Raltitrexed

Raltitrexed is een analoog van foliumzuur uit de familie van de antimetabolieten met een krachtige remmende werking op thymidylaatsynthase (TS). In tegenstelling tot fluorouracil en methotrexaat, die indirect op deze route werken, remt het het enzym rechtstreeks en specifiek.

Werkingsmechanisme

• Thymidylaatsynthase: TS is een sleutelenzym in de de novo-synthese van thymidinetrifosfaat, een nucleotide dat essentieel is voor de DNA-synthese. Remming ervan veroorzaakt DNA-fragmentatie en celdood.
• Opname in de cel: raltitrexed wordt door een transporter voor gereduceerde foliaten de cellen in gebracht.
• Polyglutamatie: in de cel zet folylpolyglutamaatsynthetase raltitrexed om in polyglutamaten. Deze blijven in de cellen achter en remmen TS nog sterker en langer, wat de antitumoractiviteit kan versterken. Retentie in gezond weefsel kan ook bijdragen aan de toxiciteit ervan.

Farmacokinetiek

• Profiel: na een intraveneuze dosis van 3 mg/m² is de farmacokinetiek trifasisch: de piek wordt aan het einde van de infusie bereikt, gevolgd door een snelle daling en vervolgens een trage eliminatiefase. De gemiddelde waarden bij patiënten waren een piekconcentratie van 656 ng/ml, een AUC van 1.857 ng·u/ml, een totale klaring van 51,6 ml/min (renale klaring 25,1 ml/min), een distributievolume bij steady state van 548 l, een halfwaardetijd van de tweede fase van 1,79 uur en een terminale halfwaardetijd van 198 uur. De piekspiegels stijgen evenredig met de dosis en er is geen klinisch significante accumulatie bij toediening om de 3 weken bij patiënten met een normale nierfunctie.
• Distributie: meer dan 93% is gebonden aan plasma-eiwitten. In een onderzoek met radioactief gemerkte stof werd binnen 29 dagen slechts ongeveer de helft van de dosis teruggevonden, wat erop wijst dat een deel in de weefsels wordt vastgehouden, waarschijnlijk als polyglutamaten; op dag 29 werden nog sporen aangetroffen in rode bloedcellen.
• Metabolisme: afgezien van intracellulaire polyglutamatie wordt raltitrexed niet gemetaboliseerd.
• Eliminatie: het wordt onveranderd uitgescheiden, voornamelijk in de urine (40–50% van de dosis); ongeveer 15% verschijnt binnen 10 dagen in de feces.
• Speciale populaties: de farmacokinetiek is niet afhankelijk van geslacht of leeftijd en is niet onderzocht bij kinderen. Een lichte tot matige leverfunctiestoornis verlaagt de plasmaklaring slechts licht (met minder dan 25%). Een lichte tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 25–65 ml/min) verlaagt de plasmaklaring met ongeveer 50%.

• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom: behandeling van metastatische progressie van colorectaal carcinoom bij patiënten die in deze situatie geen fluoropyrimidine hebben gekregen.

Deze indicaties volgen de Franse SmPC van Tomudex 2 mg. Raltitrexed is nationaal toegelaten, dus de formulering van de nationale SmPC kan per EU-lidstaat verschillen.

De SmPC vat vier studies bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom samen, waarvan drie raltitrexed vergelijken met verschillende schema’s van fluorouracil en folinezuur. De responspercentages waren vergelijkbaar met die van fluorouracil met folinezuur, maar raltitrexed was inferieur aan de vergelijkingsmiddelen wat betreft de totale overleving in één studie en de progressievrije overleving in twee studies.

• Zwangerschap, of vrouwen die tijdens de behandeling zwanger zouden kunnen worden; vóór aanvang van de behandeling moet zwangerschap worden uitgesloten.
• Borstvoeding.
• Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 25 ml/min).
• Combinatie met folinezuur of foliumzuur, of met vitaminepreparaten die deze bevatten.
• Combinatie met het gele-koortsvaccin.
• Toxiciteit van het spijsverteringsstelsel van WHO-graad 4, of toxiciteit van het spijsverteringsstelsel van WHO-graad 3 samen met myelotoxiciteit van WHO-graad 4, veroorzaakt door de behandeling.

Net als andere cytotoxische geneesmiddelen wordt raltitrexed vooral geassocieerd met omkeerbare effecten op het bloedvormende systeem, de leverenzymen en het maag-darmkanaal.

Zeer vaak (≥1/10): leukopenie (vooral neutropenie), anemie, anorexie, misselijkheid, diarree, braken, constipatie, buikpijn, huiduitslag, asthenie, koorts, mucositis, verhoogde ASAT en ALAT.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): cellulitis, sepsis, griepachtig syndroom, trombocytopenie, dehydratie, hoofdpijn, hypertonie (meestal spierkrampen), smaakverandering, conjunctivitis, stomatitis, dyspepsie, mondulceratie, hyperbilirubinemie, alopecia, pruritus, zweten, artralgie, perifeer oedeem, pijn, malaise, gewichtsverlies, verhoogde alkalische fosfatase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): huidschilfering.

