Quizartinib

O quizartinib inibe a FLT3, uma tirosina cinase do recetor. Na leucemia mieloide aguda positiva para FLT3-ITD (ITD significa duplicação interna em tandem), a proliferação das células leucémicas depende da sinalização do recetor mutado, e o quizartinib bloqueia essa sinalização.

Mecanismo de ação

• Inibição da FLT3: o quizartinib e o seu principal metabolito ativo, AC886, ligam-se de forma competitiva, com elevada afinidade, à bolsa de ligação ao ATP da FLT3.
• Sinalização bloqueada: ambos inibem a atividade cinase da FLT3 e impedem a autofosforilação do recetor, o que interrompe a sinalização a jusante da FLT3 e bloqueia a proliferação das células dependentes de FLT3-ITD.
• Eletrofisiologia cardíaca: os estudos in vitro mostram que o quizartinib é um inibidor predominante da corrente de potássio retificadora retardada lenta (IKs). No estudo QuANTUM-First, a análise exposição-resposta previu um prolongamento do QTcF de 24,1 ms (limite superior do intervalo de confiança bilateral de 90 % de 26,6 ms) à concentração máxima no estado estacionário atingida com 53 mg durante a terapêutica de manutenção.
• Estudo clínico: o QuANTUM-First foi um estudo de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, em 539 adultos com 18–75 anos com LMA recentemente diagnosticada, positiva para FLT3-ITD. Os doentes receberam quizartinib ou placebo (1:1) em conjunto com quimioterapia padrão, seguido de manutenção em monoterapia durante até 36 ciclos.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade absoluta do comprimido é de 71 %. Em indivíduos saudáveis em jejum, as concentrações máximas ocorrem após uma mediana de cerca de 4 horas para o quizartinib (intervalo 2–8 horas) e de 5–6 horas para o AC886 (intervalo 4–120 horas). Os alimentos não têm efeito clinicamente relevante (concentração máxima 1,09 vezes inferior, AUC 1,08 vezes superior, pico atrasado duas horas). Nos doentes com a dose de manutenção de 53 mg, as concentrações máximas no estado estacionário são de cerca de 529 ng/ml para o quizartinib e 262 ng/ml para o AC886.
• Distribuição: ambos se ligam às proteínas plasmáticas em 99 % ou mais in vitro. O volume de distribuição do quizartinib em indivíduos saudáveis é de cerca de 275 l. A razão sangue/plasma depende da concentração; a concentrações clinicamente relevantes é de cerca de 1,3 para o quizartinib e 2,8 para o AC886.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A (oxidação). O AC886 é formado e metabolizado posteriormente pela CYP3A4/5.
• Eliminação: as semividas efetivas durante a terapêutica de manutenção são de cerca de 81 horas para o quizartinib e 136 horas para o AC886. Após uma dose única radiomarcada em indivíduos saudáveis, cerca de 76 % da radioatividade foi recuperada nas fezes (4 % como quizartinib inalterado) e cerca de 1,6 % na urina. A depuração corporal total foi de cerca de 2,2 l/hora.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose nos idosos nem no compromisso hepático ou renal ligeiro ou moderado; o quizartinib não é recomendado no compromisso hepático ou renal grave (ver Administração e posologia).

• LMA recentemente diagnosticada: em associação com quimioterapia padrão de indução com citarabina e antraciclina e quimioterapia padrão de consolidação com citarabina, seguida de terapêutica de manutenção com quizartinib em monoterapia, em adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recentemente diagnosticada, positiva para FLT3-ITD.
• Seleção dos doentes: o estado positivo para FLT3-ITD tem de ser confirmado antes do tratamento com um teste de diagnóstico in vitro com marcação CE ou, se não houver nenhum disponível, com outro teste validado.

• Hipersensibilidade ao quizartinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Síndrome do QT longo congénito.
• Amamentação.

