Raltitrexed

Raltitrexed ist ein Folsäureanalogon aus der Familie der Antimetaboliten mit starker hemmender Wirkung auf die Thymidylatsynthase (TS). Im Gegensatz zu Fluorouracil und Methotrexat, die auf diesen Stoffwechselweg indirekt einwirken, hemmt es das Enzym direkt und spezifisch.

Wirkmechanismus

• Thymidylatsynthase: Die TS ist ein Schlüsselenzym der De-novo-Synthese von Thymidintriphosphat, einem für die DNA-Synthese essenziellen Nukleotid. Ihre Hemmung führt zu DNA-Fragmentierung und Zelltod.
• Zelleintritt: Raltitrexed wird durch einen Transporter für reduzierte Folate in die Zellen befördert.
• Polyglutamierung: In der Zelle wandelt die Folylpolyglutamat-Synthetase Raltitrexed in Polyglutamate um. Diese werden in den Zellen zurückgehalten und hemmen die TS noch stärker und länger, was die Antitumorwirkung verstärken kann. Die Retention in gesundem Gewebe kann ebenfalls zu seiner Toxizität beitragen.

Pharmakokinetik

• Profil: Nach einer intravenösen Dosis von 3 mg/m² verläuft die Pharmakokinetik triphasisch: Die Spitzenkonzentration wird am Ende der Infusion erreicht, gefolgt von einem raschen Abfall und anschließend einer langsamen Eliminationsphase. Die mittleren Werte bei Patienten waren eine Spitzenkonzentration von 656 ng/ml, eine AUC von 1.857 ng·h/ml, eine Gesamtclearance von 51,6 ml/min (renale Clearance 25,1 ml/min), ein Verteilungsvolumen im Steady State von 548 l, eine Halbwertszeit der zweiten Phase von 1,79 Stunden und eine terminale Halbwertszeit von 198 Stunden. Die Spitzenspiegel steigen proportional zur Dosis an, und bei 3-wöchentlicher Gabe tritt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine klinisch signifikante Akkumulation auf.
• Verteilung: Mehr als 93 % sind an Plasmaproteine gebunden. In einer Studie mit radioaktiv markierter Substanz wurde innerhalb von 29 Tagen nur etwa die Hälfte der Dosis wiedergefunden, was darauf hindeutet, dass ein Teil im Gewebe zurückgehalten wird, wahrscheinlich als Polyglutamate; Spuren fanden sich an Tag 29 noch in den Erythrozyten.
• Metabolismus: Abgesehen von der intrazellulären Polyglutamierung wird Raltitrexed nicht metabolisiert.
• Elimination: Es wird unverändert ausgeschieden, hauptsächlich im Urin (40–50 % der Dosis); etwa 15 % erscheinen innerhalb von 10 Tagen im Stuhl.
• Besondere Patientengruppen: Die Pharmakokinetik hängt nicht von Geschlecht oder Alter ab und wurde bei Kindern nicht untersucht. Eine leichte bis mäßige Leberfunktionsstörung senkt die Plasma-Clearance nur geringfügig (um weniger als 25 %). Eine leichte bis mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 25–65 ml/min) senkt die Plasma-Clearance um etwa 50 %.

• Metastasiertes kolorektales Karzinom: Behandlung der metastatischen Progression des kolorektalen Karzinoms bei Patienten, die in dieser Situation kein Fluoropyrimidin erhalten haben.

Diese Anwendungsgebiete folgen der französischen Fachinformation von Tomudex 2 mg. Raltitrexed ist national zugelassen, daher kann der Wortlaut der nationalen Fachinformation zwischen den EU-Mitgliedstaaten abweichen.

Die Fachinformation fasst vier Studien zum metastasierten kolorektalen Karzinom zusammen, von denen drei Raltitrexed mit verschiedenen Schemata aus Fluorouracil und Folinsäure verglichen. Die Ansprechraten waren mit denen von Fluorouracil plus Folinsäure vergleichbar, Raltitrexed war den Vergleichssubstanzen jedoch in einer Studie beim Gesamtüberleben und in zwei Studien beim progressionsfreien Überleben unterlegen.

