Quizartinib

Quizartinib inhibe FLT3, una tirosina cinasa del receptor. En la leucemia mieloide aguda positiva para FLT3-ITD (ITD significa duplicación interna en tándem), la proliferación de las células leucémicas depende de la señalización del receptor mutado, y quizartinib bloquea esa señalización.

Mecanismo de acción

• Inhibición de FLT3: quizartinib y su principal metabolito activo, AC886, se unen de forma competitiva y con alta afinidad al bolsillo de unión al ATP de FLT3.
• Señalización bloqueada: ambos inhiben la actividad cinasa de FLT3 y evitan la autofosforilación del receptor, lo que detiene la señalización posterior de FLT3 y bloquea la proliferación de las células dependientes de FLT3-ITD.
• Electrofisiología cardíaca: los estudios in vitro muestran que quizartinib es un inhibidor predominante de la corriente de potasio rectificadora tardía lenta (IKs). En el estudio QuANTUM-First, el análisis de exposición-respuesta predijo una prolongación del QTcF de 24,1 ms (límite superior del intervalo de confianza bilateral del 90 % de 26,6 ms) a la concentración máxima en estado estacionario alcanzada con 53 mg durante el tratamiento de mantenimiento.
• Estudio clínico: QuANTUM-First fue un estudio de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 539 adultos de 18–75 años con LMA de nuevo diagnóstico positiva para FLT3-ITD. Los pacientes recibieron quizartinib o placebo (1:1) junto con quimioterapia estándar y después tratamiento de mantenimiento en monoterapia durante un máximo de 36 ciclos.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad absoluta del comprimido es del 71 %. En sujetos sanos en ayunas, las concentraciones máximas se alcanzan tras una mediana de unas 4 horas para quizartinib (intervalo 2–8 horas) y de 5–6 horas para AC886 (intervalo 4–120 horas). Los alimentos no tienen un efecto clínicamente relevante (concentración máxima 1,09 veces menor, AUC 1,08 veces mayor, pico retrasado dos horas). En pacientes con la dosis de mantenimiento de 53 mg, las concentraciones máximas en estado estacionario son de unos 529 ng/ml para quizartinib y 262 ng/ml para AC886.
• Distribución: ambos se unen a las proteínas plasmáticas en un 99 % o más in vitro. El volumen de distribución de quizartinib en sujetos sanos es de unos 275 l. El cociente sangre/plasma depende de la concentración; a concentraciones clínicamente relevantes es de unos 1,3 para quizartinib y 2,8 para AC886.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A (oxidación). AC886 se forma y se metaboliza posteriormente por CYP3A4/5.
• Eliminación: las semividas efectivas durante el tratamiento de mantenimiento son de unas 81 horas para quizartinib y 136 horas para AC886. Tras una dosis única radiomarcada en sujetos sanos, se recuperó en las heces cerca del 76 % de la radiactividad (el 4 % como quizartinib sin modificar) y cerca del 1,6 % en la orina. El aclaramiento corporal total fue de unos 2,2 l/hora.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis en los ancianos ni en la insuficiencia hepática o renal leve o moderada; quizartinib no se recomienda en la insuficiencia hepática o renal grave (ver Administración y posología).

• LMA de nuevo diagnóstico: en combinación con quimioterapia estándar de inducción con citarabina y antraciclina y quimioterapia estándar de consolidación con citarabina, seguida de tratamiento de mantenimiento con quizartinib en monoterapia, en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico positiva para FLT3-ITD.
• Selección de pacientes: el estado positivo para FLT3-ITD debe confirmarse antes del tratamiento con una prueba de diagnóstico in vitro con marcado CE o, si no se dispone de ninguna, con otra prueba validada.

• Hipersensibilidad a quizartinib o a alguno de los excipientes.
• Síndrome de QT largo congénito.
• Lactancia.

