Квізартиніб

Квізартиніб інгібує FLT3 — рецепторну тирозинкіназу. При FLT3-ITD-позитивному гострому мієлоїдному лейкозі (ITD означає внутрішню тандемну дуплікацію) проліферація лейкозних клітин залежить від передачі сигналу через мутований рецептор, а квізартиніб блокує цю передачу сигналу.

Механізм дії

• Інгібування FLT3: квізартиніб і його основний активний метаболіт AC886 конкурентно та з високою афінністю зв’язуються з АТФ-зв’язувальною кишенею FLT3.
• Блокада передачі сигналу: обидва інгібують кіназну активність FLT3 і запобігають автофосфорилюванню рецептора, що припиняє подальшу передачу сигналу через FLT3 та блокує проліферацію FLT3-ITD-залежних клітин.
• Електрофізіологія серця: дослідження in vitro показують, що квізартиніб є переважним інгібітором повільного компонента затриманого випрямного калієвого струму (IKs). У дослідженні QuANTUM-First аналіз «експозиція — відповідь» прогнозував подовження QTcF на 24,1 мс (верхня межа двобічного 90 % довірчого інтервалу 26,6 мс) при максимальній концентрації в рівноважному стані, що досягається при дозі 53 мг під час підтримувальної терапії.
• Клінічне дослідження: QuANTUM-First — рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження III фази за участю 539 дорослих віком 18–75 років із вперше діагностованим FLT3-ITD-позитивним ГМЛ. Пацієнти отримували квізартиніб або плацебо (1:1) разом зі стандартною хіміотерапією, потім підтримувальну монотерапію до 36 циклів.

Фармакокінетика

• Всмоктування: абсолютна біодоступність таблетки становить 71 %. У здорових добровольців натще максимальні концентрації досягаються в середньому (за медіаною) приблизно через 4 години для квізартинібу (діапазон 2–8 годин) та через 5–6 годин для AC886 (діапазон 4–120 годин). Їжа не має клінічно значущого впливу (максимальна концентрація нижча в 1,09 раза, AUC вища в 1,08 раза, пік відстрочений на дві години). У пацієнтів, які отримують підтримувальну дозу 53 мг, максимальні концентрації в рівноважному стані становлять близько 529 нг/мл для квізартинібу та 262 нг/мл для AC886.
• Розподіл: обидва зв’язуються з білками плазми in vitro на 99 % і більше. Об’єм розподілу квізартинібу у здорових добровольців становить близько 275 л. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі залежить від концентрації; при клінічно значущих концентраціях воно становить близько 1,3 для квізартинібу та 2,8 для AC886.
• Метаболізм: переважно CYP3A (окиснення). AC886 утворюється та додатково метаболізується CYP3A4/5.
• Виведення: ефективні періоди напіввиведення під час підтримувальної терапії становлять близько 81 години для квізартинібу та 136 годин для AC886. Після одноразової дози радіоактивно міченого препарату у здорових добровольців близько 76 % радіоактивності виявлено в калі (4 % у вигляді незміненого квізартинібу) та близько 1,6 % у сечі. Загальний кліренс становив близько 2,2 л/год.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна в літніх пацієнтів та при порушенні функції печінки або нирок легкого чи помірного ступеня; квізартиніб не рекомендований при тяжкому порушенні функції печінки або нирок (див. Застосування та дозування).

• Вперше діагностований ГМЛ: у поєднанні зі стандартною індукційною хіміотерапією цитарабіном та антрацикліном і стандартною консолідаційною хіміотерапією цитарабіном з подальшою підтримувальною монотерапією квізартинібом у дорослих із вперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), позитивним за FLT3-ITD.
• Відбір пацієнтів: позитивний статус FLT3-ITD необхідно підтвердити до початку лікування діагностичним тестом in vitro з маркуванням CE або, за його відсутності, іншим валідованим тестом.

• Гіперчутливість до квізартинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вроджений синдром подовженого інтервалу QT.
• Годування груддю.

У дослідженні QuANTUM-First найпоширенішими небажаними реакціями були підвищення активності аланінамінотрансферази (58,9 %), зниження кількості тромбоцитів (40,0 %), зниження рівня гемоглобіну (37,4 %), діарея (37,0 %), нудота (34,0 %), біль у животі (29,4 %), головний біль (27,5 %), блювання (24,5 %) та зниження кількості нейтрофілів (21,9 %). Найпоширенішими реакціями 3-го або 4-го ступеня були зниження кількості тромбоцитів (40 %), зниження рівня гемоглобіну (35,5 %), зниження кількості нейтрофілів (21,5 %), підвищення активності аланінамінотрансферази (12,1 %), бактеріємія (7,2 %) та грибкові інфекції (5,7 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекції верхніх дихальних шляхів, грибкові інфекції, герпетичні інфекції, бактеріємія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, зниження апетиту, головний біль, носова кровотеча, діарея, нудота, біль у животі, блювання, диспепсія, підвищення активності аланінамінотрансферази, набряк, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Часті (≥1/100 до <1/10): панцитопенія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): зупинка серця, фібриляція шлуночків.

Тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія та підвищення активності аланінамінотрансферази — терміни, засновані на лабораторних даних. Найпоширенішими серйозними реакціями були нейтропенія (3,0 %), грибкові інфекції (2,3 %) та герпетичні інфекції (2,3 %); реакціями з летальним наслідком були грибкові інфекції (0,8 %) та зупинка серця (0,4 %).

Подовження інтервалу QT було зареєстровано у 14,0 % пацієнтів (3-го ступеня або вище у 3,0 %), а QTcF понад 500 мс спостерігався у 2,3 % за централізованою оцінкою ЕКГ. У двох пацієнтів (0,8 %) виникла зупинка серця із зареєстрованою фібриляцією шлуночків, в одного з них з летальним наслідком, в обох — на тлі тяжкої гіпокаліємії. Найпоширенішими причинами переривання дози були нейтропенія (10,6 %), тромбоцитопенія (4,5 %) та подовження інтервалу QT (2,6 %); зниження дози — нейтропенія (9,1 %), тромбоцитопенія (4,5 %) та подовження інтервалу QT (3,8 %); а остаточної відміни — тромбоцитопенія (1,1 %).

Квізартиніб і AC886 метаболізуються переважно CYP3A, тому сильні інгібітори та індуктори цього ферменту змінюють експозицію, а інші лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, підсумовуються з його впливом на інтервал QT.

• Сильні інгібітори CYP3A/P-gp (ітраконазол, посаконазол, вориконазол, кларитроміцин, нефазодон, телітроміцин та деякі антиретровірусні препарати): кетоконазол підвищував експозицію (AUC) квізартинібу в 1,94 раза після одноразової дози та, за оцінками, в 1,96 раза в рівноважному стані, що може підвищувати токсичність. Якщо уникнути поєднання неможливо, слід знизити дозу квізартинібу (див. Застосування та дозування). Серед препаратів для лікування ВІЛ ритонавір може посилювати побічні ефекти, тоді як ефавіренз або етравірин можуть знижувати ефективність.
• Помірні інгібітори CYP3A: флуконазол змінював експозицію не більш ніж приблизно в 1,2 раза, що не мало клінічного значення; корекція дози не потрібна.
• Сильні або помірні індуктори CYP3A: ефавіренз знижував експозицію (AUC) квізартинібу приблизно в 9,7 раза, а AC886 — приблизно в 26 разів, що може знижувати ефективність. Поєднання слід уникати. До сильних індукторів належать апалутамід, карбамазепін, ензалутамід, мітотан, фенітоїн, рифампіцин та звіробій; до помірних індукторів належать ефавіренз, бозентан, етравірин, фенобарбітал і примідон.
• Слабкі індуктори CYP3A: руфінамід не спричиняв клінічно значущих змін; корекція дози не потрібна.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: одночасне застосування може додатково посилювати подовження інтервалу QT. Приклади, зазначені в SmPC: азольні протигрибкові засоби, ондансетрон, гранісетрон, азитроміцин, пентамідин, доксициклін, моксифлоксацин, атоваквон, прохлорперазин та такролімус. Застосовувати з обережністю та з частішим виконанням ЕКГ.
• Засоби, що знижують кислотність шлункового соку: лансопразол не мав клінічно значущого впливу на всмоктування; корекція дози не потрібна.
• Субстрати P-gp: квізартиніб є слабким інгібітором P-gp; експозиція дабігатрану підвищилася приблизно в 1,1 раза, і корекція дози не рекомендується.
• Субстрати BCRP: квізартиніб інгібує BCRP in vitro, клінічна значущість невідома. Дотримуватися обережності та розглянути можливість застосування нижчої дози субстрату BCRP.
• Їжа: квізартиніб можна приймати з їжею або без неї.

Лікування має починати лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Перед першою дозою необхідно підтвердити FLT3-ITD-позитивний ГМЛ діагностичним тестом in vitro з маркуванням CE (або, за його відсутності, іншим валідованим тестом), виконати ЕКГ і скоригувати будь-які порушення електролітного балансу. Таблетки приймають внутрішньо приблизно в один і той самий час щодня, з їжею або без неї.

Рекомендована доза

• Індукція: 35,4 мг (2 × 17,7 мг) один раз на добу протягом двох тижнів у кожному циклі індукції разом зі стандартною хіміотерапією. Починати на 8-й день при схемі 7 + 3 або на 6-й день, коли схему 5 + 2 використовують як другий цикл індукції. До 2 циклів індукції.
• Консолідація: у пацієнтів із повною ремісією (CR) або повною ремісією з неповним гематологічним відновленням (CRi) — 35,4 мг один раз на добу протягом двох тижнів у кожному циклі консолідації, починаючи з 6-го дня. До 4 циклів консолідації.
• Підтримувальна терапія: квізартиніб у монотерапії, починаючи з 26,5 мг один раз на добу протягом двох тижнів, якщо QTcF ≤ 450 мс. Через два тижні, якщо QTcF усе ще ≤ 450 мс, дозу збільшують до 53 мг (2 × 26,5 мг) один раз на добу. Прийом безперервний, без перерви між 28-денними циклами, до 36 циклів.
• Трансплантація стовбурових клітин: припинити прийом квізартинібу за 7 днів до початку режиму кондиціонування. Прийом можна відновити після трансплантації у зазначених вище дозах залежно від кількості лейкоцитів і на розсуд лікуючого лікаря у пацієнтів з достатнім гематологічним відновленням та реакцією «трансплантат проти хазяїна» 2-го ступеня або нижче, що не потребувала нового системного лікування РТПХ протягом 21 дня.

Корекція дози

Ступені тяжкості відповідають NCI CTCAE версії 4.03.

• QTcF 450–480 мс (1-й ступінь): продовжувати прийом у попередній дозі.
• QTcF 481–500 мс (2-й ступінь): знизити дозу без переривання. Повернутися до попередньої дози в наступному циклі, якщо QTcF знизився нижче 450 мс, і ретельно спостерігати за подовженням інтервалу QT протягом першого циклу при збільшеній дозі.
• QTcF 501 мс або більше (3-й ступінь): перервати прийом, потім відновити у зниженій дозі, коли QTcF повернеться до значення нижче 450 мс. Не підвищувати дозу до 53 мг під час підтримувальної терапії, якщо під час індукції або консолідації спостерігався QTcF понад 500 мс і є підозра на його зв’язок з квізартинібом; залишатися на дозі 26,5 мг один раз на добу. Якщо QTcF понад 500 мс виникає повторно, незважаючи на зниження дози та корекцію інших факторів ризику (порушення електролітного балансу, інші лікарські засоби, що подовжують інтервал QT), відмінити остаточно.
• Піруетна тахікардія (torsade de pointes), поліморфна шлуночкова тахікардія або ознаки життєзагрозної аритмії (4-й ступінь): відмінити остаточно.
• Негематологічні реакції 3-го або 4-го ступеня: перервати прийом. Відновити у попередній дозі, якщо реакція зменшиться до 1-го ступеня або нижче, або у зниженій дозі, якщо вона зменшиться до ступеня нижче 3-го. Відмінити остаточно, якщо реакція зберігається понад 28 днів і є підозра на її зв’язок з квізартинібом.
• Персистуюча нейтропенія або тромбоцитопенія 4-го ступеня без активного захворювання кісткового мозку: знизити дозу.

Рівні дози за фазами лікування

Знижена доза залежить від фази лікування та від того, чи зумовлене зниження небажаною реакцією, сильним інгібітором CYP3A, чи обома чинниками.

• Індукція або консолідація (повна доза 35,4 мг): 26,5 мг при небажаній реакції; 17,7 мг при сильному інгібіторі CYP3A; перервати прийом, якщо застосовні обидві умови.
• Підтримувальна терапія, перші два тижні (повна доза 26,5 мг): перервати прийом при небажаній реакції; 17,7 мг при сильному інгібіторі CYP3A; перервати прийом, якщо застосовні обидві умови.
• Підтримувальна терапія після двох тижнів (повна доза 53 мг): 35,4 мг при небажаній реакції; 26,5 мг при сильному інгібіторі CYP3A; 17,7 мг, якщо застосовні обидві умови.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози не потрібна (про інфекції в пацієнтів віком понад 65 років див. Особливі застереження).
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; не рекомендовано при тяжкому порушенні (клас C за Чайлд-П’ю), оскільки безпеку та ефективність не встановлено.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; не рекомендовано при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв за формулою Кокрофта–Голта), оскільки безпеку та ефективність не встановлено.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено; дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено або не прийнято у звичайний час, її слід прийняти якомога швидше того самого дня та повернутися до звичайного графіка наступного дня. Ніколи не слід приймати дві дози в один день. Якщо після прийому дози виникло блювання, не слід приймати додаткову дозу цього дня; наступну дозу слід прийняти наступного дня у звичайний час.

Підтвердження FLT3-ITD

Квізартиніб можна застосовувати лише при ГМЛ з підтвердженим позитивним статусом FLT3-ITD, використовуючи діагностичний тест in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням або, за його відсутності, інший валідований тест.

Подовження інтервалу QT і моніторинг ЕКГ

• Квізартиніб подовжує інтервал QT, що може підвищувати ризик шлуночкових аритмій або піруетної тахікардії (torsade de pointes). Його не можна застосовувати при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT; пацієнтів з цим синдромом або з піруетною тахікардією (torsade de pointes) в анамнезі було виключено з програми розробки.
• Не починати лікування, якщо інтервал QTcF перевищує 450 мс. Перед лікуванням виконати ЕКГ і скоригувати порушення електролітного балансу.
• Індукція та консолідація: ЕКГ перед початком, потім раз на тиждень під час лікування квізартинібом або частіше за клінічної потреби.
• Підтримувальна терапія: ЕКГ перед початком, потім раз на тиждень протягом першого місяця після початку прийому дози та після кожного підвищення дози, далі за клінічними показаннями. Не підвищувати початкову дозу, якщо QTcF перевищує 450 мс.
• Контролювати та коригувати гіпокаліємію і гіпомагніємію до та під час лікування, а в пацієнтів з діареєю або блюванням частіше перевіряти електроліти та ЕКГ.
• Застосовувати з обережністю та з частішим виконанням ЕКГ у пацієнтів зі значним ризиком подовження інтервалу QT: у пацієнтів з неконтрольованим або значущим серцево-судинним захворюванням (наприклад, атріовентрикулярною блокадою другого або третього ступеня без кардіостимулятора, інфарктом міокарда протягом 6 місяців, неконтрольованою стенокардією, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, застійною серцевою недостатністю або клінічно значущими шлуночковими аритміями чи піруетною тахікардією (torsade de pointes) в анамнезі) та в тих, хто приймає лікарські засоби, що подовжують інтервал QT.
• Остаточно відмінити при подовженні інтервалу QT з ознаками або симптомами життєзагрозної аритмії.

Сильні інгібітори CYP3A

Сильні інгібітори CYP3A підвищують експозицію квізартинібу, тому при їх одночасному застосуванні дозу необхідно знизити (див. Застосування та дозування).

Інфекції в літніх пацієнтів

Інфекції з летальним наслідком виникали частіше на тлі квізартинібу в пацієнтів віком понад 65 років, ніж у молодших пацієнтів (13 % проти 5,7 %), особливо на початку лікування. За пацієнтами віком понад 65 років слід ретельно спостерігати щодо тяжких інфекцій під час індукції.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам із дітородним потенціалом слід виконати тест на вагітність протягом 7 днів до початку лікування та використовувати ефективну контрацепцію під час лікування й щонайменше 7 місяців після останньої дози. Пацієнтам чоловічої статі, партнерки яких мають дітородний потенціал, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування й щонайменше 4 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Результати досліджень на тваринах дозволяють припустити, що квізартиніб може завдавати шкоди ембріону та плоду. Його не слід застосовувати під час вагітності, а також у жінок із дітородним потенціалом, які не використовують контрацепцію, якщо лише клінічний стан жінки не потребує лікування.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають квізартиніб або його активні метаболіти в грудне молоко людини. Жінки не повинні годувати груддю під час лікування та щонайменше 5 тижнів після останньої дози.
• Фертильність: даних у людини немає; результати досліджень на тваринах дозволяють припустити, що фертильність у жінок і чоловіків може бути порушена.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Квізартиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Vanflyta не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в перфорованих однодозових блістерах з алюмінію/алюмінію: 17,7 мг — у картонних пачках по 14 × 1 або 28 × 1 таблеток, і 26,5 мг — у картонних пачках по 14 × 1, 28 × 1 або 56 × 1 таблеток. Не всі розміри упаковок можуть бути доступні в продажу.

5 років. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим лікарським призначенням (Додаток II B). Лікування має починати лікар, який має досвід протипухлинної терапії, лише після того, як FLT3-ITD-позитивний ГМЛ підтверджено тестом з маркуванням CE, виконано початкову ЕКГ і скориговано порушення електролітного балансу; контроль ЕКГ та електролітів триває протягом усього лікування. Таблетки приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.