Quizartinib

Le quizartinib inhibe FLT3, une tyrosine kinase réceptrice. Dans la leucémie aiguë myéloïde FLT3-ITD positive (ITD signifie duplication interne en tandem), la prolifération des cellules leucémiques dépend de la signalisation issue du récepteur muté, et le quizartinib bloque cette signalisation.

Mécanisme d’action

• Inhibition de FLT3 : le quizartinib et son principal métabolite actif, l’AC886, se lient de façon compétitive et avec une forte affinité à la poche de liaison à l’ATP de FLT3.
• Signalisation bloquée : tous deux inhibent l’activité kinase de FLT3 et empêchent l’autophosphorylation du récepteur, ce qui interrompt la signalisation en aval de FLT3 et bloque la prolifération des cellules dépendantes de FLT3-ITD.
• Électrophysiologie cardiaque : les études in vitro montrent que le quizartinib est un inhibiteur prédominant du courant potassique rectifiant retardé lent (IKs). Dans l’étude QuANTUM-First, l’analyse exposition-réponse a prédit un allongement du QTcF de 24,1 ms (limite supérieure de l’intervalle de confiance bilatéral à 90 % de 26,6 ms) à la concentration maximale à l’état d’équilibre atteinte avec 53 mg pendant le traitement d’entretien.
• Étude clinique : QuANTUM-First était une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée chez 539 adultes âgés de 18–75 ans atteints de LAM FLT3-ITD positive nouvellement diagnostiquée. Les patients ont reçu le quizartinib ou un placebo (1:1) avec une chimiothérapie standard, puis un traitement d’entretien en monothérapie pendant 36 cycles au maximum.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité absolue du comprimé est de 71 %. Chez des sujets sains à jeun, les concentrations maximales sont atteintes après une médiane d’environ 4 heures pour le quizartinib (intervalle 2–8 heures) et de 5–6 heures pour l’AC886 (intervalle 4–120 heures). Les aliments n’ont pas d’effet cliniquement pertinent (concentration maximale diminuée d’un facteur 1,09, ASC augmentée d’un facteur 1,08, pic retardé de deux heures). Chez les patients recevant la dose d’entretien de 53 mg, les concentrations maximales à l’état d’équilibre sont d’environ 529 ng/ml pour le quizartinib et de 262 ng/ml pour l’AC886.
• Distribution : tous deux se lient aux protéines plasmatiques à 99 % ou plus in vitro. Le volume de distribution du quizartinib chez des sujets sains est d’environ 275 l. Le rapport sang/plasma dépend de la concentration ; aux concentrations cliniquement pertinentes, il est d’environ 1,3 pour le quizartinib et de 2,8 pour l’AC886.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A (oxydation). L’AC886 est formé et métabolisé ensuite par les CYP3A4/5.
• Élimination : les demi-vies effectives pendant le traitement d’entretien sont d’environ 81 heures pour le quizartinib et de 136 heures pour l’AC886. Après une dose unique radiomarquée chez des sujets sains, environ 76 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces (4 % sous forme de quizartinib inchangé) et environ 1,6 % dans les urines. La clairance corporelle totale était d’environ 2,2 l/heure.
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les sujets âgés ni en cas d’insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée ; le quizartinib n’est pas recommandé en cas d’insuffisance hépatique ou rénale sévère (voir Administration et posologie).

• LAM nouvellement diagnostiquée : en association à une chimiothérapie standard d’induction par cytarabine et anthracycline et à une chimiothérapie standard de consolidation par cytarabine, suivie d’un traitement d’entretien par le quizartinib en monothérapie, chez l’adulte atteint de leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée, FLT3-ITD positive.
• Sélection des patients : le statut FLT3-ITD positif doit être confirmé avant le traitement par un test de diagnostic in vitro marqué CE ou, à défaut, par un autre test validé.

• Hypersensibilité au quizartinib ou à l’un des excipients.
• Syndrome du QT long congénital.
• Allaitement.

