Ралтитрексид

Ралтитрексид — аналог фолієвої кислоти з родини антиметаболітів, що має потужну інгібувальну активність щодо тимідилатсинтази (TS). На відміну від фторурацилу та метотрексату, які діють на цей шлях опосередковано, він інгібує фермент прямо та специфічно.

Механізм дії

• Тимідилатсинтаза: TS — ключовий фермент синтезу de novo тимідинтрифосфату, нуклеотиду, необхідного для синтезу ДНК. Її інгібування спричиняє фрагментацію ДНК і загибель клітин.
• Проникнення в клітину: ралтитрексид переноситься в клітини переносником відновлених фолатів.
• Поліглутамація: усередині клітини фолілполіглутаматсинтетаза перетворює ралтитрексид на поліглутамати. Вони затримуються в клітинах та інгібують TS ще сильніше й довше, що може посилювати протипухлинну активність. Затримка в здорових тканинах також може сприяти його токсичності.

Фармакокінетика

• Профіль: після внутрішньовенної дози 3 мг/м² фармакокінетика трифазна: пік досягається наприкінці інфузії, потім настає швидке зниження й повільна фаза виведення. Середні значення в пацієнтів становили: максимальна концентрація 656 нг/мл, AUC 1 857 нг·год/мл, загальний кліренс 51,6 мл/хв (нирковий кліренс 25,1 мл/хв), об’єм розподілу в рівноважному стані 548 л, період напіввиведення другої фази 1,79 години та термінальний період напіввиведення 198 годин. Пікові концентрації зростають пропорційно дозі, а клінічно значущої кумуляції при введенні кожні 3 тижні в пацієнтів із нормальною функцією нирок немає.
• Розподіл: понад 93 % зв’язується з білками плазми. У дослідженні з радіоактивною міткою за 29 днів було виявлено лише приблизно половину дози, що дає змогу припустити затримку частини препарату в тканинах, імовірно, у вигляді поліглутаматів; сліди все ще виявляли в еритроцитах на 29-й день.
• Метаболізм: окрім внутрішньоклітинної поліглутамації, ралтитрексид не метаболізується.
• Виведення: виводиться в незміненому вигляді, переважно із сечею (40–50 % дози); близько 15 % з’являється в калі протягом 10 днів.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетика не залежить від статі та віку й не вивчалася в дітей. Порушення функції печінки легкого або середнього ступеня лише незначно знижує плазмовий кліренс (менш ніж на 25 %). Порушення функції нирок легкого або середнього ступеня (кліренс креатиніну 25–65 мл/хв) знижує плазмовий кліренс приблизно на 50 %.

• Метастатичний колоректальний рак: лікування метастатичного прогресування колоректального раку в пацієнтів, які не отримували фторпіримідин у цій ситуації.

Ці показання наведено за французьким SmPC препарату Tomudex 2 мг. Ралтитрексид зареєстровано на національному рівні, тому формулювання національного SmPC можуть різнитися в різних державах — членах ЄС.

У SmPC узагальнено чотири дослідження при метастатичному колоректальному раку, у трьох із яких ралтитрексид порівнювали з різними схемами фторурацилу та фолінієвої кислоти. Частота відповіді була зіставною з такою при застосуванні фторурацилу з фолінієвою кислотою, проте ралтитрексид поступався препаратам порівняння за загальною виживаністю в одному дослідженні та за виживаністю без прогресування у двох дослідженнях.

• Вагітність або жінки, які можуть завагітніти під час лікування; до початку лікування вагітність необхідно виключити.
• Годування груддю.
• Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну менше 25 мл/хв).
• Поєднання з фолінієвою або фолієвою кислотою чи з вітамінними препаратами, що їх містять.
• Поєднання з вакциною проти жовтої гарячки.
• Токсичність з боку органів травлення 4-го ступеня за ВООЗ або токсичність з боку органів травлення 3-го ступеня за ВООЗ у поєднанні з мієлотоксичністю 4-го ступеня за ВООЗ, спричинена лікуванням.

Як і інші цитотоксичні препарати, ралтитрексид переважно пов’язаний з оборотними ефектами з боку системи кровотворення, печінкових ферментів і шлунково-кишкового тракту.

Дуже часті (≥1/10): лейкопенія (особливо нейтропенія), анемія, анорексія, нудота, діарея, блювання, запор, біль у животі, шкірний висип, астенія, гарячка, мукозит, підвищення активності АСТ та АЛТ.

Часті (≥1/100 до <1/10): целюліт, сепсис, грипоподібний синдром, тромбоцитопенія, зневоднення, головний біль, гіпертонус (зазвичай м’язові судоми), зміна смаку, кон’юнктивіт, стоматит, диспепсія, виразки в роті, гіпербілірубінемія, алопеція, свербіж, пітливість, артралгія, периферичні набряки, біль, нездужання, зменшення маси тіла, підвищення активності лужної фосфатази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): лущення шкіри.

