Ралтитрексид

Ралтитрексид — аналог фолиевой кислоты из семейства антиметаболитов, обладающий мощной ингибирующей активностью в отношении тимидилатсинтазы (TS). В отличие от фторурацила и метотрексата, которые воздействуют на этот путь опосредованно, он ингибирует фермент прямо и специфично.

Механизм действия

• Тимидилатсинтаза: TS — ключевой фермент синтеза de novo тимидинтрифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Её ингибирование вызывает фрагментацию ДНК и гибель клеток.
• Проникновение в клетку: ралтитрексид переносится в клетки переносчиком восстановленных фолатов.
• Полиглутамация: внутри клетки фолилполиглутаматсинтетаза превращает ралтитрексид в полиглутаматы. Они задерживаются в клетках и ингибируют TS ещё сильнее и дольше, что может усиливать противоопухолевую активность. Задержка в здоровых тканях также может способствовать его токсичности.

Фармакокинетика

• Профиль: после внутривенной дозы 3 мг/м² фармакокинетика трёхфазная: пик достигается к концу инфузии, затем следует быстрое снижение и медленная фаза выведения. Средние значения у пациентов составили: максимальная концентрация 656 нг/мл, AUC 1 857 нг·ч/мл, общий клиренс 51,6 мл/мин (почечный клиренс 25,1 мл/мин), объём распределения в равновесном состоянии 548 л, период полувыведения второй фазы 1,79 часа и терминальный период полувыведения 198 часов. Пиковые концентрации растут пропорционально дозе, а клинически значимой кумуляции при введении каждые 3 недели у пациентов с нормальной функцией почек нет.
• Распределение: более 93 % связывается с белками плазмы. В исследовании с радиоактивной меткой за 29 дней было обнаружено лишь около половины дозы, что позволяет предположить удержание части препарата в тканях, вероятно, в виде полиглутаматов; следы всё ещё обнаруживались в эритроцитах на 29-й день.
• Метаболизм: помимо внутриклеточной полиглутамации, ралтитрексид не метаболизируется.
• Выведение: выводится в неизменном виде, главным образом с мочой (40–50 % дозы); около 15 % появляется в кале в течение 10 дней.
• Особые группы пациентов: фармакокинетика не зависит от пола и возраста и не изучалась у детей. Нарушение функции печени лёгкой или средней степени лишь незначительно снижает плазменный клиренс (менее чем на 25 %). Нарушение функции почек лёгкой или средней степени (клиренс креатинина 25–65 мл/мин) снижает плазменный клиренс примерно на 50 %.

• Метастатический колоректальный рак: лечение метастатического прогрессирования колоректального рака у пациентов, не получавших фторпиримидин в данной ситуации.

Эти показания приведены по французскому SmPC препарата Tomudex 2 мг. Ралтитрексид зарегистрирован на национальном уровне, поэтому формулировки национального SmPC могут различаться в разных государствах — членах ЕС.

В SmPC обобщены четыре исследования при метастатическом колоректальном раке, в трёх из которых ралтитрексид сравнивали с различными схемами фторурацила и фолиниевой кислоты. Частота ответа была сопоставима с таковой при применении фторурацила с фолиниевой кислотой, однако ралтитрексид уступал препаратам сравнения по общей выживаемости в одном исследовании и по выживаемости без прогрессирования в двух исследованиях.

• Беременность или женщины, которые могут забеременеть во время лечения; до начала лечения беременность необходимо исключить.
• Грудное вскармливание.
• Тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 25 мл/мин).
• Сочетание с фолиниевой или фолиевой кислотой либо с витаминными препаратами, содержащими их.
• Сочетание с вакциной против жёлтой лихорадки.
• Токсичность со стороны органов пищеварения 4-й степени по ВОЗ или токсичность со стороны органов пищеварения 3-й степени по ВОЗ в сочетании с миелотоксичностью 4-й степени по ВОЗ, вызванная лечением.

Как и другие цитотоксические препараты, ралтитрексид в основном связан с обратимыми эффектами со стороны системы кроветворения, печёночных ферментов и желудочно-кишечного тракта.

Очень частые (≥1/10): лейкопения (особенно нейтропения), анемия, анорексия, тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, кожная сыпь, астения, лихорадка, мукозит, повышение активности АСТ и АЛТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): целлюлит, сепсис, гриппоподобный синдром, тромбоцитопения, обезвоживание, головная боль, гипертонус (как правило, мышечные судороги), изменение вкуса, конъюнктивит, стоматит, диспепсия, изъязвление слизистой оболочки рта, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, потливость, артралгия, периферические отёки, боль, недомогание, снижение массы тела, повышение активности щелочной фосфатазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): шелушение кожи.