En el estudio QuANTUM-First, las reacciones adversas más frecuentes fueron aumento de la alanina aminotransferasa (58,9 %), disminución del recuento de plaquetas (40,0 %), disminución de la hemoglobina (37,4 %), diarrea (37,0 %), náuseas (34,0 %), dolor abdominal (29,4 %), cefalea (27,5 %), vómitos (24,5 %) y disminución del recuento de neutrófilos (21,9 %). Las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes fueron disminución del recuento de plaquetas (40 %), disminución de la hemoglobina (35,5 %), disminución del recuento de neutrófilos (21,5 %), aumento de la alanina aminotransferasa (12,1 %), bacteriemia (7,2 %) e infecciones fúngicas (5,7 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones del tracto respiratorio superior, infecciones fúngicas, infecciones por herpes, bacteriemia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, disminución del apetito, cefalea, epistaxis, diarrea, náuseas, dolor abdominal, vómitos, dispepsia, alanina aminotransferasa aumentada, edema, intervalo QT del electrocardiograma prolongado.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): pancitopenia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): paro cardíaco, fibrilación ventricular.

La trombocitopenia, la anemia, la neutropenia y el aumento de la alanina aminotransferasa son términos basados en datos de laboratorio. Las reacciones graves más frecuentes fueron neutropenia (3,0 %), infecciones fúngicas (2,3 %) e infecciones por herpes (2,3 %); las reacciones con desenlace mortal fueron infecciones fúngicas (0,8 %) y paro cardíaco (0,4 %).

Se notificó prolongación del QT en el 14,0 % de los pacientes (grado 3 o superior en el 3,0 %), y se observó un QTcF superior a 500 ms en el 2,3 % en la revisión central del ECG. Dos pacientes (0,8 %) presentaron paro cardíaco con fibrilación ventricular registrada, uno de ellos mortal, ambos con hipopotasemia grave. Los motivos más frecuentes de interrupción de la dosis fueron neutropenia (10,6 %), trombocitopenia (4,5 %) y prolongación del QT (2,6 %); de reducción de la dosis, neutropenia (9,1 %), trombocitopenia (4,5 %) y prolongación del QT (3,8 %); y de suspensión definitiva, trombocitopenia (1,1 %).

Quizartinib y AC886 se metabolizan principalmente por CYP3A, por lo que los inhibidores e inductores potentes de esta enzima modifican la exposición, y otros medicamentos que prolongan el QT se suman a su efecto sobre el intervalo QT.

• Inhibidores potentes de CYP3A/P-gp (itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, telitromicina y algunos antirretrovirales): ketoconazol aumentó la exposición (AUC) a quizartinib 1,94 veces tras una dosis única y, según las estimaciones, 1,96 veces en estado estacionario, lo que puede aumentar la toxicidad. Si no se puede evitar la combinación, reducir la dosis de quizartinib (ver Administración y posología). Entre los medicamentos contra el VIH, ritonavir puede aumentar los efectos adversos, mientras que efavirenz o etravirina pueden reducir la eficacia.
• Inhibidores moderados de CYP3A: fluconazol modificó la exposición como máximo unas 1,2 veces, lo que no fue clínicamente relevante; sin modificación de la dosis.
• Inductores potentes o moderados de CYP3A: efavirenz redujo la exposición (AUC) a quizartinib unas 9,7 veces y la de AC886 unas 26 veces, lo que puede reducir la eficacia. Evitar la combinación. Los inductores potentes incluyen apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan; los inductores moderados incluyen efavirenz, bosentán, etravirina, fenobarbital y primidona.
• Inductores débiles de CYP3A: rufinamida no causó ningún cambio clínicamente significativo; sin modificación de la dosis.
• Medicamentos que prolongan el QT: la administración conjunta puede aumentar aún más la prolongación del QT. Los ejemplos citados en la ficha técnica son azoles antifúngicos, ondansetrón, granisetrón, azitromicina, pentamidina, doxiciclina, moxifloxacino, atovacuona, proclorperazina y tacrólimus. Usar con precaución y con ECG más frecuentes.
• Agentes reductores de la acidez gástrica: lansoprazol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la absorción; sin modificación de la dosis.
• Sustratos de P-gp: quizartinib es un inhibidor débil de P-gp; la exposición a dabigatrán aumentó unas 1,1 veces y no se recomienda modificar la dosis.
• Sustratos de BCRP: quizartinib inhibe BCRP in vitro y se desconoce la relevancia clínica. Usar con precaución y considerar una dosis menor del sustrato de BCRP.
• Alimentos: quizartinib puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Antes de la primera dosis, debe confirmarse la LMA positiva para FLT3-ITD con una prueba de diagnóstico in vitro con marcado CE (o, si no se dispone de ninguna, otra prueba validada), realizarse un ECG y corregirse cualquier alteración de los electrolitos. Los comprimidos se toman por vía oral aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos.