No estudo QuANTUM-First, as reações adversas mais frequentes foram alanina aminotransferase aumentada (58,9 %), contagem de plaquetas diminuída (40,0 %), hemoglobina diminuída (37,4 %), diarreia (37,0 %), náuseas (34,0 %), dor abdominal (29,4 %), cefaleia (27,5 %), vómitos (24,5 %) e contagem de neutrófilos diminuída (21,9 %). As reações de grau 3 ou 4 mais frequentes foram contagem de plaquetas diminuída (40 %), hemoglobina diminuída (35,5 %), contagem de neutrófilos diminuída (21,5 %), alanina aminotransferase aumentada (12,1 %), bacteriemia (7,2 %) e infeções fúngicas (5,7 %).

Muito frequentes (≥1/10): infeções do trato respiratório superior, infeções fúngicas, infeções por herpes, bacteriemia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, diminuição do apetite, cefaleia, epistaxe, diarreia, náuseas, dor abdominal, vómitos, dispepsia, alanina aminotransferase aumentada, edema, intervalo QT do eletrocardiograma prolongado.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pancitopenia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): paragem cardíaca, fibrilhação ventricular.

A trombocitopenia, a anemia, a neutropenia e a alanina aminotransferase aumentada são termos baseados em dados laboratoriais. As reações graves mais frequentes foram neutropenia (3,0 %), infeções fúngicas (2,3 %) e infeções por herpes (2,3 %); as reações com desfecho fatal foram infeções fúngicas (0,8 %) e paragem cardíaca (0,4 %).

O prolongamento do QT foi notificado em 14,0 % dos doentes (grau 3 ou superior em 3,0 %), e um QTcF superior a 500 ms foi observado em 2,3 % na revisão central do ECG. Dois doentes (0,8 %) tiveram paragem cardíaca com fibrilhação ventricular registada, um deles fatal, ambos com hipocaliemia grave. Os motivos mais frequentes de interrupção da dose foram neutropenia (10,6 %), trombocitopenia (4,5 %) e prolongamento do QT (2,6 %); de redução da dose, neutropenia (9,1 %), trombocitopenia (4,5 %) e prolongamento do QT (3,8 %); e de descontinuação definitiva, trombocitopenia (1,1 %).

O quizartinib e o AC886 são metabolizados principalmente pela CYP3A, pelo que os inibidores e indutores fortes desta enzima alteram a exposição, e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT se somam ao seu efeito no intervalo QT.

• Inibidores fortes da CYP3A/P-gp (itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina e alguns antirretrovirais): o cetoconazol aumentou a exposição (AUC) ao quizartinib 1,94 vezes após uma dose única e, segundo as estimativas, 1,96 vezes no estado estacionário, o que pode aumentar a toxicidade. Se a associação não puder ser evitada, reduzir a dose de quizartinib (ver Administração e posologia). Entre os medicamentos para o VIH, o ritonavir pode aumentar os efeitos indesejáveis, ao passo que o efavirenz ou a etravirina podem reduzir a eficácia.
• Inibidores moderados da CYP3A: o fluconazol alterou a exposição em cerca de 1,2 vezes, no máximo, o que não foi clinicamente relevante; sem modificação da dose.
• Indutores fortes ou moderados da CYP3A: o efavirenz reduziu a exposição (AUC) ao quizartinib cerca de 9,7 vezes e a do AC886 cerca de 26 vezes, o que pode reduzir a eficácia. Evitar a associação. Os indutores fortes incluem apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina e erva de São João; os indutores moderados incluem efavirenz, bosentano, etravirina, fenobarbital e primidona.
• Indutores fracos da CYP3A: a rufinamida não causou nenhuma alteração clinicamente significativa; sem modificação da dose.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: a coadministração pode aumentar ainda mais o prolongamento do QT. Os exemplos citados no RCM são azóis antifúngicos, ondansetrom, granisetrom, azitromicina, pentamidina, doxiciclina, moxifloxacina, atovaquona, proclorperazina e tacrolímus. Utilizar com precaução e com ECG mais frequentes.
• Agentes redutores da acidez gástrica: o lansoprazol não teve efeito clinicamente relevante na absorção; sem modificação da dose.
• Substratos da P-gp: o quizartinib é um inibidor fraco da P-gp; a exposição ao dabigatrano aumentou cerca de 1,1 vezes, e não se recomenda qualquer modificação da dose.
• Substratos da BCRP: o quizartinib inibe a BCRP in vitro e a relevância clínica é desconhecida. Ter precaução e considerar uma dose mais baixa do substrato da BCRP.
• Alimentos: o quizartinib pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerosas. Antes da primeira dose, a LMA positiva para FLT3-ITD tem de ser confirmada com um teste de diagnóstico in vitro com marcação CE (ou, se não houver nenhum disponível, outro teste validado), tem de ser realizado um ECG e qualquer alteração eletrolítica tem de ser corrigida. Os comprimidos são tomados por via oral aproximadamente à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos.

