Квизартиниб

Квизартиниб ингибирует FLT3 — рецепторную тирозинкиназу. При FLT3-ITD-положительном остром миелоидном лейкозе (ITD означает внутреннюю тандемную дупликацию) пролиферация лейкозных клеток зависит от передачи сигнала через мутированный рецептор, а квизартиниб блокирует эту передачу сигнала.

Механизм действия

• Ингибирование FLT3: квизартиниб и его основной активный метаболит AC886 конкурентно и с высокой аффинностью связываются с АТФ-связывающим карманом FLT3.
• Блокада передачи сигнала: оба ингибируют киназную активность FLT3 и предотвращают аутофосфорилирование рецептора, что прекращает дальнейшую передачу сигнала через FLT3 и блокирует пролиферацию FLT3-ITD-зависимых клеток.
• Электрофизиология сердца: исследования in vitro показывают, что квизартиниб является преобладающим ингибитором медленного компонента задержанного выпрямляющего калиевого тока (IKs). В исследовании QuANTUM-First анализ «экспозиция — ответ» прогнозировал удлинение QTcF на 24,1 мс (верхняя граница двустороннего 90 % доверительного интервала 26,6 мс) при максимальной концентрации в равновесном состоянии, достигаемой при дозе 53 мг в период поддерживающей терапии.
• Клиническое исследование: QuANTUM-First — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы с участием 539 взрослых в возрасте 18–75 лет с впервые диагностированным FLT3-ITD-положительным ОМЛ. Пациенты получали квизартиниб или плацебо (1:1) вместе со стандартной химиотерапией, затем поддерживающую монотерапию до 36 циклов.

Фармакокинетика

• Всасывание: абсолютная биодоступность таблетки составляет 71 %. У здоровых добровольцев натощак максимальные концентрации достигаются в среднем (по медиане) примерно через 4 часа для квизартиниба (диапазон 2–8 часов) и через 5–6 часов для AC886 (диапазон 4–120 часов). Пища не оказывает клинически значимого влияния (максимальная концентрация ниже в 1,09 раза, AUC выше в 1,08 раза, пик отсрочен на два часа). У пациентов, получающих поддерживающую дозу 53 мг, максимальные концентрации в равновесном состоянии составляют около 529 нг/мл для квизартиниба и 262 нг/мл для AC886.
• Распределение: оба связываются с белками плазмы in vitro на 99 % и более. Объём распределения квизартиниба у здоровых добровольцев составляет около 275 л. Соотношение концентраций в крови и плазме зависит от концентрации; при клинически значимых концентрациях оно составляет около 1,3 для квизартиниба и 2,8 для AC886.
• Метаболизм: главным образом CYP3A (окисление). AC886 образуется и дополнительно метаболизируется CYP3A4/5.
• Выведение: эффективные периоды полувыведения при поддерживающей терапии составляют около 81 часа для квизартиниба и 136 часов для AC886. После однократной дозы радиоактивно меченного препарата у здоровых добровольцев около 76 % радиоактивности было обнаружено в кале (4 % в виде неизменённого квизартиниба) и около 1,6 % в моче. Общий клиренс составлял около 2,2 л/ч.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов и при нарушении функции печени или почек лёгкой или умеренной степени; квизартиниб не рекомендуется при тяжёлом нарушении функции печени или почек (см. Применение и дозировка).

• Впервые диагностированный ОМЛ: в сочетании со стандартной индукционной химиотерапией цитарабином и антрациклином и стандартной консолидирующей химиотерапией цитарабином с последующей поддерживающей монотерапией квизартинибом у взрослых с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), положительным по FLT3-ITD.
• Отбор пациентов: положительный статус FLT3-ITD необходимо подтвердить до начала лечения диагностическим тестом in vitro с маркировкой CE или, при его отсутствии, другим валидированным тестом.

• Гиперчувствительность к квизартинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Врождённый синдром удлинённого интервала QT.
• Грудное вскармливание.

В исследовании QuANTUM-First наиболее частыми нежелательными реакциями были повышение активности аланинаминотрансферазы (58,9 %), снижение количества тромбоцитов (40,0 %), снижение уровня гемоглобина (37,4 %), диарея (37,0 %), тошнота (34,0 %), боль в животе (29,4 %), головная боль (27,5 %), рвота (24,5 %) и снижение количества нейтрофилов (21,9 %). Наиболее частыми реакциями 3-й или 4-й степени были снижение количества тромбоцитов (40 %), снижение уровня гемоглобина (35,5 %), снижение количества нейтрофилов (21,5 %), повышение активности аланинаминотрансферазы (12,1 %), бактериемия (7,2 %) и грибковые инфекции (5,7 %).

