Raltytreksed

Raltytreksed jest analogiem kwasu foliowego z rodziny antymetabolitów o silnym działaniu hamującym syntazę tymidylanową (TS). W przeciwieństwie do fluorouracylu i metotreksatu, które działają na ten szlak pośrednio, hamuje on enzym bezpośrednio i swoiście.

Mechanizm działania

• Syntaza tymidylanowa: TS jest kluczowym enzymem syntezy de novo trifosforanu tymidyny, nukleotydu niezbędnego do syntezy DNA. Jej zahamowanie powoduje fragmentację DNA i śmierć komórki.
• Wnikanie do komórki: raltytreksed jest transportowany do komórek przez transporter zredukowanych folianów.
• Poliglutaminacja: wewnątrz komórki syntetaza folilopoliglutaminianowa przekształca raltytreksed w poliglutaminiany. Są one zatrzymywane w komórkach i hamują TS jeszcze silniej i dłużej, co może nasilać działanie przeciwnowotworowe. Zatrzymywanie w zdrowych tkankach może także przyczyniać się do jego toksyczności.

Farmakokinetyka

• Profil: po dożylnej dawce 3 mg/m² farmakokinetyka jest trójfazowa: maksimum stężenia osiągane jest pod koniec wlewu, po czym następuje szybki spadek, a następnie powolna faza eliminacji. Średnie wartości u pacjentów wynosiły: stężenie maksymalne 656 ng/ml, AUC 1857 ng·h/ml, klirens całkowity 51,6 ml/min (klirens nerkowy 25,1 ml/min), objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 548 l, okres półtrwania drugiej fazy 1,79 godziny i końcowy okres półtrwania 198 godzin. Stężenia maksymalne rosną proporcjonalnie do dawki i nie występuje klinicznie istotna kumulacja przy podawaniu co 3 tygodnie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
• Dystrybucja: ponad 93% wiąże się z białkami osocza. W badaniu ze znakowaniem radioaktywnym w ciągu 29 dni odzyskano tylko około połowy dawki, co sugeruje, że część jest zatrzymywana w tkankach, prawdopodobnie w postaci poliglutaminianów; ślady wciąż wykrywano w krwinkach czerwonych w dniu 29.
• Metabolizm: poza wewnątrzkomórkową poliglutaminacją raltytreksed nie jest metabolizowany.
• Eliminacja: jest wydalany w postaci niezmienionej, głównie z moczem (40–50% dawki); około 15% pojawia się w kale w ciągu 10 dni.
• Szczególne grupy pacjentów: farmakokinetyka nie zależy od płci ani wieku i nie była badana u dzieci. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby obniżają klirens osoczowy tylko nieznacznie (o mniej niż 25%). Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 25–65 ml/min) obniżają klirens osoczowy o około 50%.

• Przerzutowy rak jelita grubego: leczenie przerzutowej progresji raka jelita grubego u pacjentów, którzy nie otrzymali fluoropirymidyny w tej sytuacji.

Te wskazania są zgodne z francuskim SmPC produktu Tomudex 2 mg. Raltytreksed jest dopuszczony do obrotu na szczeblu krajowym, więc brzmienie krajowego SmPC może różnić się między państwami członkowskimi UE.

SmPC podsumowuje cztery badania w przerzutowym raku jelita grubego, z których trzy porównywały raltytreksed z różnymi schematami fluorouracylu i kwasu folinowego. Odsetki odpowiedzi były porównywalne z odsetkami uzyskiwanymi przy fluorouracylu z kwasem folinowym, jednak raltytreksed był gorszy od leków porównawczych pod względem przeżycia całkowitego w jednym badaniu i przeżycia wolnego od progresji w dwóch badaniach.

• Ciąża lub kobiety, które mogłyby zajść w ciążę w trakcie leczenia; przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę.
• Karmienie piersią.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 25 ml/min).
• Skojarzenie z kwasem folinowym lub kwasem foliowym albo z preparatami witaminowymi, które je zawierają.
• Skojarzenie ze szczepionką przeciw żółtej febrze.
• Toksyczność ze strony przewodu pokarmowego 4. stopnia wg WHO lub toksyczność ze strony przewodu pokarmowego 3. stopnia wg WHO łącznie z mielotoksycznością 4. stopnia wg WHO, spowodowana leczeniem.

Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, raltytreksed jest związany głównie z odwracalnymi zmianami dotyczącymi układu krwiotwórczego, enzymów wątrobowych i przewodu pokarmowego.

Bardzo częste (≥1/10): leukopenia (zwłaszcza neutropenia), niedokrwistość, jadłowstręt, nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka skórna, astenia, gorączka, zapalenie błon śluzowych, zwiększona aktywność AspAT i AlAT.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie tkanki łącznej, posocznica, zespół grypopodobny, małopłytkowość, odwodnienie, ból głowy, wzmożone napięcie mięśniowe (zwykle skurcze mięśni), zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, owrzodzenie jamy ustnej, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, pocenie się, bóle stawów, obrzęk obwodowy, ból, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): złuszczanie się skóry.