Dose recomendada

• Indução: 35,4 mg (2 × 17,7 mg) uma vez por dia durante duas semanas em cada ciclo de indução, juntamente com quimioterapia padrão. Começar no dia 8 com um esquema 7 + 3, ou no dia 6 quando é utilizado um esquema 5 + 2 como segundo ciclo de indução. Até 2 ciclos de indução.
• Consolidação: nos doentes em remissão completa (RC) ou remissão completa com recuperação hematológica incompleta (RCi), 35,4 mg uma vez por dia durante duas semanas em cada ciclo de consolidação, a partir do dia 6. Até 4 ciclos de consolidação.
• Manutenção: quizartinib em monoterapia, começando com 26,5 mg uma vez por dia durante duas semanas se o QTcF for ≤ 450 ms. Após duas semanas, se o QTcF continuar a ser ≤ 450 ms, a dose é aumentada para 53 mg (2 × 26,5 mg) uma vez por dia. A administração é contínua, sem pausa entre os ciclos de 28 dias, durante até 36 ciclos.
• Transplante de células estaminais: parar o quizartinib 7 dias antes do início do regime de condicionamento. Pode ser retomado após o transplante, nas doses acima indicadas, com base na contagem de glóbulos brancos e ao critério do médico assistente, nos doentes com recuperação hematológica suficiente e doença do enxerto contra o hospedeiro de grau 2 ou inferior que não tenha necessitado de nova terapêutica sistémica da DECH no prazo de 21 dias.

Ajustes da dose

Os graus seguem a versão 4.03 dos NCI CTCAE.

• QTcF 450–480 ms (grau 1): manter a dose.
• QTcF 481–500 ms (grau 2): reduzir a dose sem interrupção. Retomar a dose anterior no ciclo seguinte se o QTcF tiver descido abaixo de 450 ms, e vigiar atentamente o prolongamento do QT durante o primeiro ciclo com a dose aumentada.
• QTcF de 501 ms ou mais (grau 3): interromper e depois retomar com uma dose reduzida quando o QTcF voltar a ser inferior a 450 ms. Não aumentar para 53 mg na manutenção se tiver sido observado um QTcF superior a 500 ms durante a indução ou a consolidação e se suspeitar que está relacionado com o quizartinib; manter 26,5 mg uma vez por dia. Se um QTcF superior a 500 ms voltar a ocorrer apesar da redução da dose e da correção de outros fatores de risco (alterações eletrolíticas, outros medicamentos que prolongam o intervalo QT), parar definitivamente.
• Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica ou sinais de arritmia potencialmente fatal (grau 4): parar definitivamente.
• Reações não hematológicas de grau 3 ou 4: interromper. Retomar com a dose anterior se a reação melhorar para grau 1 ou inferior, ou com uma dose reduzida se melhorar para um grau inferior a 3. Parar definitivamente se persistir por mais de 28 dias e se suspeitar que está relacionada com o quizartinib.
• Neutropenia ou trombocitopenia de grau 4 persistente sem doença ativa da medula óssea: reduzir a dose.

Níveis de dose por fase

A dose reduzida depende da fase do tratamento e de a redução ser devida a uma reação adversa, a um inibidor forte da CYP3A ou a ambos.

