Raltitrexed

Il raltitrexed è un analogo dell’acido folico appartenente alla famiglia degli antimetaboliti, con potente attività inibitoria sulla timidilato sintasi (TS). A differenza del fluorouracile e del metotrexato, che agiscono su questa via in modo indiretto, inibisce l’enzima in modo diretto e specifico.

Meccanismo d’azione

• Timidilato sintasi: la TS è un enzima chiave nella sintesi de novo della timidina trifosfato, un nucleotide essenziale per la sintesi del DNA. La sua inibizione provoca frammentazione del DNA e morte cellulare.
• Ingresso nella cellula: il raltitrexed viene trasportato nelle cellule da un trasportatore dei folati ridotti.
• Poliglutammazione: all’interno della cellula, la folilpoliglutammato sintetasi converte il raltitrexed in poliglutammati. Questi vengono trattenuti nelle cellule e inibiscono la TS in modo ancora più intenso e per più tempo, il che può rafforzare l’attività antitumorale. La ritenzione nei tessuti sani può inoltre contribuire alla sua tossicità.

Farmacocinetica

• Profilo: dopo una dose endovenosa di 3 mg/m², la farmacocinetica è trifasica: il picco viene raggiunto alla fine dell’infusione, seguito da una rapida diminuzione e poi da una lenta fase di eliminazione. I valori medi nei pazienti erano una concentrazione di picco di 656 ng/ml, un’AUC di 1.857 ng·h/ml, una clearance totale di 51,6 ml/min (clearance renale 25,1 ml/min), un volume di distribuzione allo stato stazionario di 548 l, un’emivita della seconda fase di 1,79 ore e un’emivita terminale di 198 ore. I picchi aumentano in proporzione alla dose e non vi è accumulo clinicamente significativo con la somministrazione ogni 3 settimane nei pazienti con funzionalità renale normale.
• Distribuzione: oltre il 93% è legato alle proteine plasmatiche. In uno studio con radiomarcatura è stata recuperata entro 29 giorni solo circa la metà della dose, il che suggerisce che una parte sia trattenuta nei tessuti, probabilmente sotto forma di poliglutammati; tracce erano ancora presenti nei globuli rossi al giorno 29.
• Metabolismo: a parte la poliglutammazione intracellulare, il raltitrexed non viene metabolizzato.
• Eliminazione: viene escreto immodificato, principalmente nelle urine (40–50% della dose); circa il 15% compare nelle feci nell’arco di 10 giorni.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica non dipende dal sesso né dall’età e non è stata studiata nei bambini. La compromissione epatica da lieve a moderata riduce la clearance plasmatica solo lievemente (di meno del 25%). La compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 25–65 ml/min) riduce la clearance plasmatica di circa il 50%.

• Carcinoma colorettale metastatico: trattamento della progressione metastatica del carcinoma colorettale in pazienti che non hanno ricevuto una fluoropirimidina in questa situazione.

Queste indicazioni seguono l’RCP francese di Tomudex 2 mg. Il raltitrexed è autorizzato a livello nazionale, quindi il testo dell’RCP nazionale può differire tra gli Stati membri dell’UE.

L’RCP riassume quattro studi nel carcinoma colorettale metastatico, tre dei quali confrontano il raltitrexed con diversi regimi di fluorouracile e acido folinico. I tassi di risposta erano paragonabili a quelli del fluorouracile con acido folinico, ma il raltitrexed è risultato inferiore ai comparatori nella sopravvivenza globale in uno studio e nella sopravvivenza libera da progressione in due studi.

• Gravidanza, o donne che potrebbero rimanere incinte durante il trattamento; la gravidanza deve essere esclusa prima dell’inizio del trattamento.
• Allattamento.
• Compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 25 ml/min).
• Associazione con acido folinico o acido folico, o con preparati vitaminici che li contengono.
• Associazione con il vaccino contro la febbre gialla.
• Tossicità digestiva di grado 4 secondo l’OMS, o tossicità digestiva di grado 3 secondo l’OMS insieme a mielotossicità di grado 4 secondo l’OMS, causata dal trattamento.

Come altri medicinali citotossici, il raltitrexed è associato principalmente a effetti reversibili sul sistema emopoietico, sugli enzimi epatici e sul tratto gastrointestinale.

Molto comuni (≥1/10): leucopenia (in particolare neutropenia), anemia, anoressia, nausea, diarrea, vomito, stipsi, dolore addominale, eruzione cutanea, astenia, febbre, mucosite, aumento di AST e ALT.

Comuni (≥1/100, <1/10): cellulite, sepsi, sindrome simil-influenzale, trombocitopenia, disidratazione, cefalea, ipertonia (di solito crampi muscolari), alterazione del gusto, congiuntivite, stomatite, dispepsia, ulcerazione della bocca, iperbilirubinemia, alopecia, prurito, sudorazione, artralgia, edema periferico, dolore, malessere, perdita di peso, aumento della fosfatasi alcalina.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): desquamazione cutanea.