Частота неизвестна: желудочно-кишечное кровотечение (по данным спонтанных сообщений; может быть связано с мукозитом и/или тромбоцитопенией).

Изменения показателей крови, как правило, лёгкие или умеренные, появляются на первой или второй неделе и возвращаются к норме к третьей неделе. Тяжёлая лейкопения (нейтропения) и тромбоцитопения 4-й степени могут угрожать жизни или быть смертельными в сочетании с признаками токсичности со стороны органов пищеварения. Тошнота и рвота, как правило, лёгкие и поддаются лечению противорвотными средствами. Диарея, как правило, лёгкая или умеренная, но может быть тяжёлой и в сочетании с рвотой при отсутствии лечения может привести к обезвоживанию, гиповолемии и почечной недостаточности. Астения и лихорадка, как правило, лёгкие или умеренные и возникают на первой неделе. Повышение уровня печёночных ферментов и билирубина, как правило, обратимо, однако сообщалось о случаях смертельного поражения печени. Почечная недостаточность возможна и встречается часто после диареи 3-й или 4-й степени по ВОЗ или другого предрасполагающего состояния, такого как тяжёлое обезвоживание, гиповолемия или сильное кровотечение.

Специальных исследований взаимодействий не проводилось.

• Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, содержащие их: противопоказаны. Ни один из них нельзя назначать непосредственно перед лечением или во время него из-за возможного влияния на ралтитрексид.
• Вакцина против жёлтой лихорадки: противопоказана из-за риска смертельной генерализованной вакцинальной болезни.
• Другие живые аттенуированные вакцины: не рекомендуются из-за риска генерализованной и, возможно, смертельной вакцинальной болезни, который выше у пациентов, у которых иммунитет уже снижен из-за заболевания. Следует использовать инактивированную вакцину, если она существует (например, против полиомиелита).
• Фенитоин и фосфенитоин: не рекомендуются. Цитотоксический препарат может снижать всасывание фенитоина и тем самым создавать риск судорог, либо фенитоин может усиливать печёночный метаболизм цитотоксического препарата, повышая его токсичность или снижая его эффективность.
• Иммуносупрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): следует учитывать из-за избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферативного синдрома.
• Пероральные антикоагулянты: опухолевое заболевание повышает риск тромбозов, а свёртываемость крови сильно варьирует, поэтому при использовании пероральных антикоагулянтов МНО следует контролировать чаще.
• НПВП и другие препараты с активной секрецией: активная канальцевая секреция вносит вклад в почечную экскрецию ралтитрексида, поэтому взаимодействие возможно. Данные по безопасности из клинических исследований не выявили клинически значимого взаимодействия с НПВП или другими часто назначаемыми препаратами.

Ралтитрексид необходимо применять под наблюдением врача, имеющего опыт противораковой химиотерапии и ведения токсичности химиотерапии. Его готовят и обращаются с ним по обычным правилам для цитотоксических препаратов (SmPC, раздел 6.6).

Рекомендуемая доза

• Взрослые: 3 мг/м² площади поверхности тела в виде однократной внутривенной инфузии в течение 15 минут в 50–250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. В контейнер для инфузии нельзя добавлять никакие другие препараты.
• Повторные курсы: при отсутствии признаков токсичности лечение можно повторять каждые 3 недели.
• Не превышать 3 мг/м²: более высокие дозы были связаны с повышением угрожающей жизни токсичности.
• Экстравазация: немедленно прекратить инфузию.

Проверки перед каждым курсом

• Перед началом и перед каждым последующим курсом: общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и тромбоцитами, печёночные трансаминазы, билирубин и креатинин.
• Лечение можно начинать, если лейкоциты выше 4 000/мм³, нейтрофилы выше 2 000/мм³, а тромбоциты выше 100 000/мм³.
• При возникновении токсичности следующий курс откладывают до полного разрешения токсичности со стороны органов пищеварения (диарея или мукозит) и миелотоксичности (нейтропения или тромбоцитопения).
• У пациентов с признаками токсичности со стороны органов пищеварения анализ крови необходимо проверять на предмет миелотоксичности не реже одного раза в неделю.