Очень частые (≥1/10): инфекции верхних дыхательных путей, грибковые инфекции, герпетические инфекции, бактериемия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, снижение аппетита, головная боль, носовое кровотечение, диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, повышение активности аланинаминотрансферазы, отёк, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Частые (≥1/100 до <1/10): панцитопения.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): остановка сердца, фибрилляция желудочков.

Тромбоцитопения, анемия, нейтропения и повышение активности аланинаминотрансферазы — термины, основанные на лабораторных данных. Наиболее частыми серьёзными реакциями были нейтропения (3,0 %), грибковые инфекции (2,3 %) и герпетические инфекции (2,3 %); реакциями с летальным исходом были грибковые инфекции (0,8 %) и остановка сердца (0,4 %).

Удлинение интервала QT было зарегистрировано у 14,0 % пациентов (3-й степени или выше у 3,0 %), а QTcF более 500 мс отмечен у 2,3 % при централизованной оценке ЭКГ. У двух пациентов (0,8 %) возникла остановка сердца с зарегистрированной фибрилляцией желудочков, у одного из них с летальным исходом, у обоих — на фоне тяжёлой гипокалиемии. Наиболее частыми причинами прерывания дозы были нейтропения (10,6 %), тромбоцитопения (4,5 %) и удлинение интервала QT (2,6 %); снижения дозы — нейтропения (9,1 %), тромбоцитопения (4,5 %) и удлинение интервала QT (3,8 %); а окончательной отмены — тромбоцитопения (1,1 %).

Квизартиниб и AC886 метаболизируются главным образом CYP3A, поэтому сильные ингибиторы и индукторы этого фермента изменяют экспозицию, а другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, суммируются с его влиянием на интервал QT.

• Сильные ингибиторы CYP3A/P-gp (итраконазол, посаконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, телитромицин и некоторые антиретровирусные препараты): кетоконазол повышал экспозицию (AUC) квизартиниба в 1,94 раза после однократной дозы и, по оценкам, в 1,96 раза в равновесном состоянии, что может повышать токсичность. Если избежать сочетания невозможно, следует снизить дозу квизартиниба (см. Применение и дозировка). Среди препаратов для лечения ВИЧ ритонавир может усиливать побочные эффекты, тогда как эфавиренз или этравирин могут снижать эффективность.
• Умеренные ингибиторы CYP3A: флуконазол изменял экспозицию не более чем примерно в 1,2 раза, что не имело клинического значения; коррекция дозы не требуется.
• Сильные или умеренные индукторы CYP3A: эфавиренз снижал экспозицию (AUC) квизартиниба примерно в 9,7 раза, а AC886 — примерно в 26 раз, что может снижать эффективность. Сочетания следует избегать. К сильным индукторам относятся апалутамид, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, рифампицин и зверобой продырявленный; к умеренным индукторам относятся эфавиренз, бозентан, этравирин, фенобарбитал и примидон.
• Слабые индукторы CYP3A: руфинамид не вызывал клинически значимых изменений; коррекция дозы не требуется.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: одновременное применение может дополнительно усиливать удлинение интервала QT. Примеры, указанные в SmPC: азольные противогрибковые средства, ондансетрон, гранисетрон, азитромицин, пентамидин, доксициклин, моксифлоксацин, атоваквон, прохлорперазин и такролимус. Применять с осторожностью и с более частым выполнением ЭКГ.
• Средства, снижающие кислотность желудочного сока: лансопразол не оказывал клинически значимого влияния на всасывание; коррекция дозы не требуется.
• Субстраты P-gp: квизартиниб является слабым ингибитором P-gp; экспозиция дабигатрана повысилась примерно в 1,1 раза, и коррекция дозы не рекомендуется.
• Субстраты BCRP: квизартиниб ингибирует BCRP in vitro, клиническая значимость неизвестна. Соблюдать осторожность и рассмотреть возможность применения более низкой дозы субстрата BCRP.
• Пища: квизартиниб можно принимать с пищей или без неё.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Перед первой дозой необходимо подтвердить FLT3-ITD-положительный ОМЛ диагностическим тестом in vitro с маркировкой CE (или, при его отсутствии, другим валидированным тестом), выполнить ЭКГ и скорректировать любые нарушения электролитного баланса. Таблетки принимают внутрь примерно в одно и то же время каждый день, с пищей или без неё.

