Quizartinib

Quizartinib remt FLT3, een receptortyrosinekinase. Bij FLT3-ITD-positieve acute myeloïde leukemie (ITD staat voor interne tandemduplicatie) hangt de proliferatie van leukemische cellen af van de signalering van de gemuteerde receptor, en quizartinib blokkeert die signalering.

Werkingsmechanisme

• FLT3-remming: quizartinib en zijn belangrijkste actieve metaboliet AC886 binden competitief en met hoge affiniteit aan de ATP-bindingsholte van FLT3.
• Signalering geblokkeerd: beide remmen de FLT3-kinaseactiviteit en voorkomen autofosforylering van de receptor, waardoor de stroomafwaartse FLT3-signalering stopt en de proliferatie van FLT3-ITD-afhankelijke cellen wordt geblokkeerd.
• Cardiale elektrofysiologie: in-vitrostudies tonen aan dat quizartinib een overheersende remmer is van de trage vertraagde gelijkrichtende kaliumstroom (IKs). In de QuANTUM-First-studie voorspelde de blootstellings-responsanalyse een QTcF-verlenging van 24,1 ms (bovengrens van het tweezijdige 90%-betrouwbaarheidsinterval 26,6 ms) bij de steady-state-piekconcentratie die tijdens de onderhoudsbehandeling met 53 mg wordt bereikt.
• Klinische studie: QuANTUM-First was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie bij 539 volwassenen van 18–75 jaar met nieuw gediagnosticeerde FLT3-ITD-positieve AML. De patiënten kregen quizartinib of placebo (1:1) samen met standaardchemotherapie, daarna onderhoudsbehandeling als monotherapie gedurende maximaal 36 cycli.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de absolute biologische beschikbaarheid van de tablet is 71%. Bij gezonde proefpersonen in nuchtere toestand treden piekconcentraties op na een mediaan van ongeveer 4 uur voor quizartinib (bereik 2–8 uur) en 5–6 uur voor AC886 (bereik 4–120 uur). Voedsel heeft geen klinisch relevant effect (piekconcentratie 1,09 keer lager, AUC 1,08 keer hoger, piek twee uur vertraagd). Bij patiënten met de onderhoudsdosis van 53 mg zijn de steady-state-piekconcentraties ongeveer 529 ng/ml voor quizartinib en 262 ng/ml voor AC886.
• Verdeling: beide binden in vitro voor 99% of meer aan plasma-eiwitten. Het verdelingsvolume van quizartinib bij gezonde proefpersonen is ongeveer 275 l. De bloed-plasmaverhouding is afhankelijk van de concentratie; bij klinisch relevante concentraties is deze ongeveer 1,3 voor quizartinib en 2,8 voor AC886.
• Metabolisme: voornamelijk via CYP3A (oxidatie). AC886 wordt gevormd en verder gemetaboliseerd door CYP3A4/5.
• Eliminatie: de effectieve halfwaardetijden tijdens de onderhoudsbehandeling zijn ongeveer 81 uur voor quizartinib en 136 uur voor AC886. Na een enkelvoudige radioactief gemerkte dosis bij gezonde proefpersonen werd ongeveer 76% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces (4% als onveranderd quizartinib) en ongeveer 1,6% in de urine. De totale lichaamsklaring was ongeveer 2,2 l/uur.
• Speciale patiëntengroepen: bij ouderen of bij een lichte of matige lever- of nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig; quizartinib wordt niet aanbevolen bij een ernstige lever- of nierfunctiestoornis (zie Toediening en dosering).

• Nieuw gediagnosticeerde AML: in combinatie met standaardinductiechemotherapie met cytarabine en antracycline en standaardconsolidatiechemotherapie met cytarabine, gevolgd door onderhoudsbehandeling met quizartinib als monotherapie, voor volwassenen met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) die FLT3-ITD-positief is.
• Patiëntselectie: de FLT3-ITD-positieve status moet vóór de behandeling worden bevestigd met een in-vitrodiagnostische test met CE-markering of, als die niet beschikbaar is, een andere gevalideerde test.

• Overgevoeligheid voor quizartinib of voor een van de hulpstoffen.
• Congenitaal lang-QT-syndroom.
• Borstvoeding.

In de QuANTUM-First-studie waren de meest voorkomende bijwerkingen verhoogd alanineaminotransferase (58,9%), verlaagd aantal bloedplaatjes (40,0%), verlaagd hemoglobine (37,4%), diarree (37,0%), misselijkheid (34,0%), buikpijn (29,4%), hoofdpijn (27,5%), braken (24,5%) en verlaagd aantal neutrofielen (21,9%). De meest voorkomende reacties van graad 3 of 4 waren verlaagd aantal bloedplaatjes (40%), verlaagd hemoglobine (35,5%), verlaagd aantal neutrofielen (21,5%), verhoogd alanineaminotransferase (12,1%), bacteriëmie (7,2%) en schimmelinfecties (5,7%).

Zeer vaak (≥1/10): infecties van de bovenste luchtwegen, schimmelinfecties, herpesinfecties, bacteriëmie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, verminderde eetlust, hoofdpijn, epistaxis, diarree, misselijkheid, buikpijn, braken, dyspepsie, verhoogd alanineaminotransferase, oedeem, verlengd QT-interval op het elektrocardiogram.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pancytopenie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hartstilstand, ventrikelfibrilleren.

Trombocytopenie, anemie, neutropenie en verhoogd alanineaminotransferase zijn termen die op laboratoriumgegevens zijn gebaseerd. De meest voorkomende ernstige reacties waren neutropenie (3,0%), schimmelinfecties (2,3%) en herpesinfecties (2,3%); reacties met fatale afloop waren schimmelinfecties (0,8%) en hartstilstand (0,4%).

QT-verlenging werd gemeld bij 14,0% van de patiënten (graad 3 of hoger bij 3,0%), en een QTcF boven 500 ms werd gezien bij 2,3% bij centrale ECG-beoordeling. Twee patiënten (0,8%) kregen een hartstilstand met geregistreerd ventrikelfibrilleren, van wie één met fatale afloop, beiden met ernstige hypokaliëmie. De meest voorkomende redenen voor dosisonderbreking waren neutropenie (10,6%), trombocytopenie (4,5%) en QT-verlenging (2,6%); voor dosisverlaging neutropenie (9,1%), trombocytopenie (4,5%) en QT-verlenging (3,8%); en voor definitieve stopzetting trombocytopenie (1,1%).

Quizartinib en AC886 worden voornamelijk door CYP3A gemetaboliseerd, dus sterke remmers en inductoren van dit enzym veranderen de blootstelling, en andere QT-verlengende geneesmiddelen dragen bij aan het effect ervan op het QT-interval.

• Sterke CYP3A-/P-gp-remmers (itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, nefazodon, telitromycine en sommige antiretrovirale middelen): ketoconazol verhoogde de blootstelling (AUC) aan quizartinib 1,94 keer na een enkelvoudige dosis en naar schatting 1,96 keer bij steady state, wat de toxiciteit kan verhogen. Als de combinatie niet kan worden vermeden, verlaag dan de dosis quizartinib (zie Toediening en dosering). Onder de hiv-geneesmiddelen kan ritonavir de bijwerkingen verhogen, terwijl efavirenz of etravirine de werkzaamheid kunnen verminderen.
• Matige CYP3A-remmers: fluconazol veranderde de blootstelling hooguit ongeveer 1,2 keer, wat klinisch niet relevant was; geen dosisaanpassing.
• Sterke of matige CYP3A-inductoren: efavirenz verlaagde de blootstelling (AUC) aan quizartinib ongeveer 9,7 keer en die aan AC886 ongeveer 26 keer, wat de werkzaamheid kan verminderen. Vermijd de combinatie. Sterke inductoren zijn onder meer apalutamide, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid; matige inductoren zijn onder meer efavirenz, bosentan, etravirine, fenobarbital en primidon.
• Zwakke CYP3A-inductoren: rufinamide veroorzaakte geen klinisch betekenisvolle verandering; geen dosisaanpassing.
• QT-verlengende geneesmiddelen: gelijktijdige toediening kan de QT-verlenging verder vergroten. Voorbeelden die in de SmPC worden genoemd, zijn antischimmelazolen, ondansetron, granisetron, azitromycine, pentamidine, doxycycline, moxifloxacine, atovaquon, prochloorperazine en tacrolimus. Gebruik met voorzichtigheid en met frequentere ECG’s.
• Maagzuurverlagende middelen: lansoprazol had geen klinisch relevant effect op de absorptie; geen dosisaanpassing.
• P-gp-substraten: quizartinib is een zwakke P-gp-remmer; de blootstelling aan dabigatran steeg ongeveer 1,1 keer, en er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.
• BCRP-substraten: quizartinib remt BCRP in vitro en de klinische relevantie is onbekend. Wees voorzichtig en overweeg een lagere dosis van het BCRP-substraat.
• Voedsel: quizartinib mag met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. Vóór de eerste dosis moet FLT3-ITD-positieve AML worden bevestigd met een in-vitrodiagnostische test met CE-markering (of, als die niet beschikbaar is, een andere gevalideerde test), moet een ECG worden gemaakt en moet elke elektrolytenstoornis worden gecorrigeerd. De tabletten worden elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip via de mond ingenomen, met of zonder voedsel.

Aanbevolen dosis

• Inductie: 35,4 mg (2 × 17,7 mg) eenmaal daags gedurende twee weken in elke inductiecyclus, samen met standaardchemotherapie. Begin op dag 8 bij een 7 + 3-schema, of op dag 6 wanneer een 5 + 2-schema wordt gebruikt als tweede inductiecyclus. Maximaal 2 inductiecycli.
• Consolidatie: voor patiënten in complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig hematologisch herstel (CRi): 35,4 mg eenmaal daags gedurende twee weken in elke consolidatiecyclus, te beginnen op dag 6. Maximaal 4 consolidatiecycli.
• Onderhoud: quizartinib als monotherapie, te beginnen met 26,5 mg eenmaal daags gedurende twee weken als het QTcF ≤ 450 ms is. Als het QTcF na twee weken nog steeds ≤ 450 ms is, wordt de dosis verhoogd tot 53 mg (2 × 26,5 mg) eenmaal daags. De dosering is continu, zonder pauze tussen de cycli van 28 dagen, gedurende maximaal 36 cycli.
• Stamceltransplantatie: stop quizartinib 7 dagen vóór het begin van het conditioneringsregime. Het kan na de transplantatie worden hervat, in de bovenstaande doses, op basis van het aantal witte bloedcellen en naar goeddunken van de behandelend arts, bij patiënten met voldoende hematologisch herstel en graft-versus-hostziekte van graad 2 of lager waarvoor binnen 21 dagen geen nieuwe systemische GVHD-behandeling nodig was.

Dosisaanpassingen

De graden volgen NCI CTCAE versie 4.03.

• QTcF 450–480 ms (graad 1): continueer de dosis.
• QTcF 481–500 ms (graad 2): verlaag de dosis zonder onderbreking. Hervat de vorige dosis in de volgende cyclus als het QTcF onder 450 ms is gedaald, en controleer tijdens de eerste cyclus met de verhoogde dosis nauwlettend op QT-verlenging.
• QTcF van 501 ms of meer (graad 3): onderbreek en hervat vervolgens met een verlaagde dosis wanneer het QTcF weer onder 450 ms komt. Verhoog in de onderhoudsfase niet naar 53 mg als tijdens de inductie of consolidatie een QTcF boven 500 ms is gezien waarvan wordt vermoed dat het verband houdt met quizartinib; blijf bij 26,5 mg eenmaal daags. Als ondanks dosisverlaging en correctie van andere risicofactoren (elektrolytenstoornissen, andere QT-verlengende geneesmiddelen) opnieuw een QTcF boven 500 ms optreedt, stop dan definitief.
• Torsade de pointes, polymorfe ventriculaire tachycardie of tekenen van levensbedreigende aritmie (graad 4): stop definitief.
• Niet-hematologische reacties van graad 3 of 4: onderbreek. Hervat met de vorige dosis als de reactie verbetert tot graad 1 of lager, of met een verlaagde dosis als deze verbetert tot onder graad 3. Stop definitief als de reactie langer dan 28 dagen aanhoudt en wordt vermoed verband te houden met quizartinib.
• Aanhoudende neutropenie of trombocytopenie van graad 4 zonder actieve beenmergziekte: verlaag de dosis.

Dosisniveaus per fase

De verlaagde dosis hangt af van de behandelfase en van de vraag of de verlaging nodig is vanwege een bijwerking, vanwege een sterke CYP3A-remmer, of vanwege beide.

• Inductie of consolidatie (volledige dosis 35,4 mg): 26,5 mg bij een bijwerking; 17,7 mg bij een sterke CYP3A-remmer; onderbreek als beide van toepassing zijn.
• Onderhoud, eerste twee weken (volledige dosis 26,5 mg): onderbreek bij een bijwerking; 17,7 mg bij een sterke CYP3A-remmer; onderbreek als beide van toepassing zijn.
• Onderhoud na twee weken (volledige dosis 53 mg): 35,4 mg bij een bijwerking; 26,5 mg bij een sterke CYP3A-remmer; 17,7 mg als beide van toepassing zijn.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen voor infecties bij patiënten ouder dan 65 jaar).
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte of matige stoornis; niet aanbevolen bij een ernstige stoornis (Child-Pugh-klasse C), omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte of matige stoornis; niet aanbevolen bij een ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min volgens Cockcroft-Gault), omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist of niet op het gebruikelijke tijdstip wordt ingenomen, neem deze dan zo snel mogelijk op dezelfde dag in en keer de volgende dag terug naar het gebruikelijke schema. Neem nooit twee doses op dezelfde dag. Als er na een dosis braken optreedt, neem dan die dag geen extra dosis in; neem de volgende dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip in.

Bevestiging van FLT3-ITD

Quizartinib mag alleen worden gebruikt bij AML waarvan is bevestigd dat deze FLT3-ITD-positief is, met behulp van een in-vitrodiagnostische test met CE-markering met het overeenkomstige beoogde gebruik of, als die niet beschikbaar is, een andere gevalideerde test.

QT-intervalverlenging en ECG-controle

• Quizartinib verlengt het QT-interval, wat het risico op ventriculaire aritmieën of torsade de pointes kan verhogen. Het mag niet worden gebruikt bij congenitaal lang-QT-syndroom; patiënten met dit syndroom of met torsade de pointes in de voorgeschiedenis waren uitgesloten van het ontwikkelingsprogramma.
• Start de behandeling niet als het QTcF-interval boven 450 ms ligt. Maak vóór de behandeling een ECG en corrigeer elektrolytenstoornissen.
• Inductie en consolidatie: ECG vóór de start en daarna eenmaal per week tijdens de behandeling met quizartinib, of vaker als dat klinisch geïndiceerd is.
• Onderhoud: ECG vóór de start en daarna eenmaal per week gedurende de eerste maand na de start van de dosering en na elke dosisverhoging, en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Verhoog de startdosis niet als het QTcF boven 450 ms ligt.
• Controleer en corrigeer hypokaliëmie en hypomagnesiëmie vóór en tijdens de behandeling, en controleer elektrolyten en ECG’s vaker bij patiënten met diarree of braken.
• Gebruik met voorzichtigheid, en met frequentere ECG’s, bij patiënten met een aanzienlijk risico op QT-verlenging: patiënten met een ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekte (bijvoorbeeld tweedegraads- of derdegraads hartblok zonder pacemaker, myocardinfarct binnen 6 maanden, ongecontroleerde angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen, of een voorgeschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën of torsade de pointes) en patiënten die QT-verlengende geneesmiddelen gebruiken.
• Stop definitief bij QT-verlenging met tekenen of symptomen van levensbedreigende aritmie.

Sterke CYP3A-remmers

Sterke CYP3A-remmers verhogen de blootstelling aan quizartinib, dus de dosis moet worden verlaagd wanneer ze samen worden gebruikt (zie Toediening en dosering).

Infecties bij oudere patiënten

Fatale infecties kwamen bij patiënten ouder dan 65 jaar vaker voor met quizartinib dan bij jongere patiënten (13% versus 5,7%), vooral vroeg in de behandeling. Patiënten ouder dan 65 jaar moeten tijdens de inductie nauwlettend worden gecontroleerd op ernstige infecties.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de start een zwangerschapstest laten doen en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Bevindingen bij dieren wijzen erop dat quizartinib embryofoetale schade kan veroorzaken. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist.
• Borstvoeding: het is onbekend of quizartinib of de actieve metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 weken na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens; bevindingen bij dieren wijzen erop dat de vruchtbaarheid van vrouwen en mannen kan worden verminderd.

Effect op de rijvaardigheid

Quizartinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Vanflyta-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in geperforeerde eenheidsdosisblisterverpakkingen van aluminium/aluminium: 17,7 mg in dozen van 14 × 1 of 28 × 1 tabletten, en 26,5 mg in dozen van 14 × 1, 28 × 1 of 56 × 1 tabletten. Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B). De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in antikankertherapie, pas nadat FLT3-ITD-positieve AML is bevestigd met een test met CE-markering, een ECG vóór de behandeling is gemaakt en elektrolytenstoornissen zijn gecorrigeerd; ECG- en elektrolytencontrole worden gedurende de hele behandeling voortgezet. De tabletten worden thuis ingenomen en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.