Dosis recomendada

• Inducción: 35,4 mg (2 × 17,7 mg) una vez al día durante dos semanas en cada ciclo de inducción, junto con quimioterapia estándar. Iniciar el día 8 con un régimen 7 + 3, o el día 6 cuando se utiliza un régimen 5 + 2 como segundo ciclo de inducción. Hasta 2 ciclos de inducción.
• Consolidación: en pacientes en remisión completa (RC) o remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi), 35,4 mg una vez al día durante dos semanas en cada ciclo de consolidación, a partir del día 6. Hasta 4 ciclos de consolidación.
• Mantenimiento: quizartinib en monoterapia, empezando con 26,5 mg una vez al día durante dos semanas si el QTcF es ≤ 450 ms. Pasadas dos semanas, si el QTcF sigue siendo ≤ 450 ms, la dosis se aumenta a 53 mg (2 × 26,5 mg) una vez al día. La administración es continua, sin pausa entre los ciclos de 28 días, hasta un máximo de 36 ciclos.
• Trasplante de células madre: suspender quizartinib 7 días antes del inicio del régimen de acondicionamiento. Puede reanudarse después del trasplante, a las dosis indicadas anteriormente, en función del recuento de leucocitos y a criterio del médico que lo trata, en pacientes con recuperación hematológica suficiente y enfermedad de injerto contra huésped de grado 2 o inferior que no ha precisado un nuevo tratamiento sistémico de la EICH en un plazo de 21 días.

Ajustes de la dosis

Los grados se basan en NCI CTCAE versión 4.03.

• QTcF 450–480 ms (grado 1): mantener la dosis.
• QTcF 481–500 ms (grado 2): reducir la dosis sin interrupción. Reanudar la dosis anterior en el siguiente ciclo si el QTcF ha descendido por debajo de 450 ms, y vigilar estrechamente la prolongación del QT durante el primer ciclo con la dosis aumentada.
• QTcF de 501 ms o más (grado 3): interrumpir y después reanudar con una dosis reducida cuando el QTcF vuelva a ser inferior a 450 ms. No aumentar a 53 mg en el mantenimiento si se observó un QTcF superior a 500 ms durante la inducción o la consolidación y se sospecha que está relacionado con quizartinib; mantener 26,5 mg una vez al día. Si un QTcF superior a 500 ms reaparece a pesar de la reducción de la dosis y de la corrección de otros factores de riesgo (alteraciones de los electrolitos, otros medicamentos que prolongan el QT), suspender definitivamente.
• Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica o signos de arritmia potencialmente mortal (grado 4): suspender definitivamente.
• Reacciones no hematológicas de grado 3 o 4: interrumpir. Reanudar con la dosis anterior si la reacción mejora a grado 1 o inferior, o con una dosis reducida si mejora a un grado inferior a 3. Suspender definitivamente si persiste más de 28 días y se sospecha que está relacionada con quizartinib.
• Neutropenia o trombocitopenia de grado 4 persistente sin enfermedad activa de la médula ósea: reducir la dosis.

Niveles de dosis según la fase

La dosis reducida depende de la fase del tratamiento y de si la reducción se debe a una reacción adversa, a un inhibidor potente de CYP3A o a ambos.

• Inducción o consolidación (dosis completa de 35,4 mg): 26,5 mg por una reacción adversa; 17,7 mg con un inhibidor potente de CYP3A; interrumpir si se dan ambas circunstancias.
• Mantenimiento, primeras dos semanas (dosis completa de 26,5 mg): interrumpir por una reacción adversa; 17,7 mg con un inhibidor potente de CYP3A; interrumpir si se dan ambas circunstancias.
• Mantenimiento tras dos semanas (dosis completa de 53 mg): 35,4 mg por una reacción adversa; 26,5 mg con un inhibidor potente de CYP3A; 17,7 mg si se dan ambas circunstancias.

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de dosis (ver Precauciones especiales sobre las infecciones en pacientes mayores de 65 años).
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se recomienda en la insuficiencia grave (clase C de Child-Pugh), porque no se ha establecido la seguridad ni la eficacia.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se recomienda en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min según Cockcroft-Gault), porque no se ha establecido la seguridad ni la eficacia.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no hay datos disponibles.

Dosis omitida o vomitada

Si se omite una dosis o no se toma a la hora habitual, debe tomarse lo antes posible el mismo día y volver a la pauta habitual al día siguiente. No se deben tomar nunca dos dosis el mismo día. Si se producen vómitos después de una dosis, no se debe tomar una dosis adicional ese día; la siguiente dosis se toma al día siguiente a la hora habitual.

Confirmación de FLT3-ITD

Quizartinib solo puede utilizarse en la LMA confirmada como positiva para FLT3-ITD, mediante una prueba de diagnóstico in vitro con marcado CE con la finalidad prevista correspondiente o, si no se dispone de ninguna, otra prueba validada.

Prolongación del intervalo QT y monitorización del ECG

• Quizartinib prolonga el intervalo QT, lo que puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares o de torsade de pointes. No debe utilizarse en el síndrome de QT largo congénito; los pacientes con este síndrome o con antecedentes de torsade de pointes fueron excluidos del programa de desarrollo.
• No iniciar el tratamiento si el intervalo QTcF es superior a 450 ms. Antes del tratamiento, realizar un ECG y corregir las alteraciones de los electrolitos.
• Inducción y consolidación: ECG antes de empezar y después una vez por semana durante el tratamiento con quizartinib, o con más frecuencia si está clínicamente indicado.
• Mantenimiento: ECG antes de empezar y después una vez por semana durante el primer mes tras el inicio de la dosis y tras cada aumento de dosis, y a partir de entonces según esté clínicamente indicado. No aumentar la dosis inicial si el QTcF es superior a 450 ms.
• Vigilar y corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes y durante el tratamiento, y comprobar los electrolitos y el ECG con más frecuencia en los pacientes con diarrea o vómitos.
• Usar con precaución, y con ECG más frecuentes, en los pacientes con un riesgo significativo de prolongación del QT: aquellos con enfermedad cardiovascular no controlada o significativa (por ejemplo, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado sin marcapasos, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina de pecho no controlada, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente relevantes o de torsade de pointes) y aquellos que toman medicamentos que prolongan el QT.
• Suspender definitivamente en caso de prolongación del QT con signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal.

Inhibidores potentes de CYP3A

Los inhibidores potentes de CYP3A aumentan la exposición a quizartinib, por lo que la dosis debe reducirse cuando se utilizan conjuntamente (ver Administración y posología).

Infecciones en pacientes de edad avanzada

Las infecciones mortales se produjeron con más frecuencia con quizartinib en los pacientes mayores de 65 años que en los más jóvenes (13 % frente a 5,7 %), especialmente al principio del tratamiento. Los pacientes mayores de 65 años deben ser vigilados estrechamente por si presentan infecciones graves durante la inducción.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo en los 7 días previos al inicio y utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis. Los varones con parejas en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los hallazgos en animales sugieren que quizartinib puede causar daño embriofetal. No debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción, salvo que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si quizartinib o sus metabolitos activos pasan a la leche materna humana. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 5 semanas después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; los hallazgos en animales sugieren que la fertilidad femenina y masculina puede verse afectada.

Efecto sobre la conducción

La influencia de quizartinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Los comprimidos de Vanflyta no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres unidosis perforados de aluminio/aluminio: 17,7 mg en estuches de 14 × 1 o 28 × 1 comprimidos, y 26,5 mg en estuches de 14 × 1, 28 × 1 o 56 × 1 comprimidos. Es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer, solo después de haber confirmado la LMA positiva para FLT3-ITD con una prueba con marcado CE, de haber realizado un ECG basal y de haber corregido las alteraciones de los electrolitos; el control del ECG y de los electrolitos continúa durante todo el tratamiento. Los comprimidos se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.