Коррекция дозы при токсичности

• Снижение на 25 %: после миелотоксичности 3-й степени по ВОЗ (нейтропения или тромбоцитопения) или токсичности со стороны органов пищеварения 2-й степени по ВОЗ (диарея или мукозит) в предыдущем курсе, после полного разрешения токсичности.
• Снижение на 50 %: после миелотоксичности 4-й степени по ВОЗ или токсичности со стороны органов пищеварения 3-й степени по ВОЗ.
• Сниженную дозу сохраняют в последующих курсах. В SmPC подчёркивается, что снижение необходимо соблюдать: риск угрожающей жизни или смертельной токсичности возрастает, если дозу не снижают или лечение не прекращают надлежащим образом.
• Прекратить лечение при токсичности со стороны органов пищеварения 4-й степени по ВОЗ или токсичности со стороны органов пищеварения 3-й степени по ВОЗ с миелотоксичностью 4-й степени по ВОЗ. Таким пациентам требуется срочная помощь, включая внутривенную регидратацию и поддержку при недостаточности костного мозга. Можно рассмотреть назначение фолиниевой кислоты на основании доклинических данных в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 6 часов до исчезновения симптомов (доза основана на опыте применения других антифолатов). Ралтитрексид нельзя применять повторно у этих пациентов.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: та же доза и способ применения, что и у взрослых, но с осторожностью, как и при применении других цитотоксических препаратов.
• Нарушение функции почек: креатинин и клиренс креатинина необходимо определять перед первым курсом и перед каждым последующим курсом. Если клиренс креатинина составляет 65 мл/мин или ниже, коррекцию проводят следующим образом: 55–65 мл/мин — 75 % дозы (2,25 мг/м²) каждые 4 недели; 25–54 мл/мин — 50 % дозы (1,5 мг/м²) каждые 4 недели; ниже 25 мл/мин — лечение не проводят (противопоказано). Выше 65 мл/мин вводят полную дозу 3 мг/м² каждые 3 недели.
• Нарушение функции печени: коррекция дозы при лёгком или умеренном нарушении не требуется, но препарат следует применять с осторожностью, так как часть дозы выводится с калом, а прогноз у таких пациентов, как правило, неблагоприятный. При тяжёлом нарушении, клинической желтухе или печёночной декомпенсации применение не рекомендуется из-за отсутствия клинического опыта.
• Дети: не рекомендуется; безопасность и эффективность не установлены.

Контроль токсичности

За пациентами необходимо внимательно наблюдать, чтобы токсичность, особенно диарея, выявлялась на раннем этапе и своевременно лечилась. Особая осторожность необходима у пациентов с угнетением костного мозга, плохим общим состоянием или предшествующей лучевой терапией.

Пожилые пациенты

Пожилые пациенты более чувствительны к токсическому действию ралтитрексида. Им требуется тщательный контроль желудочно-кишечной токсичности (диарея, мукозит) и миелосупрессии (нейтропения, тромбоцитопения, инфекция) со снижением дозы или отсрочкой лечения при необходимости. Функция почек с возрастом имеет тенденцию к снижению, а клиренс ралтитрексида уменьшается при нарушении функции почек, поэтому препарат может накапливаться.

Функция печени

Часть дозы выводится с калом, поэтому пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени необходимо лечить с осторожностью. При тяжёлом нарушении функции печени лечение не рекомендуется.

Вакцины и фенитоин

Живые аттенуированные вакцины, фенитоин и фосфенитоин не рекомендуются во время лечения (см. Лекарственные взаимодействия).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: ралтитрексид нельзя применять у беременных женщин и у женщин, которые могут забеременеть во время лечения. До начала лечения беременность необходимо исключить, при использовании надлежащей контрацепции.
• Зачатие: если лечение получает любой из партнёров, следует избегать зачатия во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения.
• Грудное вскармливание: ралтитрексид нельзя применять у женщин, кормящих грудью.
• Фертильность: исследования на крысах показывают, что ралтитрексид может ухудшать мужскую фертильность; фертильность вернулась к норме через 3 месяца после прекращения лечения.

Натрий

Каждый флакон содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

После инфузии ралтитрексид может вызывать недомогание или астению, которые могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Невскрытые флаконы: не хранить при температуре выше 25 °C и хранить флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света. Холодовая цепь не требуется. После восстановления рекомендуется немедленное использование; стабильность подтверждена в течение 24 часов при температуре до 25 °C, а раствор можно хранить при 2–8 °C для снижения риска бактериального загрязнения. Каждый восстановленный или разведённый раствор предназначен для однократного применения. Tomudex поставляется в виде порошка во флаконе из прозрачного стекла объёмом 10 мл с силиконизированной бромбутиловой резиновой пробкой; один флакон в упаковке.

3 года до восстановления. После восстановления или разведения раствор следует использовать немедленно (см. Условия хранения).

Только по рецепту (Rx). Ралтитрексид — цитотоксический препарат для внутривенной инфузии под наблюдением врача, имеющего опыт противораковой химиотерапии, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.