapie antérieure.

Patients âgés

Les patients âgés sont plus sensibles aux effets toxiques du raltitrexed. Ils nécessitent une surveillance attentive de la toxicité gastro-intestinale (diarrhée, mucite) et de la myélosuppression (neutropénie, thrombocytopénie, infection), avec réduction de la dose ou report du traitement si nécessaire. La fonction rénale tend à diminuer avec l’âge et la clairance du raltitrexed diminue en cas d’insuffisance rénale, si bien que le médicament peut s’accumuler.

Fonction hépatique

Une partie de la dose est excrétée dans les fèces ; les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée doivent donc être traités avec prudence. Le traitement n’est pas recommandé en cas d’insuffisance hépatique sévère.

Vaccins et phénytoïne

Les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne sont déconseillés pendant le traitement (voir Interactions médicamenteuses).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : le raltitrexed ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ni chez les femmes susceptibles de devenir enceintes pendant le traitement. La grossesse doit être exclue avant le début du traitement, avec une contraception appropriée.
• Conception : si l’un des partenaires est traité, éviter toute conception pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après son arrêt.
• Allaitement : le raltitrexed ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.
• Fertilité : des études chez le rat montrent que le raltitrexed peut altérer la fertilité masculine ; la fertilité est redevenue normale 3 mois après l’arrêt du traitement.

Sodium

Chaque flacon contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Le raltitrexed peut provoquer un malaise ou une asthénie après la perfusion, ce qui peut altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Flacons non ouverts : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C et conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée ; la stabilité a été démontrée pendant 24 heures jusqu’à 25 °C, et la solution peut être conservée à 2–8 °C pour réduire le risque de contamination bactérienne. Chaque solution reconstituée ou diluée est à usage unique. Tomudex est présenté sous forme de poudre dans un flacon en verre transparent de 10 ml avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle siliconé ; un flacon par boîte.

3 ans avant reconstitution. Après reconstitution ou dilution, la solution doit être utilisée immédiatement (voir Conditions de conservation).

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Le raltitrexed est un médicament cytotoxique pour perfusion intraveineuse sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.