• Schwangerschaft oder Frauen, die während der Behandlung schwanger werden könnten; vor Behandlungsbeginn muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• Stillzeit.
• Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 25 ml/min).
• Kombination mit Folinsäure oder Folsäure oder mit Vitaminpräparaten, die diese enthalten.
• Kombination mit dem Gelbfieber-Impfstoff.
• Toxizität des Verdauungstrakts vom WHO-Grad 4 oder vom WHO-Grad 3 zusammen mit einer Myelotoxizität vom WHO-Grad 4, durch die Behandlung verursacht.

Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln ist Raltitrexed vor allem mit reversiblen Wirkungen auf das blutbildende System, die Leberenzyme und den Magen-Darm-Trakt verbunden.

Sehr häufig (≥1/10): Leukopenie (insbesondere Neutropenie), Anämie, Anorexie, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Asthenie, Fieber, Mukositis, erhöhte AST- und ALT-Werte.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Zellulitis, Sepsis, grippeähnliches Syndrom, Thrombozytopenie, Dehydratation, Kopfschmerzen, erhöhter Muskeltonus (meist Muskelkrämpfe), Geschmacksveränderung, Konjunktivitis, Stomatitis, Dyspepsie, Mundulzeration, Hyperbilirubinämie, Alopezie, Pruritus, Schwitzen, Arthralgie, periphere Ödeme, Schmerzen, Unwohlsein, Gewichtsabnahme, erhöhte alkalische Phosphatase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hautschuppung.

Nicht bekannt: gastrointestinale Blutung (aus Spontanmeldungen; sie kann mit Mukositis und/oder Thrombozytopenie verbunden sein).

Veränderungen des Blutbilds sind meist leicht bis mäßig, treten in der ersten oder zweiten Woche auf und normalisieren sich bis zur dritten Woche. Schwere Leukopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie Grad 4 können in Verbindung mit Zeichen einer Toxizität des Verdauungstrakts lebensbedrohlich oder tödlich sein. Übelkeit und Erbrechen sind meist leicht und sprechen auf Antiemetika an. Diarrhö ist meist leicht bis mäßig, kann aber schwer sein und, zusammen mit Erbrechen, unbehandelt zu Dehydratation, Hypovolämie und Nierenversagen führen. Asthenie und Fieber sind meist leicht bis mäßig und treten in der ersten Woche auf. Anstiege der Leberenzyme und des Bilirubins sind meist reversibel, es wurden jedoch tödliche Leberschäden berichtet. Ein Nierenversagen ist möglich und häufig nach einer Diarrhö vom WHO-Grad 3 oder 4 oder einer anderen prädisponierenden Erkrankung wie schwerer Dehydratation, Hypovolämie oder schwerer Blutung.

Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Folinsäure, Folsäure und Vitaminpräparate, die diese enthalten: kontraindiziert. Keines davon darf unmittelbar vor oder während der Behandlung gegeben werden, wegen einer möglichen Beeinträchtigung von Raltitrexed.
• Gelbfieber-Impfstoff: kontraindiziert, wegen des Risikos einer tödlichen generalisierten Impfkrankheit.
• Andere attenuierte Lebendimpfstoffe: nicht empfohlen, wegen des Risikos einer generalisierten und möglicherweise tödlichen Impfkrankheit, das bei Patienten, die durch ihre Erkrankung bereits immungeschwächt sind, größer ist. Wo ein inaktivierter Impfstoff existiert, ist dieser zu verwenden (zum Beispiel gegen Poliomyelitis).
• Phenytoin und Fosphenytoin: nicht empfohlen. Das Zytostatikum kann die Resorption von Phenytoin vermindern und so das Risiko von Krampfanfällen erhöhen, oder Phenytoin kann den hepatischen Metabolismus des Zytostatikums steigern und dadurch dessen Toxizität erhöhen oder dessen Wirksamkeit verringern.
• Immunsuppressiva (Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus): zu berücksichtigen, wegen einer übermäßigen Immunsuppression mit dem Risiko eines lymphoproliferativen Syndroms.
• Orale Antikoagulanzien: Eine Tumorerkrankung erhöht das Thromboserisiko, und die Gerinnungsfähigkeit schwankt stark; wenn orale Antikoagulanzien angewendet werden, sollte daher der INR-Wert häufiger kontrolliert werden.
• NSAR und andere aktiv sezernierte Arzneimittel: Die aktive tubuläre Sekretion trägt zur renalen Ausscheidung von Raltitrexed bei, daher ist eine Wechselwirkung möglich. Sicherheitsdaten aus klinischen Studien zeigten keine klinisch signifikante Wechselwirkung mit NSAR oder anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.