Частота невідома: шлунково-кишкова кровотеча (за даними спонтанних повідомлень; може бути пов’язана з мукозитом та/або тромбоцитопенією).

Зміни показників крові, як правило, легкі або помірні, з’являються на першому або другому тижні та повертаються до норми до третього тижня. Тяжка лейкопенія (нейтропенія) і тромбоцитопенія 4-го ступеня можуть бути небезпечними для життя або смертельними в поєднанні з ознаками токсичності з боку органів травлення. Нудота й блювання, як правило, легкі та піддаються лікуванню протиблювотними засобами. Діарея, як правило, легка або помірна, але може бути тяжкою і разом із блюванням за відсутності лікування може призвести до зневоднення, гіповолемії та ниркової недостатності. Астенія й гарячка, як правило, легкі або помірні та виникають на першому тижні. Підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну, як правило, оборотне, проте повідомлялося про випадки смертельного ураження печінки. Ниркова недостатність можлива і часто розвивається після діареї 3-го або 4-го ступеня за ВООЗ чи іншого предиспонуючого стану, як-от тяжке зневоднення, гіповолемія або сильна кровотеча.

Специфічних досліджень взаємодій не проводилося.

• Фолінієва кислота, фолієва кислота та вітамінні препарати, що їх містять: протипоказані. Жоден із них не слід призначати безпосередньо перед лікуванням або під час нього через можливий вплив на ралтитрексид.
• Вакцина проти жовтої гарячки: протипоказана через ризик смертельної генералізованої вакцинальної хвороби.
• Інші живі атенуйовані вакцини: не рекомендуються через ризик генералізованої й, імовірно, смертельної вакцинальної хвороби, більший у пацієнтів, імунітет яких уже знижений через захворювання. Слід використовувати інактивовану вакцину, якщо вона існує (наприклад, проти поліомієліту).
• Фенітоїн і фосфенітоїн: не рекомендуються. Цитотоксичний препарат може знижувати всмоктування фенітоїну й тим самим створювати ризик судом, або фенітоїн може посилювати печінковий метаболізм цитотоксичного препарату, підвищуючи його токсичність чи знижуючи його ефективність.
• Імуносупресанти (циклоспорин, еверолімус, сиролімус, такролімус): слід враховувати через надмірну імуносупресію з ризиком лімфопроліферативного синдрому.
• Пероральні антикоагулянти: пухлинне захворювання підвищує ризик тромбозів, а згортання крові сильно варіює, тому при використанні пероральних антикоагулянтів МНВ слід контролювати частіше.
• НПЗП та інші препарати з активною секрецією: активна канальцева секреція сприяє нирковій екскреції ралтитрексиду, тому взаємодія можлива. Дані щодо безпеки з клінічних досліджень не виявили клінічно значущої взаємодії з НПЗП або іншими препаратами, що часто призначаються.

Ралтитрексид необхідно застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії та ведення токсичності хіміотерапії. Його готують і поводяться з ним за звичайними правилами для цитотоксичних препаратів (SmPC, розділ 6.6).

Рекомендована доза

• Дорослі: 3 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом 15 хвилин у 50–250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. До контейнера для інфузії не можна додавати жодних інших препаратів.
• Повторні курси: за відсутності ознак токсичності лікування можна повторювати кожні 3 тижні.
• Не перевищувати 3 мг/м²: вищі дози були пов’язані з підвищенням токсичності, небезпечної для життя.
• Екстравазація: негайно припинити інфузію.

Перевірки перед кожним курсом

• Перед початком і перед кожним наступним курсом: загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою та тромбоцитами, печінкові трансамінази, білірубін і креатинін.
• Лікування можна починати, якщо лейкоцити вище 4 000/мм³, нейтрофіли вище 2 000/мм³, а тромбоцити вище 100 000/мм³.
• У разі виникнення токсичності наступний курс відкладають до повного зникнення токсичності з боку органів травлення (діарея або мукозит) і мієлотоксичності (нейтропенія або тромбоцитопенія).
• У пацієнтів з ознаками токсичності з боку органів травлення аналіз крові необхідно перевіряти на предмет мієлотоксичності щонайменше один раз на тиждень.