Częstość nieznana: krwawienie z przewodu pokarmowego (ze zgłoszeń spontanicznych; może być związane z zapaleniem błon śluzowych i/lub małopłytkowością).

Zmiany w morfologii krwi są zwykle łagodne do umiarkowanych, pojawiają się w pierwszym lub drugim tygodniu i wracają do normy do trzeciego tygodnia. Ciężka leukopenia (neutropenia) i małopłytkowość 4. stopnia mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne w połączeniu z objawami toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Nudności i wymioty są zwykle łagodne i ustępują po zastosowaniu leków przeciwwymiotnych. Biegunka jest zwykle łagodna do umiarkowanej, ale może być ciężka i w połączeniu z wymiotami może prowadzić nieleczona do odwodnienia, hipowolemii i niewydolności nerek. Astenia i gorączka są zwykle łagodne do umiarkowanych i występują w pierwszym tygodniu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny jest zwykle odwracalne, jednak zgłaszano śmiertelne uszkodzenie wątroby. Niewydolność nerek jest możliwa i częsta po biegunce 3. lub 4. stopnia wg WHO lub innym stanie predysponującym, takim jak ciężkie odwodnienie, hipowolemia lub ciężkie krwawienie.

Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji.

• Kwas folinowy, kwas foliowy i preparaty witaminowe, które je zawierają: przeciwwskazane. Żadnego z nich nie należy podawać bezpośrednio przed leczeniem ani w trakcie leczenia, ze względu na możliwą interferencję z raltytreksedem.
• Szczepionka przeciw żółtej febrze: przeciwwskazana, ze względu na ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby poszczepiennej.
• Inne żywe szczepionki atenuowane: niezalecane, ze względu na ryzyko uogólnionej i potencjalnie śmiertelnej choroby poszczepiennej, większe u pacjentów już z obniżoną odpornością z powodu choroby. Jeśli istnieje szczepionka inaktywowana, należy ją zastosować (na przykład przeciw poliomyelitis).
• Fenytoina i fosfenytoina: niezalecane. Lek cytotoksyczny może zmniejszać wchłanianie fenytoiny, a tym samym grozić drgawkami, lub fenytoina może zwiększać wątrobowy metabolizm leku cytotoksycznego, zwiększając jego toksyczność lub zmniejszając jego skuteczność.
• Leki immunosupresyjne (cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus): należy wziąć pod uwagę, ze względu na nadmierną immunosupresję z ryzykiem zespołu limfoproliferacyjnego.
• Doustne leki przeciwzakrzepowe: choroba nowotworowa zwiększa ryzyko zakrzepicy, a krzepliwość krwi bardzo się zmienia, dlatego przy stosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych należy częściej kontrolować INR.
• NLPZ i inne leki wydzielane czynnie: czynne wydzielanie kanalikowe przyczynia się do wydalania raltytreksedu przez nerki, więc interakcja jest możliwa. Dane dotyczące bezpieczeństwa z badań klinicznych nie wykazały klinicznie istotnej interakcji z NLPZ ani z innymi powszechnie przepisywanymi lekami.

Raltytreksed musi być stosowany pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów i w postępowaniu w przypadku toksyczności chemioterapii. Jest przygotowywany i używany zgodnie ze zwykłymi zasadami dotyczącymi leków cytotoksycznych (SmPC, punkt 6.6).

Zalecana dawka

• Dorośli: 3 mg/m² powierzchni ciała w jednorazowym wlewie dożylnym trwającym 15 minut w 50–250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Do pojemnika z wlewem nie wolno dodawać żadnego innego leku.
• Kolejne cykle: jeśli nie ma objawów toksyczności, leczenie można powtarzać co 3 tygodnie.
• Nie przekraczać 3 mg/m²: większe dawki wiązały się ze zwiększoną toksycznością zagrażającą życiu.
• Wynaczynienie: natychmiast przerwać wlew.

Kontrole przed każdym cyklem

• Przed rozpoczęciem i przed każdym kolejnym cyklem: pełna morfologia krwi z rozmazem i płytkami krwi, aminotransferazy wątrobowe, bilirubina i kreatynina.
• Leczenie można rozpocząć, jeśli liczba leukocytów jest większa niż 4000/mm³, neutrofilów większa niż 2000/mm³, a płytek krwi większa niż 100 000/mm³.
• Jeśli wystąpi toksyczność, kolejny cykl odkłada się do całkowitego ustąpienia toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (biegunka lub zapalenie błon śluzowych) i mielotoksyczności (neutropenia lub małopłytkowość).
• U pacjentów z objawami toksyczności ze strony przewodu pokarmowego morfologię krwi należy kontrolować pod kątem mielotoksyczności co najmniej raz w tygodniu.