Raltitrexed muss unter der Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes angewendet werden, die bzw. der in der Krebs-Chemotherapie und im Umgang mit Chemotherapie-Toxizität erfahren ist. Es wird nach den üblichen Regeln für zytotoxische Arzneimittel zubereitet und gehandhabt (Fachinformation, Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosis

• Erwachsene: 3 mg/m² Körperoberfläche als einmalige intravenöse Infusion über 15 Minuten in 50–250 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung. In den Infusionsbehälter dürfen keine anderen Arzneimittel gemischt werden.
• Weitere Zyklen: Wenn keine Anzeichen einer Toxizität bestehen, kann die Behandlung alle 3 Wochen wiederholt werden.
• 3 mg/m² nicht überschreiten: Höhere Dosen waren mit einer erhöhten lebensbedrohlichen Toxizität verbunden.
• Extravasation: Die Infusion sofort abbrechen.

Kontrollen vor jedem Zyklus

• Vor Beginn und vor jedem weiteren Zyklus: vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leber-Transaminasen, Bilirubin und Kreatinin.
• Die Behandlung kann begonnen werden, wenn die Leukozyten über 4.000/mm³, die Neutrophilen über 2.000/mm³ und die Thrombozyten über 100.000/mm³ liegen.
• Tritt eine Toxizität auf, wird der nächste Zyklus verschoben, bis die Toxizität des Verdauungstrakts (Diarrhö oder Mukositis) und die Myelotoxizität (Neutropenie oder Thrombozytopenie) vollständig abgeklungen sind.
• Bei Patienten mit Zeichen einer Toxizität des Verdauungstrakts muss das Blutbild mindestens einmal pro Woche auf Myelotoxizität kontrolliert werden.

Dosisanpassungen bei Toxizität

• Reduktion um 25 %: nach Myelotoxizität vom WHO-Grad 3 (Neutropenie oder Thrombozytopenie) oder Toxizität des Verdauungstrakts vom WHO-Grad 2 (Diarrhö oder Mukositis) im vorangegangenen Zyklus, sobald die Toxizität vollständig abgeklungen ist.
• Reduktion um 50 %: nach Myelotoxizität vom WHO-Grad 4 oder Toxizität des Verdauungstrakts vom WHO-Grad 3.
• Die reduzierte Dosis wird für die folgenden Zyklen beibehalten. Die Fachinformation betont, dass die Reduktion eingehalten werden muss: Das Risiko einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Toxizität steigt, wenn die Dosis nicht reduziert oder die Behandlung nicht angemessen abgebrochen wird.
• Behandlung abbrechen bei Toxizität des Verdauungstrakts vom WHO-Grad 4 oder bei Toxizität des Verdauungstrakts vom WHO-Grad 3 mit Myelotoxizität vom WHO-Grad 4. Solche Patienten benötigen eine umgehende Behandlung, einschließlich intravenöser Rehydratation und Unterstützung bei Knochenmarkversagen. Folinsäure kann auf der Grundlage präklinischer Daten in Betracht gezogen werden, mit 25 mg/m² intravenös alle 6 Stunden, bis die Symptome abgeklungen sind (eine Dosis, die auf Erfahrungen mit anderen Antifolaten beruht). Raltitrexed darf bei diesen Patienten nicht erneut angewendet werden.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: gleiche Dosis und Anwendung wie bei Erwachsenen, jedoch mit Vorsicht anwenden, wie bei anderen Zytostatika.
• Nierenfunktionsstörung: Kreatinin und Kreatinin-Clearance müssen vor dem ersten Zyklus und vor jedem weiteren Zyklus bestimmt werden. Beträgt die Kreatinin-Clearance 65 ml/min oder weniger, ist wie folgt anzupassen: 55–65 ml/min, 75 % der Dosis (2,25 mg/m²) alle 4 Wochen; 25–54 ml/min, 50 % der Dosis (1,5 mg/m²) alle 4 Wochen; unter 25 ml/min keine Behandlung (kontraindiziert). Über 65 ml/min wird die volle Dosis von 3 mg/m² alle 3 Wochen gegeben.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung, jedoch Anwendung mit Vorsicht, da ein Teil der Dosis mit dem Stuhl ausgeschieden wird und diese Patienten im Allgemeinen eine schlechte Prognose haben. Bei schwerer Funktionsstörung, klinischem Ikterus oder hepatischer Dekompensation wird es mangels klinischer Erfahrung nicht empfohlen.
• Kinder: nicht empfohlen; Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen.