• Indução ou consolidação (dose completa de 35,4 mg): 26,5 mg por uma reação adversa; 17,7 mg com um inibidor forte da CYP3A; interromper se ambos se aplicarem.
• Manutenção, primeiras duas semanas (dose completa de 26,5 mg): interromper por uma reação adversa; 17,7 mg com um inibidor forte da CYP3A; interromper se ambos se aplicarem.
• Manutenção após duas semanas (dose completa de 53 mg): 35,4 mg por uma reação adversa; 26,5 mg com um inibidor forte da CYP3A; 17,7 mg se ambos se aplicarem.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose (ver Advertências e precauções especiais sobre as infeções em doentes com mais de 65 anos).
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não recomendado no compromisso grave (classe C de Child-Pugh), porque a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não recomendado no compromisso grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min segundo Cockcroft-Gault), porque a segurança e a eficácia não foram estabelecidas.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida ou não for tomada à hora habitual, tomá-la assim que possível no mesmo dia e voltar ao esquema habitual no dia seguinte. Nunca tomar duas doses no mesmo dia. Se ocorrerem vómitos após uma dose, não tomar uma dose adicional nesse dia; tomar a dose seguinte no dia seguinte à hora habitual.

Confirmação de FLT3-ITD

O quizartinib só pode ser utilizado na LMA confirmada como positiva para FLT3-ITD, utilizando um teste de diagnóstico in vitro com marcação CE com a finalidade prevista correspondente ou, se não houver nenhum disponível, outro teste validado.

Prolongamento do intervalo QT e monitorização do ECG

• O quizartinib prolonga o intervalo QT, o que pode aumentar o risco de arritmias ventriculares ou de torsade de pointes. Não pode ser utilizado na síndrome do QT longo congénito; os doentes com esta síndrome ou com antecedentes de torsade de pointes foram excluídos do programa de desenvolvimento.
• Não iniciar o tratamento se o intervalo QTcF for superior a 450 ms. Antes do tratamento, realizar um ECG e corrigir as alterações eletrolíticas.
• Indução e consolidação: ECG antes do início e depois uma vez por semana durante o tratamento com quizartinib, ou com maior frequência se clinicamente indicado.
• Manutenção: ECG antes do início e depois uma vez por semana durante o primeiro mês após o início da dose e após cada aumento da dose, e depois conforme clinicamente indicado. Não aumentar a dose inicial se o QTcF for superior a 450 ms.
• Vigiar e corrigir a hipocaliemia e a hipomagnesemia antes e durante o tratamento, e verificar os eletrólitos e o ECG com maior frequência nos doentes com diarreia ou vómitos.
• Utilizar com precaução, e com ECG mais frequentes, nos doentes com risco significativo de prolongamento do QT: aqueles com doença cardiovascular não controlada ou significativa (por exemplo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau sem pacemaker, enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, angina de peito não controlada, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca congestiva ou antecedentes de arritmias ventriculares clinicamente relevantes ou de torsade de pointes) e aqueles que tomam medicamentos que prolongam o intervalo QT.
• Parar definitivamente em caso de prolongamento do QT com sinais ou sintomas de arritmia potencialmente fatal.

Inibidores fortes da CYP3A

Os inibidores fortes da CYP3A aumentam a exposição ao quizartinib, pelo que a dose tem de ser reduzida quando são utilizados em conjunto (ver Administração e posologia).

Infeções em doentes idosos

As infeções fatais ocorreram com maior frequência com o quizartinib em doentes com mais de 65 anos do que em doentes mais jovens (13 % versus 5,7 %), especialmente no início do tratamento. Os doentes com mais de 65 anos devem ser vigiados atentamente quanto a infeções graves durante a indução.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez nos 7 dias anteriores ao início e utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 7 meses após a última dose. Os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os resultados em animais sugerem que o quizartinib pode causar dano embriofetal. Não deve ser utilizado durante a gravidez, nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento.
• Amamentação: desconhece-se se o quizartinib ou os seus metabolitos ativos passam para o leite humano. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 5 semanas após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos; os resultados em animais sugerem que a fertilidade feminina e masculina pode ficar comprometida.

Efeito sobre a condução

O quizartinib tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Vanflyta não requerem condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters perfurados para dose unitária de alumínio/alumínio: 17,7 mg em embalagens de 14 × 1 ou 28 × 1 comprimidos e 26,5 mg em embalagens de 14 × 1, 28 × 1 ou 56 × 1 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B). O tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência em terapêutica anticancerosa, apenas depois de a LMA positiva para FLT3-ITD ter sido confirmada com um teste com marcação CE, de ter sido realizado um ECG inicial e de as alterações eletrolíticas terem sido corrigidas; a monitorização do ECG e dos eletrólitos continua durante todo o tratamento. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.