Dans l’étude QuANTUM-First, les effets indésirables les plus fréquents ont été une alanine aminotransférase augmentée (58,9 %), une numération plaquettaire diminuée (40,0 %), une hémoglobine diminuée (37,4 %), une diarrhée (37,0 %), des nausées (34,0 %), des douleurs abdominales (29,4 %), des céphalées (27,5 %), des vomissements (24,5 %) et une numération de neutrophiles diminuée (21,9 %). Les réactions de grade 3 ou 4 les plus fréquentes ont été une numération plaquettaire diminuée (40 %), une hémoglobine diminuée (35,5 %), une numération de neutrophiles diminuée (21,5 %), une alanine aminotransférase augmentée (12,1 %), une bactériémie (7,2 %) et des infections fongiques (5,7 %).

Très fréquents (≥1/10) : infections des voies respiratoires supérieures, infections fongiques, infections herpétiques, bactériémie, thrombocytopénie, anémie, neutropénie, diminution de l’appétit, céphalées, épistaxis, diarrhée, nausées, douleur abdominale, vomissements, dyspepsie, alanine aminotransférase augmentée, œdème, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pancytopénie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire.

La thrombocytopénie, l’anémie, la neutropénie et l’augmentation de l’alanine aminotransférase sont des termes fondés sur des données de laboratoire. Les réactions graves les plus fréquentes ont été la neutropénie (3,0 %), les infections fongiques (2,3 %) et les infections herpétiques (2,3 %) ; les réactions d’issue fatale ont été les infections fongiques (0,8 %) et l’arrêt cardiaque (0,4 %).

Un allongement du QT a été rapporté chez 14,0 % des patients (grade 3 ou supérieur chez 3,0 %), et un QTcF supérieur à 500 ms a été observé chez 2,3 % lors de la revue centralisée de l’ECG. Deux patients (0,8 %) ont présenté un arrêt cardiaque avec fibrillation ventriculaire documentée, dont un d’issue fatale, tous deux avec une hypokaliémie sévère. Les motifs les plus fréquents d’interruption de la dose ont été la neutropénie (10,6 %), la thrombocytopénie (4,5 %) et l’allongement du QT (2,6 %) ; de réduction de la dose, la neutropénie (9,1 %), la thrombocytopénie (4,5 %) et l’allongement du QT (3,8 %) ; et d’arrêt définitif, la thrombocytopénie (1,1 %).

Le quizartinib et l’AC886 sont principalement métabolisés par le CYP3A ; les inhibiteurs et les inducteurs puissants de cette enzyme modifient donc l’exposition, et les autres médicaments allongeant l’intervalle QT s’ajoutent à son effet sur l’intervalle QT.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A/de la P-gp (itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, néfazodone, télithromycine et certains antirétroviraux) : le kétoconazole a augmenté l’exposition (ASC) au quizartinib d’un facteur 1,94 après une dose unique et d’un facteur estimé à 1,96 à l’état d’équilibre, ce qui peut accroître la toxicité. Si l’association ne peut pas être évitée, réduire la dose de quizartinib (voir Administration et posologie). Parmi les médicaments contre le VIH, le ritonavir peut augmenter les effets indésirables, tandis que l’éfavirenz ou l’étravirine peuvent diminuer l’efficacité.
• Inhibiteurs modérés du CYP3A : le fluconazole a modifié l’exposition d’un facteur d’environ 1,2 au maximum, ce qui n’était pas cliniquement pertinent ; aucune modification de la dose.
• Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A : l’éfavirenz a diminué l’exposition (ASC) au quizartinib d’un facteur d’environ 9,7 et celle de l’AC886 d’un facteur d’environ 26, ce qui peut réduire l’efficacité. Éviter l’association. Les inducteurs puissants comprennent l’apalutamide, la carbamazépine, l’enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis ; les inducteurs modérés comprennent l’éfavirenz, le bosentan, l’étravirine, le phénobarbital et la primidone.
• Inducteurs faibles du CYP3A : le rufinamide n’a entraîné aucune modification cliniquement significative ; aucune modification de la dose.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : leur administration concomitante peut augmenter encore l’allongement du QT. Les exemples cités dans le RCP sont les azolés antifongiques, l’ondansétron, le granisétron, l’azithromycine, la pentamidine, la doxycycline, la moxifloxacine, l’atovaquone, la prochlorpérazine et le tacrolimus. Utiliser avec prudence et avec des ECG plus fréquents.
• Agents réduisant l’acidité gastrique : le lansoprazole n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l’absorption ; aucune modification de la dose.
• Substrats de la P-gp : le quizartinib est un inhibiteur faible de la P-gp ; l’exposition au dabigatran a augmenté d’un facteur d’environ 1,1, et aucune modification de la dose n’est recommandée.
• Substrats de la BCRP : le quizartinib inhibe la BCRP in vitro et la pertinence clinique est inconnue. Utiliser avec prudence et envisager une dose plus faible du substrat de la BCRP.
• Aliments : le quizartinib peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Avant la première dose, la LAM FLT3-ITD positive doit être confirmée par un test de diagnostic in vitro marqué CE (ou, à défaut, par un autre test validé), un ECG doit être réalisé et toute anomalie électrolytique corrigée. Les comprimés se prennent par voie orale à peu près à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas.