Überwachung der Toxizität

Die Patienten müssen engmaschig beobachtet werden, damit eine Toxizität, insbesondere Diarrhö, frühzeitig erkannt und umgehend behandelt wird. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Knochenmarksuppression, schlechtem Allgemeinzustand oder vorangegangener Strahlentherapie geboten.

Ältere Patienten

Ältere Patienten reagieren empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Raltitrexed. Sie müssen sorgfältig auf gastrointestinale Toxizität (Diarrhö, Mukositis) und Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektion) überwacht werden, bei Bedarf mit Dosisreduktion oder Verschiebung der Behandlung. Die Nierenfunktion lässt mit dem Alter tendenziell nach, und die Clearance von Raltitrexed sinkt bei Nierenfunktionsstörung, sodass sich das Arzneimittel anreichern kann.

Leberfunktion

Ein Teil der Dosis wird mit dem Stuhl ausgeschieden, daher müssen Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht behandelt werden. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Behandlung nicht empfohlen.

Impfstoffe und Phenytoin

Attenuierte Lebendimpfstoffe, Phenytoin und Fosphenytoin werden während der Behandlung nicht empfohlen (siehe Wechselwirkungen).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Raltitrexed darf bei Schwangeren und bei Frauen, die während der Behandlung schwanger werden könnten, nicht angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, mit geeigneter Empfängnisverhütung.
• Empfängnis: Wird einer der Partner behandelt, ist eine Empfängnis während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach deren Ende zu vermeiden.
• Stillzeit: Raltitrexed darf bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
• Fertilität: Studien an Ratten zeigen, dass Raltitrexed die männliche Fertilität beeinträchtigen kann; die Fertilität normalisierte sich 3 Monate nach Behandlungsende.

Natrium

Jede Durchstechflasche enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Raltitrexed kann nach der Infusion Unwohlsein oder Asthenie verursachen, wodurch die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein kann.

Ungeöffnete Durchstechflaschen: nicht über 25 °C lagern und die Durchstechflasche zum Schutz vor Licht im Umkarton aufbewahren. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Nach der Rekonstitution wird die sofortige Anwendung empfohlen; die Stabilität wurde über 24 Stunden bei bis zu 25 °C nachgewiesen, und die Lösung kann zur Verringerung des Risikos einer bakteriellen Kontamination bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Jede rekonstituierte oder verdünnte Lösung ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Tomudex wird als Pulver in einer 10-ml-Klarglas-Durchstechflasche mit einem silikonisierten Brombutyl-Gummistopfen geliefert; eine Durchstechflasche pro Packung.

3 Jahre vor der Rekonstitution. Nach der Rekonstitution oder Verdünnung sollte die Lösung sofort verwendet werden (siehe Lagerungsbedingungen).

Verschreibungspflichtig (Rx). Raltitrexed ist ein zytotoxisches Arzneimittel zur intravenösen Infusion unter der Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes mit Erfahrung in der Krebs-Chemotherapie und wird daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.