Рекомендуемая доза

• Индукция: 35,4 мг (2 × 17,7 мг) один раз в сутки в течение двух недель в каждом цикле индукции вместе со стандартной химиотерапией. Начинать на 8-й день при схеме 7 + 3 или на 6-й день, когда схема 5 + 2 используется как второй цикл индукции. До 2 циклов индукции.
• Консолидация: у пациентов в полной ремиссии (CR) или в полной ремиссии с неполным гематологическим восстановлением (CRi) — 35,4 мг один раз в сутки в течение двух недель в каждом цикле консолидации, начиная с 6-го дня. До 4 циклов консолидации.
• Поддерживающая терапия: квизартиниб в монотерапии, начиная с 26,5 мг один раз в сутки в течение двух недель, если QTcF ≤ 450 мс. Через две недели, если QTcF по-прежнему ≤ 450 мс, дозу увеличивают до 53 мг (2 × 26,5 мг) один раз в сутки. Приём непрерывный, без перерыва между 28-дневными циклами, до 36 циклов.
• Трансплантация стволовых клеток: прекратить приём квизартиниба за 7 дней до начала режима кондиционирования. Приём можно возобновить после трансплантации в указанных выше дозах в зависимости от количества лейкоцитов и по усмотрению лечащего врача у пациентов с достаточным гематологическим восстановлением и реакцией «трансплантат против хозяина» 2-й степени или ниже, не потребовавшей нового системного лечения РТПХ в течение 21 дня.

Коррекция дозы

Степени тяжести соответствуют NCI CTCAE версии 4.03.

• QTcF 450–480 мс (1-я степень): продолжать приём в прежней дозе.
• QTcF 481–500 мс (2-я степень): снизить дозу без перерыва. Вернуться к прежней дозе в следующем цикле, если QTcF снизился ниже 450 мс, и тщательно наблюдать за удлинением интервала QT в течение первого цикла при увеличенной дозе.
• QTcF 501 мс или более (3-я степень): прервать приём, затем возобновить в сниженной дозе, когда QTcF вернётся к значению ниже 450 мс. Не повышать дозу до 53 мг в период поддерживающей терапии, если во время индукции или консолидации наблюдался QTcF более 500 мс и предполагается его связь с квизартинибом; оставаться на дозе 26,5 мг один раз в сутки. Если QTcF более 500 мс возникает повторно несмотря на снижение дозы и коррекцию других факторов риска (нарушения электролитного баланса, другие лекарственные средства, удлиняющие интервал QT), отменить окончательно.
• Пируэтная тахикардия (torsade de pointes), полиморфная желудочковая тахикардия или признаки жизнеугрожающей аритмии (4-я степень): отменить окончательно.
• Негематологические реакции 3-й или 4-й степени: прервать приём. Возобновить в прежней дозе, если реакция уменьшится до 1-й степени или ниже, или в сниженной дозе, если она уменьшится до степени ниже 3-й. Отменить окончательно, если реакция сохраняется более 28 дней и предполагается её связь с квизартинибом.
• Персистирующая нейтропения или тромбоцитопения 4-й степени без активного заболевания костного мозга: снизить дозу.

Уровни дозы по фазам лечения

Сниженная доза зависит от фазы лечения и от того, вызвано ли снижение нежелательной реакцией, сильным ингибитором CYP3A или обоими факторами.

• Индукция или консолидация (полная доза 35,4 мг): 26,5 мг при нежелательной реакции; 17,7 мг при сильном ингибиторе CYP3A; прервать приём, если применимы оба условия.
• Поддерживающая терапия, первые две недели (полная доза 26,5 мг): прервать приём при нежелательной реакции; 17,7 мг при сильном ингибиторе CYP3A; прервать приём, если применимы оба условия.
• Поддерживающая терапия после двух недель (полная доза 53 мг): 35,4 мг при нежелательной реакции; 26,5 мг при сильном ингибиторе CYP3A; 17,7 мг, если применимы оба условия.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется (об инфекциях у пациентов старше 65 лет см. Особые указания).
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; не рекомендуется при тяжёлом нарушении (класс C по Чайлд-Пью), так как безопасность и эффективность не установлены.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; не рекомендуется при тяжёлом нарушении (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин по формуле Кокрофта–Голта), так как безопасность и эффективность не установлены.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена или не принята в обычное время, её следует принять как можно скорее в тот же день и вернуться к обычному графику на следующий день. Никогда не следует принимать две дозы в один день. Если после приёма дозы возникла рвота, не следует принимать дополнительную дозу в этот день; следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время.