Dose recommandée

• Induction : 35,4 mg (2 × 17,7 mg) une fois par jour pendant deux semaines dans chaque cycle d’induction, avec la chimiothérapie standard. Débuter au jour 8 avec un schéma 7 + 3, ou au jour 6 lorsqu’un schéma 5 + 2 est utilisé comme deuxième cycle d’induction. Jusqu’à 2 cycles d’induction.
• Consolidation : chez les patients en rémission complète (RC) ou en rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi), 35,4 mg une fois par jour pendant deux semaines dans chaque cycle de consolidation, à partir du jour 6. Jusqu’à 4 cycles de consolidation.
• Entretien : quizartinib en monothérapie, en commençant par 26,5 mg une fois par jour pendant deux semaines si le QTcF est ≤ 450 ms. Après deux semaines, si le QTcF est toujours ≤ 450 ms, la dose est augmentée à 53 mg (2 × 26,5 mg) une fois par jour. L’administration est continue, sans interruption entre les cycles de 28 jours, pendant 36 cycles au maximum.
• Greffe de cellules souches : arrêter le quizartinib 7 jours avant le début du conditionnement. Il peut être repris après la greffe, aux doses indiquées ci-dessus, en fonction de la numération des globules blancs et à la discrétion du médecin traitant, chez les patients ayant une récupération hématologique suffisante et une maladie du greffon contre l’hôte de grade 2 ou inférieur n’ayant pas nécessité de nouveau traitement systémique de la GVH dans les 21 jours.

Adaptations de la dose

Les grades suivent les NCI CTCAE version 4.03.

• QTcF 450–480 ms (grade 1) : poursuivre la dose.
• QTcF 481–500 ms (grade 2) : réduire la dose sans interruption. Reprendre la dose précédente au cycle suivant si le QTcF est redescendu en dessous de 450 ms, et surveiller étroitement l’allongement du QT pendant le premier cycle à la dose augmentée.
• QTcF de 501 ms ou plus (grade 3) : interrompre, puis reprendre à une dose réduite lorsque le QTcF revient en dessous de 450 ms. Ne pas passer à 53 mg en entretien si un QTcF supérieur à 500 ms a été observé pendant l’induction ou la consolidation et qu’il est suspecté d’être lié au quizartinib ; rester à 26,5 mg une fois par jour. Si un QTcF supérieur à 500 ms réapparaît malgré la réduction de la dose et la correction des autres facteurs de risque (anomalies électrolytiques, autres médicaments allongeant l’intervalle QT), arrêter définitivement.
• Torsades de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe ou signes d’arythmie engageant le pronostic vital (grade 4) : arrêter définitivement.
• Réactions non hématologiques de grade 3 ou 4 : interrompre. Reprendre à la dose précédente si la réaction s’améliore jusqu’au grade 1 ou inférieur, ou à une dose réduite si elle s’améliore jusqu’à un grade inférieur à 3. Arrêter définitivement si elle persiste au-delà de 28 jours et qu’elle est suspectée d’être liée au quizartinib.
• Neutropénie ou thrombocytopénie de grade 4 persistante sans maladie active de la moelle osseuse : réduire la dose.

Paliers de dose selon la phase

La dose réduite dépend de la phase du traitement et du fait que la réduction est due à un effet indésirable, à un inhibiteur puissant du CYP3A ou aux deux.