Modyfikacje dawki w przypadku toksyczności

• Zmniejszenie o 25%: po mielotoksyczności 3. stopnia wg WHO (neutropenia lub małopłytkowość) lub toksyczności ze strony przewodu pokarmowego 2. stopnia wg WHO (biegunka lub zapalenie błon śluzowych) w poprzednim cyklu, po całkowitym ustąpieniu toksyczności.
• Zmniejszenie o 50%: po mielotoksyczności 4. stopnia wg WHO lub toksyczności ze strony przewodu pokarmowego 3. stopnia wg WHO.
• Zmniejszona dawka jest utrzymywana w kolejnych cyklach. SmPC podkreśla, że zmniejszenie dawki musi być przestrzegane: ryzyko toksyczności zagrażającej życiu lub śmiertelnej rośnie, jeśli dawka nie zostanie zmniejszona albo leczenie nie zostanie odpowiednio przerwane.
• Przerwać leczenie w przypadku toksyczności ze strony przewodu pokarmowego 4. stopnia wg WHO lub toksyczności ze strony przewodu pokarmowego 3. stopnia wg WHO z mielotoksycznością 4. stopnia wg WHO. Tacy pacjenci wymagają szybkiego postępowania, w tym dożylnego nawadniania i wsparcia w niewydolności szpiku kostnego. Można rozważyć kwas folinowy na podstawie danych przedklinicznych, w dawce 25 mg/m² dożylnie co 6 godzin do ustąpienia objawów (dawka oparta na doświadczeniu z innymi antyfolanami). Raltytreksedu nie wolno ponownie stosować u tych pacjentów.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: taka sama dawka i sposób podawania jak u dorosłych, ale należy stosować ostrożnie, tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych.
• Zaburzenia czynności nerek: kreatyninę i klirens kreatyniny należy oznaczyć przed pierwszym cyklem i przed każdym kolejnym cyklem. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 65 ml/min lub mniej, dawkę należy dostosować w następujący sposób: 55–65 ml/min, 75% dawki (2,25 mg/m²) co 4 tygodnie; 25–54 ml/min, 50% dawki (1,5 mg/m²) co 4 tygodnie; poniżej 25 ml/min nie leczyć (przeciwwskazane). Powyżej 65 ml/min podaje się pełną dawkę 3 mg/m² co 3 tygodnie.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach, ale należy stosować ostrożnie, ponieważ część dawki jest wydalana w kale, a ci pacjenci mają zazwyczaj złe rokowanie. W ciężkich zaburzeniach, żółtaczce klinicznej lub niewyrównaniu czynności wątroby nie jest zalecany, z powodu braku doświadczenia klinicznego.
• Dzieci: niezalecany; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.

Monitorowanie toksyczności

Pacjentów należy uważnie obserwować, aby toksyczność, zwłaszcza biegunka, została wcześnie wykryta i szybko leczona. Szczególna ostrożność jest potrzebna u pacjentów z supresją szpiku kostnego, złym stanem ogólnym lub wcześniejszą radioterapią.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej wrażliwi na toksyczne działanie raltytreksedu. Wymagają starannego monitorowania pod kątem toksyczności żołądkowo-jelitowej (biegunka, zapalenie błon śluzowych) i mielosupresji (neutropenia, małopłytkowość, zakażenie), ze zmniejszeniem dawki lub odroczeniem leczenia w razie potrzeby. Czynność nerek ma tendencję do pogarszania się z wiekiem, a klirens raltytreksedu zmniejsza się w zaburzeniach czynności nerek, więc lek może się kumulować.

Czynność wątroby

Część dawki jest wydalana w kale, dlatego pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby należy leczyć ostrożnie. Leczenie nie jest zalecane w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Szczepionki i fenytoina

Żywe szczepionki atenuowane, fenytoina i fosfenytoina nie są zalecane w trakcie leczenia (patrz Interakcje lekowe).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: raltytreksedu nie wolno stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet, które mogłyby zajść w ciążę w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, przy odpowiedniej antykoncepcji.
• Poczęcie: jeśli leczony jest którykolwiek z partnerów, należy unikać poczęcia w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: raltytreksedu nie wolno stosować u kobiet karmiących piersią.
• Płodność: badania na szczurach wykazują, że raltytreksed może zaburzać płodność u samców; płodność wróciła do normy 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Sód

Każda fiolka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Raltytreksed może po wlewie powodować złe samopoczucie lub astenię, co może pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nieotwarte fiolki: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C, a fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe użycie; wykazano stabilność przez 24 godziny w temperaturze do 25 °C, a roztwór można przechowywać w temperaturze 2–8 °C, aby zmniejszyć ryzyko zanieczyszczenia bakteryjnego. Każdy zrekonstytuowany lub rozcieńczony roztwór jest przeznaczony do jednorazowego użytku. Tomudex jest dostarczany jako proszek w fiolce z bezbarwnego szkła o pojemności 10 ml z silikonowanym korkiem z gumy bromobutylowej; jedna fiolka w pudełku.

3 lata przed rekonstytucją. Po rekonstytucji lub rozcieńczeniu roztwór należy zużyć natychmiast (patrz Warunki przechowywania).

Wyłącznie na receptę (Rx). Raltytreksed jest lekiem cytotoksycznym do wlewu dożylnego pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii nowotworów, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które go podają.