Non nota: emorragia gastrointestinale (da segnalazioni spontanee; può essere associata a mucosite e/o trombocitopenia).

Le alterazioni dell’emocromo sono in genere da lievi a moderate, compaiono nella prima o nella seconda settimana e tornano alla normalità entro la terza settimana. La leucopenia grave (neutropenia) e la trombocitopenia di grado 4 possono essere pericolose per la vita o fatali se associate a segni di tossicità digestiva. Nausea e vomito sono in genere lievi e rispondono agli antiemetici. La diarrea è in genere da lieve a moderata ma può essere grave e, insieme al vomito, può portare a disidratazione, ipovolemia e insufficienza renale se non trattata. Astenia e febbre sono in genere da lievi a moderate e compaiono nella prima settimana. Gli aumenti degli enzimi epatici e della bilirubina sono in genere reversibili, ma è stato segnalato danno epatico fatale. L’insufficienza renale è possibile, e frequente, dopo una diarrea di grado 3 o 4 secondo l’OMS o un’altra condizione predisponente come disidratazione grave, ipovolemia o emorragia grave.

Non sono stati condotti studi di interazione specifici.

• Acido folinico, acido folico e preparati vitaminici che li contengono: controindicati. Nessuno di essi deve essere somministrato immediatamente prima o durante il trattamento, a causa della possibile interferenza con il raltitrexed.
• Vaccino contro la febbre gialla: controindicato, a causa del rischio di malattia vaccinale generalizzata fatale.
• Altri vaccini vivi attenuati: non raccomandati, a causa del rischio di malattia vaccinale generalizzata e possibilmente fatale, maggiore nei pazienti già immunodepressi a causa della malattia. Utilizzare un vaccino inattivato, ove esista (ad esempio contro la poliomielite).
• Fenitoina e fosfenitoina: non raccomandate. Il citotossico può ridurre l’assorbimento della fenitoina, con rischio di convulsioni, oppure la fenitoina può aumentare il metabolismo epatico del citotossico, aumentandone la tossicità o riducendone l’efficacia.
• Immunosoppressori (ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus): da tenere in considerazione, a causa di un’immunosoppressione eccessiva con rischio di sindrome linfoproliferativa.
• Anticoagulanti orali: la malattia tumorale aumenta il rischio trombotico e la coagulabilità varia ampiamente, quindi se si usano anticoagulanti orali l’INR deve essere controllato più spesso.
• FANS e altri medicinali secreti attivamente: la secrezione tubulare attiva contribuisce all’escrezione renale del raltitrexed, quindi è possibile un’interazione. I dati di sicurezza degli studi clinici non hanno mostrato alcuna interazione clinicamente significativa con i FANS o con altri medicinali comunemente prescritti.

Il raltitrexed deve essere usato sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale e nella gestione della tossicità della chemioterapia. Viene preparato e manipolato secondo le consuete norme per i medicinali citotossici (RCP, paragrafo 6.6).

Dose raccomandata

• Adulti: 3 mg/m² di superficie corporea in un’unica infusione endovenosa della durata di 15 minuti in 50–250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o di glucosio al 5%. Nessun altro medicinale può essere miscelato nel contenitore per infusione.
• Cicli ripetuti: in assenza di segni di tossicità, il trattamento può essere ripetuto ogni 3 settimane.
• Non superare 3 mg/m²: dosi più elevate sono state associate a un aumento della tossicità pericolosa per la vita.
• Stravaso: interrompere immediatamente l’infusione.

Controlli prima di ogni ciclo

• Prima di iniziare e prima di ogni ciclo successivo: emocromo completo con formula leucocitaria e piastrine, transaminasi epatiche, bilirubina e creatinina.
• Il trattamento può iniziare se i leucociti sono superiori a 4.000/mm³, i neutrofili superiori a 2.000/mm³ e le piastrine superiori a 100.000/mm³.
• Se si verifica tossicità, il ciclo successivo viene rimandato fino alla completa risoluzione della tossicità digestiva (diarrea o mucosite) e della mielotossicità (neutropenia o trombocitopenia).
• Nei pazienti con segni di tossicità digestiva l’emocromo deve essere controllato almeno una volta alla settimana per rilevare una mielotossicità.

Aggiustamenti della dose in caso di tossicità

• Riduzione del 25%: dopo mielotossicità di grado 3 secondo l’OMS (neutropenia o trombocitopenia) o tossicità digestiva di grado 2 secondo l’OMS (diarrea o mucosite) nel ciclo precedente, una volta che la tossicità si è risolta completamente.
• Riduzione del 50%: dopo mielotossicità di grado 4 secondo l’OMS o tossicità digestiva di grado 3 secondo l’OMS.
• La dose ridotta viene mantenuta nei cicli successivi. L’RCP sottolinea che la riduzione deve essere rispettata: il rischio di tossicità pericolosa per la vita o fatale aumenta se la dose non viene ridotta o il trattamento non viene interrotto in modo appropriato.
• Interrompere il trattamento in caso di tossicità digestiva di grado 4 secondo l’OMS, o di tossicità digestiva di grado 3 secondo l’OMS con mielotossicità di grado 4 secondo l’OMS. Questi pazienti richiedono una gestione tempestiva, che comprende reidratazione endovenosa e supporto per l’insufficienza midollare. L’acido folinico può essere preso in considerazione sulla base di dati preclinici, a 25 mg/m² per via endovenosa ogni 6 ore fino alla risoluzione dei sintomi (una dose basata sull’esperienza con altri antifolati). Il raltitrexed non deve essere usato di nuovo in questi pazienti.

Popolazioni speciali

• Anziani: stessa dose e stesse modalità degli adulti, ma da usare con cautela, come con altri citotossici.
• Compromissione renale: la creatinina e la clearance della creatinina devono essere determinate prima del primo ciclo e prima di ogni ciclo successivo. Se la clearance della creatinina è pari o inferiore a 65 ml/min, aggiustare come segue: 55–65 ml/min, 75% della dose (2,25 mg/m²) ogni 4 settimane; 25–54 ml/min, 50% della dose (1,5 mg/m²) ogni 4 settimane; sotto i 25 ml/min, nessun trattamento (controindicato). Sopra i 65 ml/min si somministra la dose piena di 3 mg/m² ogni 3 settimane.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione da lieve a moderata, ma da usare con cautela, perché parte della dose viene escreta nelle feci e questi pazienti hanno in genere una prognosi sfavorevole. Nella compromissione grave, in presenza di ittero clinico o di scompenso epatico non è raccomandato, per mancanza di esperienza clinica.
• Bambini: non raccomandato; la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.

Monitoraggio della tossicità

I pazienti devono essere seguiti attentamente affinché la tossicità, in particolare la diarrea, venga individuata precocemente e trattata tempestivamente. È necessaria particolare cautela nei pazienti con soppressione del midollo osseo, cattive condizioni generali o precedente radioterapia.

Pazienti anziani

I pazienti anziani sono più sensibili agli effetti tossici del raltitrexed. Richiedono un monitoraggio attento della tossicità gastrointestinale (diarrea, mucosite) e della mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia, infezione), con riduzione della dose o rinvio quando necessario. La funzionalità renale tende a diminuire con l’età e la clearance del raltitrexed si riduce nella compromissione renale, per cui il medicinale può accumularsi.

Funzionalità epatica

Parte della dose viene escreta nelle feci, quindi i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata devono essere trattati con cautela. Il trattamento non è raccomandato nella compromissione epatica grave.

Vaccini e fenitoina

I vaccini vivi attenuati, la fenitoina e la fosfenitoina sono sconsigliati durante il trattamento (vedere Interazioni farmacologiche).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: il raltitrexed non deve essere usato nelle donne in gravidanza o nelle donne che potrebbero rimanere incinte durante il trattamento. La gravidanza deve essere esclusa prima dell’inizio del trattamento, con una contraccezione appropriata.
• Concepimento: se uno dei partner è in trattamento, evitare il concepimento durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione.
• Allattamento: il raltitrexed non deve essere usato nelle donne che allattano.
• Fertilità: studi nei ratti mostrano che il raltitrexed può compromettere la fertilità maschile; la fertilità è tornata normale 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Sodio

Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

Il raltitrexed può causare malessere o astenia dopo l’infusione, il che può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Flaconcini non aperti: non conservare a temperatura superiore a 25 °C e conservare il flaconcino nella confezione esterna per proteggerlo dalla luce. Non è necessaria la catena del freddo. Dopo la ricostituzione si raccomanda l’uso immediato; la stabilità è stata dimostrata per 24 ore fino a 25 °C e la soluzione può essere conservata a 2–8 °C per ridurre il rischio di contaminazione batterica. Ogni soluzione ricostituita o diluita è monouso. Tomudex è fornito come polvere in un flaconcino di vetro trasparente da 10 ml con tappo di gomma bromobutilica siliconata; un flaconcino per scatola.

3 anni prima della ricostituzione. Dopo la ricostituzione o la diluizione la soluzione deve essere utilizzata immediatamente (vedere Condizioni di conservazione).

Solo su prescrizione medica (Rx). Il raltitrexed è un medicinale citotossico per infusione endovenosa sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia antitumorale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.