• Induction ou consolidation (dose complète de 35,4 mg) : 26,5 mg en cas d’effet indésirable ; 17,7 mg avec un inhibiteur puissant du CYP3A ; interrompre si les deux s’appliquent.
• Entretien, deux premières semaines (dose complète de 26,5 mg) : interrompre en cas d’effet indésirable ; 17,7 mg avec un inhibiteur puissant du CYP3A ; interrompre si les deux s’appliquent.
• Entretien après deux semaines (dose complète de 53 mg) : 35,4 mg en cas d’effet indésirable ; 26,5 mg avec un inhibiteur puissant du CYP3A ; 17,7 mg si les deux s’appliquent.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose (voir Précautions particulières pour les infections chez les patients de plus de 65 ans).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non recommandé en cas d’insuffisance sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non recommandé en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min selon Cockcroft-Gault), car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, la prendre dès que possible le même jour et reprendre le schéma habituel le lendemain. Ne jamais prendre deux doses le même jour. En cas de vomissements après une dose, ne pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là ; prendre la dose suivante le lendemain à l’heure habituelle.

Confirmation de FLT3-ITD

Le quizartinib ne peut être utilisé que dans une LAM confirmée FLT3-ITD positive, à l’aide d’un test de diagnostic in vitro marqué CE ayant la destination prévue correspondante ou, à défaut, d’un autre test validé.

Allongement de l’intervalle QT et surveillance de l’ECG

• Le quizartinib allonge l’intervalle QT, ce qui peut augmenter le risque d’arythmies ventriculaires ou de torsades de pointes. Il ne doit pas être utilisé en cas de syndrome du QT long congénital ; les patients présentant ce syndrome ou des antécédents de torsades de pointes ont été exclus du programme de développement.
• Ne pas débuter le traitement si l’intervalle QTcF est supérieur à 450 ms. Avant le traitement, réaliser un ECG et corriger les anomalies électrolytiques.
• Induction et consolidation : ECG avant le début, puis une fois par semaine pendant le traitement par le quizartinib, ou plus souvent si cela est cliniquement indiqué.
• Entretien : ECG avant le début, puis une fois par semaine pendant le premier mois suivant l’instauration de la dose et après chaque augmentation de dose, puis selon l’indication clinique. Ne pas augmenter la dose initiale si le QTcF est supérieur à 450 ms.
• Surveiller et corriger l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie avant et pendant le traitement, et contrôler plus souvent les électrolytes et les ECG chez les patients présentant une diarrhée ou des vomissements.
• Utiliser avec prudence, et avec des ECG plus fréquents, chez les patients exposés à un risque important d’allongement du QT : ceux atteints d’une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative (par exemple bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré sans pacemaker, infarctus du myocarde dans les 6 mois, angor non contrôlé, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, ou antécédents d’arythmies ventriculaires cliniquement pertinentes ou de torsades de pointes) et ceux qui prennent des médicaments allongeant l’intervalle QT.
• Arrêter définitivement en cas d’allongement du QT avec des signes ou symptômes d’arythmie engageant le pronostic vital.

Inhibiteurs puissants du CYP3A

Les inhibiteurs puissants du CYP3A augmentent l’exposition au quizartinib ; la dose doit donc être réduite lorsqu’ils sont utilisés ensemble (voir Administration et posologie).

Infections chez les patients âgés

Des infections d’issue fatale sont survenues plus souvent avec le quizartinib chez les patients de plus de 65 ans que chez les patients plus jeunes (13 % contre 5,7 %), en particulier au début du traitement. Les patients de plus de 65 ans doivent être étroitement surveillés afin de détecter des infections sévères pendant l’induction.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement et utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose. Les patients de sexe masculin dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les données obtenues chez l’animal suggèrent que le quizartinib peut être nocif pour l’embryon et le fœtus. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement.
• Allaitement : on ignore si le quizartinib ou ses métabolites actifs passent dans le lait maternel humain. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 5 semaines après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme ; les données obtenues chez l’animal suggèrent que la fertilité féminine et masculine pourrait être altérée.

Effet sur la conduite

Le quizartinib n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Vanflyta ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes unitaires prédécoupées perforées en aluminium/aluminium : 17,7 mg en boîtes de 14 × 1 ou 28 × 1 comprimés, et 26,5 mg en boîtes de 14 × 1, 28 × 1 ou 56 × 1 comprimés. Tous les conditionnements ne sont pas forcément commercialisés.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux, uniquement après confirmation de la LAM FLT3-ITD positive par un test marqué CE, réalisation d’un ECG initial et correction des anomalies électrolytiques ; la surveillance de l’ECG et des électrolytes se poursuit tout au long du traitement. Les comprimés se prennent à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.