Корекція дози при токсичності

• Зниження на 25 %: після мієлотоксичності 3-го ступеня за ВООЗ (нейтропенія або тромбоцитопенія) або токсичності з боку органів травлення 2-го ступеня за ВООЗ (діарея або мукозит) у попередньому курсі, після повного зникнення токсичності.
• Зниження на 50 %: після мієлотоксичності 4-го ступеня за ВООЗ або токсичності з боку органів травлення 3-го ступеня за ВООЗ.
• Знижену дозу зберігають для наступних курсів. У SmPC наголошується, що зниження необхідно дотримуватися: ризик токсичності, небезпечної для життя, або смертельної токсичності зростає, якщо дозу не знижують або лікування не припиняють належним чином.
• Припинити лікування при токсичності з боку органів травлення 4-го ступеня за ВООЗ або токсичності з боку органів травлення 3-го ступеня за ВООЗ з мієлотоксичністю 4-го ступеня за ВООЗ. Таким пацієнтам потрібна невідкладна допомога, зокрема внутрішньовенна регідратація та підтримка при недостатності кісткового мозку. Можна розглянути призначення фолінієвої кислоти на підставі доклінічних даних у дозі 25 мг/м² внутрішньовенно кожні 6 годин до зникнення симптомів (доза ґрунтується на досвіді застосування інших антифолатів). Ралтитрексид не можна застосовувати повторно в цих пацієнтів.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: та сама доза й спосіб застосування, що й у дорослих, але з обережністю, як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів.
• Порушення функції нирок: креатинін і кліренс креатиніну необхідно визначати перед першим курсом і перед кожним наступним курсом. Якщо кліренс креатиніну становить 65 мл/хв або менше, корекцію проводять так: 55–65 мл/хв — 75 % дози (2,25 мг/м²) кожні 4 тижні; 25–54 мл/хв — 50 % дози (1,5 мг/м²) кожні 4 тижні; нижче 25 мл/хв — лікування не проводять (протипоказано). Вище 65 мл/хв вводять повну дозу 3 мг/м² кожні 3 тижні.
• Порушення функції печінки: корекція дози при легкому або помірному порушенні не потрібна, але препарат слід застосовувати з обережністю, оскільки частина дози виводиться з калом, а прогноз у таких пацієнтів, як правило, несприятливий. При тяжкому порушенні, клінічній жовтяниці або печінковій декомпенсації застосування не рекомендується через відсутність клінічного досвіду.
• Діти: не рекомендується; безпеку та ефективність не встановлено.

Контроль токсичності

За пацієнтами необхідно уважно спостерігати, щоб токсичність, особливо діарею, виявляли на ранньому етапі та своєчасно лікували. Особлива обережність потрібна в пацієнтів із пригніченням кісткового мозку, поганим загальним станом або попередньою променевою терапією.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку чутливіші до токсичної дії ралтитрексиду. Їм потрібен ретельний контроль шлунково-кишкової токсичності (діарея, мукозит) і мієлосупресії (нейтропенія, тромбоцитопенія, інфекція) зі зниженням дози або відстрочкою лікування за потреби. Функція нирок із віком має тенденцію до зниження, а кліренс ралтитрексиду зменшується при порушенні функції нирок, тому препарат може накопичуватися.

Функція печінки

Частина дози виводиться з калом, тому пацієнтів із легким або помірним порушенням функції печінки необхідно лікувати з обережністю. При тяжкому порушенні функції печінки лікування не рекомендується.

Вакцини та фенітоїн

Живі атенуйовані вакцини, фенітоїн і фосфенітоїн не рекомендуються під час лікування (див. Лікарські взаємодії).

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: ралтитрексид не можна застосовувати вагітним жінкам і жінкам, які можуть завагітніти під час лікування. До початку лікування вагітність необхідно виключити, за належної контрацепції.
• Зачаття: якщо лікування отримує будь-хто з партнерів, слід уникати зачаття під час лікування та щонайменше 6 місяців після його припинення.
• Годування груддю: ралтитрексид не можна застосовувати жінкам, які годують груддю.
• Фертильність: дослідження на щурах показують, що ралтитрексид може погіршувати чоловічу фертильність; фертильність повернулася до норми через 3 місяці після припинення лікування.

Натрій

Кожен флакон містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ралтитрексид може спричиняти нездужання або астенію після інфузії, що може погіршувати здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Нерозкриті флакони: не зберігати за температури понад 25 °C і зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг не потрібен. Після відновлення рекомендується негайне використання; стабільність підтверджено протягом 24 годин за температури до 25 °C, а розчин можна зберігати при 2–8 °C для зниження ризику бактеріального забруднення. Кожен відновлений або розведений розчин призначений для одноразового використання. Tomudex постачається у вигляді порошку у флаконі з прозорого скла місткістю 10 мл із силіконізованою бромбутиловою гумовою пробкою; один флакон в упаковці.

3 роки до відновлення. Після відновлення або розведення розчин слід використати негайно (див. Умови зберігання).

Лише за рецептом (Rx). Ралтитрексид — цитотоксичний препарат для внутрішньовенної інфузії під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної хіміотерапії, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять.