Raltitrexed

Raltitrexed es un análogo del ácido fólico de la familia de los antimetabolitos con una potente actividad inhibidora de la timidilato sintasa (TS). A diferencia del fluorouracilo y el metotrexato, que actúan sobre esta vía de forma indirecta, inhibe la enzima de forma directa y específica.

Mecanismo de acción

• Timidilato sintasa: la TS es una enzima clave en la síntesis de novo del trifosfato de timidina, un nucleótido esencial para la síntesis del ADN. Su inhibición provoca fragmentación del ADN y muerte celular.
• Entrada en la célula: raltitrexed es transportado al interior de las células por un transportador de folatos reducidos.
• Poliglutamación: dentro de la célula, la folilpoliglutamato sintetasa convierte el raltitrexed en poliglutamatos. Estos se retienen en las células e inhiben la TS con aún más intensidad y durante más tiempo, lo que puede reforzar la actividad antitumoral. La retención en tejidos sanos también puede contribuir a su toxicidad.

Farmacocinética

• Perfil: tras una dosis intravenosa de 3 mg/m², la farmacocinética es trifásica: el pico se alcanza al final de la perfusión, seguido de un descenso rápido y después de una fase de eliminación lenta. Los valores medios en los pacientes fueron una concentración máxima de 656 ng/ml, un AUC de 1.857 ng·h/ml, un aclaramiento total de 51,6 ml/min (aclaramiento renal 25,1 ml/min), un volumen de distribución en estado estacionario de 548 l, una semivida de la segunda fase de 1,79 horas y una semivida terminal de 198 horas. Las concentraciones máximas aumentan en proporción a la dosis, y no hay acumulación clínicamente significativa con la administración cada 3 semanas en pacientes con función renal normal.
• Distribución: más del 93 % se une a las proteínas plasmáticas. En un estudio con marcaje radiactivo solo se recuperó aproximadamente la mitad de la dosis en 29 días, lo que sugiere que una parte se retiene en los tejidos, probablemente en forma de poliglutamatos; todavía se encontraron trazas en los glóbulos rojos el día 29.
• Metabolismo: aparte de la poliglutamación intracelular, raltitrexed no se metaboliza.
• Eliminación: se excreta sin modificar, principalmente en la orina (40–50 % de la dosis); aproximadamente el 15 % aparece en las heces a lo largo de 10 días.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética no depende del sexo ni de la edad y no se ha estudiado en niños. La insuficiencia hepática leve a moderada reduce el aclaramiento plasmático solo ligeramente (en menos del 25 %). La insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 25–65 ml/min) reduce el aclaramiento plasmático en aproximadamente un 50 %.

• Cáncer colorrectal metastásico: tratamiento de la progresión metastásica del cáncer colorrectal en pacientes que no han recibido una fluoropirimidina en esta situación.

Estas indicaciones siguen la ficha técnica francesa de Tomudex 2 mg. Raltitrexed está autorizado a nivel nacional, por lo que el texto de la ficha técnica nacional puede diferir entre los Estados miembros de la UE.

La ficha técnica resume cuatro estudios en cáncer colorrectal metastásico, tres de ellos que comparan raltitrexed con distintos regímenes de fluorouracilo y ácido folínico. Las tasas de respuesta fueron comparables a las de fluorouracilo con ácido folínico, pero raltitrexed fue inferior a los comparadores en la supervivencia global en un estudio y en la supervivencia libre de progresión en dos estudios.

• Embarazo, o mujeres que podrían quedarse embarazadas durante el tratamiento; debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento.
• Lactancia.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 25 ml/min).
• Combinación con ácido folínico o ácido fólico, o con preparados vitamínicos que los contengan.
• Combinación con la vacuna de la fiebre amarilla.
• Toxicidad digestiva de grado 4 de la OMS, o toxicidad digestiva de grado 3 de la OMS junto con mielotoxicidad de grado 4 de la OMS, causada por el tratamiento.

Como ocurre con otros medicamentos citotóxicos, raltitrexed se asocia principalmente a efectos reversibles sobre el sistema hematopoyético, las enzimas hepáticas y el tubo digestivo.

Muy frecuentes (≥1/10): leucopenia (especialmente neutropenia), anemia, anorexia, náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea, astenia, fiebre, mucositis, aumento de AST y ALT.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): celulitis, sepsis, síndrome pseudogripal, trombocitopenia, deshidratación, cefalea, hipertonía (generalmente calambres musculares), alteración del gusto, conjuntivitis, estomatitis, dispepsia, ulceración de la boca, hiperbilirrubinemia, alopecia, prurito, sudoración, artralgia, edema periférico, dolor, malestar, pérdida de peso, aumento de la fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): descamación de la piel.

Frecuencia no conocida: hemorragia gastrointestinal (a partir de notificaciones espontáneas; puede estar asociada a mucositis y/o trombocitopenia).

Las alteraciones del hemograma suelen ser de leves a moderadas, aparecen en la primera o segunda semana y vuelven a la normalidad hacia la tercera semana. La leucopenia grave (neutropenia) y la trombocitopenia de grado 4 pueden poner en peligro la vida o ser mortales cuando se combinan con signos de toxicidad digestiva. Las náuseas y los vómitos suelen ser leves y responden a los antieméticos. La diarrea suele ser de leve a moderada, pero puede ser grave y, junto con los vómitos, puede provocar deshidratación, hipovolemia e insuficiencia renal si no se trata. La astenia y la fiebre suelen ser de leves a moderadas y aparecen en la primera semana. Los aumentos de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina suelen ser reversibles, pero se han notificado casos de daño hepático mortal. La insuficiencia renal es posible, y frecuente, tras una diarrea de grado 3 o 4 de la OMS u otra afección predisponente como deshidratación grave, hipovolemia o hemorragia grave.

No se han realizado estudios de interacciones específicos.

• Ácido folínico, ácido fólico y preparados vitamínicos que los contengan: contraindicados. No debe administrarse ninguno inmediatamente antes ni durante el tratamiento, por la posible interferencia con raltitrexed.
• Vacuna de la fiebre amarilla: contraindicada, por el riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal.
• Otras vacunas vivas atenuadas: no recomendadas, por el riesgo de enfermedad vacunal generalizada y posiblemente mortal, mayor en pacientes ya inmunodeprimidos por su enfermedad. Utilizar una vacuna inactivada cuando exista (por ejemplo, contra la poliomielitis).
• Fenitoína y fosfenitoína: no recomendadas. El citotóxico puede reducir la absorción de fenitoína y, por tanto, comportar riesgo de convulsiones, o la fenitoína puede aumentar el metabolismo hepático del citotóxico, elevando su toxicidad o reduciendo su eficacia.
• Inmunosupresores (ciclosporina, everolimús, sirolimús, tacrolimús): deben tenerse en cuenta, por la inmunosupresión excesiva con riesgo de síndrome linfoproliferativo.
• Anticoagulantes orales: la enfermedad tumoral aumenta el riesgo trombótico y la coagulabilidad varía mucho, por lo que, si se utilizan anticoagulantes orales, debe controlarse el INR con más frecuencia.
• AINE y otros medicamentos de secreción activa: la secreción tubular activa contribuye a la excreción renal de raltitrexed, por lo que es posible una interacción. Los datos de seguridad de los ensayos clínicos no mostraron ninguna interacción clínicamente significativa con los AINE ni con otros medicamentos prescritos habitualmente.

Raltitrexed debe utilizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia del cáncer y en el manejo de la toxicidad de la quimioterapia. Se prepara y manipula según las normas habituales para los medicamentos citotóxicos (sección 6.6 de la ficha técnica).

Dosis recomendada

• Adultos: 3 mg/m² de superficie corporal en una única perfusión intravenosa durante 15 minutos en 50–250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o de glucosa al 5 %. No debe mezclarse ningún otro medicamento en el recipiente de perfusión.
• Ciclos repetidos: si no hay signos de toxicidad, el tratamiento puede repetirse cada 3 semanas.
• No superar 3 mg/m²: las dosis más altas se asociaron con un aumento de la toxicidad potencialmente mortal.
• Extravasación: interrumpir la perfusión inmediatamente.

Controles antes de cada ciclo

• Antes de empezar y antes de cada ciclo posterior: hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetas, transaminasas hepáticas, bilirrubina y creatinina.
• El tratamiento puede iniciarse si los leucocitos están por encima de 4.000/mm³, los neutrófilos por encima de 2.000/mm³ y las plaquetas por encima de 100.000/mm³.
• Si aparece toxicidad, el siguiente ciclo se aplaza hasta que la toxicidad digestiva (diarrea o mucositis) y la mielotoxicidad (neutropenia o trombocitopenia) se hayan resuelto por completo.
• En los pacientes con signos de toxicidad digestiva debe controlarse el hemograma al menos una vez por semana para detectar mielotoxicidad.