Подтверждение FLT3-ITD

Квизартиниб можно применять только при ОМЛ с подтверждённым положительным статусом FLT3-ITD, используя диагностический тест in vitro с маркировкой CE и соответствующим назначением или, при его отсутствии, другой валидированный тест.

Удлинение интервала QT и мониторинг ЭКГ

• Квизартиниб удлиняет интервал QT, что может повышать риск желудочковых аритмий или пируэтной тахикардии (torsade de pointes). Его нельзя применять при врождённом синдроме удлинённого интервала QT; пациенты с этим синдромом или с пируэтной тахикардией (torsade de pointes) в анамнезе были исключены из программы разработки.
• Не начинать лечение, если интервал QTcF превышает 450 мс. Перед лечением выполнить ЭКГ и скорректировать нарушения электролитного баланса.
• Индукция и консолидация: ЭКГ перед началом, затем один раз в неделю во время лечения квизартинибом или чаще при клинической необходимости.
• Поддерживающая терапия: ЭКГ перед началом, затем один раз в неделю в течение первого месяца после начала приёма дозы и после каждого повышения дозы, далее по клиническим показаниям. Не повышать начальную дозу, если QTcF превышает 450 мс.
• Контролировать и корректировать гипокалиемию и гипомагниемию до и во время лечения, а у пациентов с диареей или рвотой чаще проверять электролиты и ЭКГ.
• Применять с осторожностью и с более частым выполнением ЭКГ у пациентов со значительным риском удлинения интервала QT: у пациентов с неконтролируемым или значимым сердечно-сосудистым заболеванием (например, атриовентрикулярной блокадой второй или третьей степени без кардиостимулятора, инфарктом миокарда в течение 6 месяцев, неконтролируемой стенокардией, неконтролируемой артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью или клинически значимыми желудочковыми аритмиями либо пируэтной тахикардией (torsade de pointes) в анамнезе) и у принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.
• Окончательно отменить при удлинении интервала QT с признаками или симптомами жизнеугрожающей аритмии.

Сильные ингибиторы CYP3A

Сильные ингибиторы CYP3A повышают экспозицию квизартиниба, поэтому при их совместном применении дозу необходимо снизить (см. Применение и дозировка).

Инфекции у пожилых пациентов

Инфекции с летальным исходом возникали чаще на фоне квизартиниба у пациентов старше 65 лет, чем у более молодых пациентов (13 % против 5,7 %), особенно в начале лечения. За пациентами старше 65 лет следует тщательно наблюдать на предмет тяжёлых инфекций во время индукции.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует выполнить тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 7 месяцев после последней дозы. Пациентам-мужчинам, у которых есть партнёрши с детородным потенциалом, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Результаты исследований на животных позволяют предположить, что квизартиниб может причинять эмбриофетальный вред. Его не следует применять во время беременности, а также у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, если только клиническое состояние женщины не требует лечения.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли квизартиниб или его активные метаболиты в грудное молоко человека. Женщины не должны кормить грудью во время лечения и не менее 5 недель после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет; результаты исследований на животных позволяют предположить, что фертильность у женщин и мужчин может быть нарушена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Квизартиниб не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Vanflyta не требуют особых условий хранения. Они поставляются в перфорированных однодозовых блистерах из алюминия/алюминия: 17,7 мг — в картонных пачках по 14 × 1 или 28 × 1 таблеток, и 26,5 мг — в картонных пачках по 14 × 1, 28 × 1 или 56 × 1 таблеток. Не все размеры упаковок могут находиться в продаже.

5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным врачебным назначением (Приложение II B). Лечение должен начинать врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии, только после того, как FLT3-ITD-положительный ОМЛ подтверждён тестом с маркировкой CE, выполнена исходная ЭКГ и скорректированы нарушения электролитного баланса; контроль ЭКГ и электролитов продолжается на протяжении всего лечения. Таблетки принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.