Niet bekend: gastro-intestinale bloeding (uit spontane meldingen; kan samenhangen met mucositis en/of trombocytopenie).

Veranderingen in het bloedbeeld zijn meestal licht tot matig, treden op in de eerste of tweede week en keren in de derde week terug naar normaal. Ernstige leukopenie (neutropenie) en trombocytopenie van graad 4 kunnen levensbedreigend of fataal zijn in combinatie met tekenen van toxiciteit van het spijsverteringsstelsel. Misselijkheid en braken zijn meestal licht en reageren op antiemetica. Diarree is meestal licht tot matig, maar kan ernstig zijn en kan, samen met braken, onbehandeld leiden tot dehydratie, hypovolemie en nierfalen. Asthenie en koorts zijn meestal licht tot matig en treden op in de eerste week. Verhogingen van de leverenzymen en van bilirubine zijn meestal omkeerbaar, maar er is melding gemaakt van fatale leverbeschadiging. Nierfalen is mogelijk, en frequent, na diarree van WHO-graad 3 of 4 of een andere predisponerende aandoening zoals ernstige dehydratie, hypovolemie of ernstige bloeding.

Er zijn geen specifieke interactiestudies uitgevoerd.

• Folinezuur, foliumzuur en vitaminepreparaten die deze bevatten: gecontra-indiceerd. Geen daarvan mag direct vóór of tijdens de behandeling worden gegeven, vanwege mogelijke interferentie met raltitrexed.
• Gele-koortsvaccin: gecontra-indiceerd, vanwege het risico op fatale gegeneraliseerde vaccinziekte.
• Andere levende verzwakte vaccins: niet aanbevolen, vanwege het risico op gegeneraliseerde en mogelijk fatale vaccinziekte, groter bij patiënten die door hun ziekte al immuungecompromitteerd zijn. Gebruik een geïnactiveerd vaccin als dat bestaat (bijvoorbeeld tegen poliomyelitis).
• Fenytoïne en fosfenytoïne: niet aanbevolen. Het cytotoxische middel kan de absorptie van fenytoïne verminderen en zo het risico op convulsies geven, of fenytoïne kan het hepatische metabolisme van het cytotoxische middel verhogen, waardoor de toxiciteit toeneemt of de werkzaamheid afneemt.
• Immunosuppressiva (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus): in aanmerking te nemen, vanwege overmatige immunosuppressie met een risico op lymfoproliferatief syndroom.
• Orale anticoagulantia: tumorziekte verhoogt het trombotisch risico en de stollingsneiging varieert sterk, dus als orale anticoagulantia worden gebruikt, moet de INR vaker worden gecontroleerd.
• NSAID’s en andere actief uitgescheiden geneesmiddelen: actieve tubulaire secretie draagt bij aan de renale uitscheiding van raltitrexed, dus een interactie is mogelijk. Veiligheidsgegevens uit klinische studies lieten geen klinisch significante interactie zien met NSAID’s of andere vaak voorgeschreven geneesmiddelen.

Raltitrexed moet worden gebruikt onder toezicht van een arts met ervaring in kankerchemotherapie en in het beheersen van chemotherapietoxiciteit. Het wordt bereid en gehanteerd volgens de gebruikelijke regels voor cytotoxische geneesmiddelen (SmPC, rubriek 6.6).

Aanbevolen dosis

• Volwassenen: 3 mg/m² lichaamsoppervlak als één intraveneuze infusie gedurende 15 minuten in 50–250 ml natriumchloride 0,9% of glucose 5%-oplossing. Er mag geen ander geneesmiddel in de infusiecontainer worden gemengd.
• Herhaalkuren: als er geen tekenen van toxiciteit zijn, kan de behandeling om de 3 weken worden herhaald.
• Niet meer dan 3 mg/m² geven: hogere doses gingen gepaard met meer levensbedreigende toxiciteit.
• Extravasatie: de infusie onmiddellijk stoppen.

Controles vóór elke kuur

• Vóór de start en vóór elke volgende kuur: volledig bloedbeeld met differentiatie en bloedplaatjes, levertransaminasen, bilirubine en creatinine.
• De behandeling kan beginnen als de leukocyten boven 4.000/mm³, de neutrofielen boven 2.000/mm³ en de bloedplaatjes boven 100.000/mm³ liggen.
• Als toxiciteit optreedt, wordt de volgende kuur uitgesteld totdat de toxiciteit van het spijsverteringsstelsel (diarree of mucositis) en de myelotoxiciteit (neutropenie of trombocytopenie) volledig zijn verdwenen.
• Bij patiënten met tekenen van toxiciteit van het spijsverteringsstelsel moet het bloedbeeld ten minste één keer per week op myelotoxiciteit worden gecontroleerd.

Dosisaanpassingen bij toxiciteit

• Verlaging met 25%: na myelotoxiciteit van WHO-graad 3 (neutropenie of trombocytopenie) of toxiciteit van het spijsverteringsstelsel van WHO-graad 2 (diarree of mucositis) in de vorige kuur, zodra de toxiciteit volledig is verdwenen.
• Verlaging met 50%: na myelotoxiciteit van WHO-graad 4 of toxiciteit van het spijsverteringsstelsel van WHO-graad 3.
• De verlaagde dosis wordt voor de volgende kuren aangehouden. De SmPC benadrukt dat de verlaging moet worden gerespecteerd: het risico op levensbedreigende of fatale toxiciteit neemt toe als de dosis niet wordt verlaagd of de behandeling niet op de juiste wijze wordt stopgezet.
• Behandeling stopzetten bij toxiciteit van het spijsverteringsstelsel van WHO-graad 4, of toxiciteit van het spijsverteringsstelsel van WHO-graad 3 met myelotoxiciteit van WHO-graad 4. Deze patiënten hebben snelle behandeling nodig, waaronder intraveneuze rehydratie en ondersteuning bij beenmergfalen. Folinezuur kan worden overwogen op basis van preklinische gegevens, in een dosis van 25 mg/m² intraveneus om de 6 uur tot de symptomen verdwijnen (een dosis gebaseerd op ervaring met andere antifolaten). Raltitrexed mag bij deze patiënten niet opnieuw worden gebruikt.

Speciale populaties

• Ouderen: dezelfde dosis en toedieningswijze als bij volwassenen, maar met voorzichtigheid gebruiken, zoals bij andere cytotoxische middelen.
• Nierfunctiestoornis: creatinine en creatinineklaring moeten vóór de eerste kuur en vóór elke volgende kuur worden bepaald. Als de creatinineklaring 65 ml/min of lager is, als volgt aanpassen: 55–65 ml/min, 75% van de dosis (2,25 mg/m²) om de 4 weken; 25–54 ml/min, 50% van de dosis (1,5 mg/m²) om de 4 weken; onder 25 ml/min geen behandeling (gecontra-indiceerd). Boven 65 ml/min wordt de volledige dosis van 3 mg/m² om de 3 weken gegeven.
• Leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij lichte tot matige stoornis, maar met voorzichtigheid behandelen, omdat een deel van de dosis in de feces wordt uitgescheiden en deze patiënten over het algemeen een slechte prognose hebben. Bij ernstige stoornis, klinische geelzucht of hepatische decompensatie wordt het niet aanbevolen, wegens gebrek aan klinische ervaring.
• Kinderen: niet aanbevolen; de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld.

Bewaking van toxiciteit

Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd, zodat toxiciteit, vooral diarree, vroeg wordt opgespoord en snel wordt behandeld. Bijzondere zorg is nodig bij patiënten met beenmergsuppressie, een slechte algemene toestand of eerdere radiotherapie.

Oudere patiënten

Oudere patiënten zijn gevoeliger voor de toxische effecten van raltitrexed. Zij hebben zorgvuldige controle nodig op gastro-intestinale toxiciteit (diarree, mucositis) en myelosuppressie (neutropenie, trombocytopenie, infectie), met dosisverlaging of uitstel wanneer nodig. De nierfunctie neemt met de leeftijd meestal af en de klaring van raltitrexed daalt bij nierfunctiestoornis, zodat het geneesmiddel zich kan ophopen.

Leverfunctie

Een deel van de dosis wordt in de feces uitgescheiden, dus patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis moeten met voorzichtigheid worden behandeld. Behandeling wordt niet aanbevolen bij ernstige leverfunctiestoornis.

Vaccins en fenytoïne

Levende verzwakte vaccins, fenytoïne en fosfenytoïne worden tijdens de behandeling niet aangeraden (zie Geneesmiddelinteracties).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: raltitrexed mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen of bij vrouwen die tijdens de behandeling zwanger zouden kunnen worden. Zwangerschap moet vóór aanvang van de behandeling worden uitgesloten, met adequate anticonceptie.
• Conceptie: als een van beide partners wordt behandeld, moet conceptie tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na het stoppen ervan worden vermeden.
• Borstvoeding: raltitrexed mag niet worden gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: studies bij ratten tonen aan dat raltitrexed de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen; de vruchtbaarheid was 3 maanden na het stoppen van de behandeling weer normaal.

Natrium

Elke injectieflacon bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium en is dus in wezen natriumvrij.

Effect op rijvaardigheid

Raltitrexed kan na de infusie malaise of asthenie veroorzaken, wat het vermogen om te rijden of machines te bedienen kan verminderen.

Ongeopende injectieflacons: niet bewaren boven 25 °C en de injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Een koude keten is niet nodig. Na reconstitutie wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen; de stabiliteit is aangetoond gedurende 24 uur bij maximaal 25 °C en de oplossing kan bij 2–8 °C worden bewaard om het risico op bacteriële verontreiniging te verminderen. Elke gereconstitueerde of verdunde oplossing is voor eenmalig gebruik. Tomudex wordt geleverd als poeder in een heldere glazen injectieflacon van 10 ml met een gesiliconiseerde broombutylrubberen stop; één injectieflacon per doos.

3 jaar vóór reconstitutie. Na reconstitutie of verdunning moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt (zie Bewaarcondities).

Uitsluitend op recept (Rx). Raltitrexed is een cytotoxisch geneesmiddel voor intraveneuze infusie onder toezicht van een arts met ervaring in kankerchemotherapie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.