Ajustes de dosis por toxicidad

• Reducción del 25 %: tras mielotoxicidad de grado 3 de la OMS (neutropenia o trombocitopenia) o toxicidad digestiva de grado 2 de la OMS (diarrea o mucositis) en el ciclo anterior, una vez que la toxicidad se haya resuelto por completo.
• Reducción del 50 %: tras mielotoxicidad de grado 4 de la OMS o toxicidad digestiva de grado 3 de la OMS.
• La dosis reducida se mantiene en los ciclos posteriores. La ficha técnica subraya que la reducción debe respetarse: el riesgo de toxicidad potencialmente mortal o mortal aumenta si no se reduce la dosis o no se suspende el tratamiento de forma adecuada.
• Suspender el tratamiento ante toxicidad digestiva de grado 4 de la OMS, o toxicidad digestiva de grado 3 de la OMS con mielotoxicidad de grado 4 de la OMS. Estos pacientes requieren un manejo inmediato, que incluye rehidratación intravenosa y apoyo ante la insuficiencia medular. Puede considerarse el ácido folínico sobre la base de datos preclínicos, a 25 mg/m² por vía intravenosa cada 6 horas hasta que los síntomas se resuelvan (una dosis basada en la experiencia con otros antifolatos). Raltitrexed no debe volver a utilizarse en estos pacientes.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: misma dosis y modo de administración que en adultos, pero con precaución, como con otros citotóxicos.
• Insuficiencia renal: la creatinina y el aclaramiento de creatinina deben determinarse antes del primer ciclo y antes de cada ciclo posterior. Si el aclaramiento de creatinina es de 65 ml/min o inferior, ajustar como sigue: 55–65 ml/min, 75 % de la dosis (2,25 mg/m²) cada 4 semanas; 25–54 ml/min, 50 % de la dosis (1,5 mg/m²) cada 4 semanas; por debajo de 25 ml/min, no tratar (contraindicado). Por encima de 65 ml/min se administra la dosis completa de 3 mg/m² cada 3 semanas.
• Insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia leve a moderada, pero debe tratarse con precaución, porque parte de la dosis se excreta en las heces y estos pacientes tienen en general un mal pronóstico. En la insuficiencia grave, la ictericia clínica o la descompensación hepática no se recomienda, por falta de experiencia clínica.
• Niños: no recomendado; no se han establecido la seguridad ni la eficacia.

Vigilancia de la toxicidad

Los pacientes deben ser seguidos de cerca para que la toxicidad, en especial la diarrea, se detecte pronto y se trate de inmediato. Se requiere especial cuidado en los pacientes con supresión de la médula ósea, mal estado general o radioterapia previa.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada son más sensibles a los efectos tóxicos de raltitrexed. Necesitan una vigilancia cuidadosa de la toxicidad gastrointestinal (diarrea, mucositis) y de la mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia, infección), con reducción de la dosis o aplazamiento cuando sea necesario. La función renal tiende a disminuir con la edad y el aclaramiento de raltitrexed disminuye en la insuficiencia renal, por lo que el medicamento puede acumularse.

Función hepática

Parte de la dosis se excreta en las heces, por lo que los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada deben tratarse con precaución. No se recomienda el tratamiento en la insuficiencia hepática grave.

Vacunas y fenitoína

No se aconsejan las vacunas vivas atenuadas, la fenitoína ni la fosfenitoína durante el tratamiento (véase Interacciones farmacológicas).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: raltitrexed no debe utilizarse en mujeres embarazadas ni en mujeres que podrían quedarse embarazadas durante el tratamiento. Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento, con un método anticonceptivo adecuado.
• Concepción: si cualquiera de los miembros de la pareja recibe el tratamiento, debe evitarse la concepción durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de su finalización.
• Lactancia: raltitrexed no debe utilizarse en mujeres que están en período de lactancia.
• Fertilidad: los estudios en ratas muestran que raltitrexed puede alterar la fertilidad masculina; la fertilidad volvió a la normalidad 3 meses después de suspender el tratamiento.

Sodio

Cada vial contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Raltitrexed puede causar malestar o astenia después de la perfusión, lo que puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Viales sin abrir: no conservar a temperatura superior a 25 °C y mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No se necesita cadena de frío. Tras la reconstitución se recomienda el uso inmediato; se ha demostrado estabilidad durante 24 horas a una temperatura de hasta 25 °C, y la solución puede conservarse a 2–8 °C para reducir el riesgo de contaminación bacteriana. Cada solución reconstituida o diluida es de un solo uso. Tomudex se presenta como polvo en un vial de vidrio transparente de 10 ml con un tapón de goma de bromobutilo siliconado; un vial por caja.

3 años antes de la reconstitución. Tras la reconstitución o la dilución, la solución debe utilizarse inmediatamente (véase Condiciones de conservación).

Solo con receta médica (Rx). Raltitrexed es un medicamento citotóxico para perfusión intravenosa bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia del cáncer, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra.