Quizartinib

Quizartinib inibisce FLT3, una tirosin-chinasi recettoriale. Nella leucemia mieloide acuta positiva per FLT3-ITD (ITD sta per duplicazione interna in tandem), la proliferazione delle cellule leucemiche dipende dalla segnalazione del recettore mutato, e quizartinib blocca tale segnalazione.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di FLT3: quizartinib e il suo principale metabolita attivo AC886 si legano in modo competitivo e con elevata affinità alla tasca di legame dell’ATP di FLT3.
• Segnalazione bloccata: entrambi inibiscono l’attività chinasica di FLT3 e impediscono l’autofosforilazione del recettore, il che interrompe la segnalazione a valle di FLT3 e blocca la proliferazione delle cellule dipendenti da FLT3-ITD.
• Elettrofisiologia cardiaca: gli studi in vitro mostrano che quizartinib è un inibitore predominante della corrente di potassio a rettificazione ritardata lenta (IKs). Nello studio QuANTUM-First, l’analisi esposizione-risposta ha previsto un prolungamento del QTcF di 24,1 ms (limite superiore dell’intervallo di confidenza bilaterale al 90% di 26,6 ms) alla concentrazione di picco allo stato stazionario raggiunta con 53 mg durante la terapia di mantenimento.
• Studio clinico: QuANTUM-First è stato uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 539 adulti di 18–75 anni con LMA di nuova diagnosi positiva per FLT3-ITD. I pazienti hanno ricevuto quizartinib o placebo (1:1) insieme alla chemioterapia standard, poi il mantenimento in monoterapia fino a 36 cicli.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità assoluta della compressa è del 71%. In soggetti sani a digiuno, le concentrazioni di picco si raggiungono dopo una mediana di circa 4 ore per quizartinib (intervallo 2–8 ore) e di 5–6 ore per AC886 (intervallo 4–120 ore). Il cibo non ha effetti clinicamente rilevanti (concentrazione di picco inferiore di 1,09 volte, AUC superiore di 1,08 volte, picco ritardato di due ore). Nei pazienti alla dose di mantenimento di 53 mg, le concentrazioni di picco allo stato stazionario sono di circa 529 ng/ml per quizartinib e 262 ng/ml per AC886.
• Distribuzione: entrambi si legano alle proteine plasmatiche per il 99% o più in vitro. Il volume di distribuzione di quizartinib nei soggetti sani è di circa 275 l. Il rapporto sangue/plasma dipende dalla concentrazione; a concentrazioni clinicamente rilevanti è di circa 1,3 per quizartinib e 2,8 per AC886.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP3A (ossidazione). AC886 viene formato e ulteriormente metabolizzato dai CYP3A4/5.
• Eliminazione: le emivite effettive durante la terapia di mantenimento sono di circa 81 ore per quizartinib e 136 ore per AC886. Dopo una singola dose radiomarcata in soggetti sani, circa il 76% della radioattività è stato recuperato nelle feci (4% come quizartinib immodificato) e circa l’1,6% nelle urine. La clearance corporea totale è stata di circa 2,2 l/ora.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani né nella compromissione epatica o renale lieve o moderata; quizartinib non è raccomandato nella compromissione epatica o renale grave (vedere Somministrazione e posologia).

• LMA di nuova diagnosi: in associazione alla chemioterapia standard di induzione con citarabina e antraciclina e alla chemioterapia standard di consolidamento con citarabina, seguita da terapia di mantenimento con quizartinib in monoterapia, negli adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi positiva per FLT3-ITD.
• Selezione dei pazienti: lo stato positivo per FLT3-ITD deve essere confermato prima del trattamento con un test diagnostico in vitro con marcatura CE o, se non ne è disponibile alcuno, con un altro test validato.

• Ipersensibilità a quizartinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Sindrome del QT lungo congenita.
• Allattamento.

Nello studio QuANTUM-First, le reazioni avverse più comuni sono state alanina aminotransferasi aumentata (58,9%), conta piastrinica diminuita (40,0%), emoglobina diminuita (37,4%), diarrea (37,0%), nausea (34,0%), dolore addominale (29,4%), cefalea (27,5%), vomito (24,5%) e conta dei neutrofili diminuita (21,9%). Le reazioni di grado 3 o 4 più comuni sono state conta piastrinica diminuita (40%), emoglobina diminuita (35,5%), conta dei neutrofili diminuita (21,5%), alanina aminotransferasi aumentata (12,1%), batteriemia (7,2%) e infezioni fungine (5,7%).

Molto comuni (≥1/10): infezioni del tratto respiratorio superiore, infezioni fungine, infezioni da herpes, batteriemia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, appetito ridotto, cefalea, epistassi, diarrea, nausea, dolore addominale, vomito, dispepsia, alanina aminotransferasi aumentata, edema, intervallo QT prolungato all’elettrocardiogramma.

Comuni (≥1/100, <1/10): pancitopenia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): arresto cardiaco, fibrillazione ventricolare.

Trombocitopenia, anemia, neutropenia e alanina aminotransferasi aumentata sono termini basati su dati di laboratorio. Le reazioni gravi più comuni sono state neutropenia (3,0%), infezioni fungine (2,3%) e infezioni da herpes (2,3%); le reazioni con esito fatale sono state infezioni fungine (0,8%) e arresto cardiaco (0,4%).

Il prolungamento del QT è stato segnalato nel 14,0% dei pazienti (grado 3 o superiore nel 3,0%) e un QTcF superiore a 500 ms è stato osservato nel 2,3% alla revisione centralizzata dell’ECG. Due pazienti (0,8%) hanno avuto un arresto cardiaco con fibrillazione ventricolare documentata, uno dei quali fatale, entrambi con grave ipokaliemia. I motivi più comuni di interruzione della dose sono stati neutropenia (10,6%), trombocitopenia (4,5%) e prolungamento del QT (2,6%); di riduzione della dose, neutropenia (9,1%), trombocitopenia (4,5%) e prolungamento del QT (3,8%); e di interruzione definitiva, trombocitopenia (1,1%).

Quizartinib e AC886 sono metabolizzati principalmente dal CYP3A, quindi gli inibitori e gli induttori forti di questo enzima modificano l’esposizione, e altri medicinali che prolungano il QT si sommano al suo effetto sull’intervallo QT.

• Inibitori forti del CYP3A/della P-gp (itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, nefazodone, telitromicina e alcuni antiretrovirali): ketoconazolo ha aumentato l’esposizione (AUC) a quizartinib di 1,94 volte dopo una dose singola e, secondo le stime, di 1,96 volte allo stato stazionario, il che può aumentare la tossicità. Se l’associazione non può essere evitata, ridurre la dose di quizartinib (vedere Somministrazione e posologia). Tra i medicinali per l’HIV, ritonavir può aumentare gli effetti indesiderati, mentre efavirenz o etravirina possono ridurre l’efficacia.
• Inibitori moderati del CYP3A: fluconazolo ha modificato l’esposizione di circa 1,2 volte al massimo, il che non era clinicamente rilevante; nessuna modifica della dose.
• Induttori forti o moderati del CYP3A: efavirenz ha ridotto l’esposizione (AUC) a quizartinib di circa 9,7 volte e quella di AC886 di circa 26 volte, il che può ridurre l’efficacia. Evitare l’associazione. Gli induttori forti comprendono apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni; gli induttori moderati comprendono efavirenz, bosentan, etravirina, fenobarbital e primidone.
• Induttori deboli del CYP3A: rufinamide non ha causato alcuna variazione clinicamente significativa; nessuna modifica della dose.
• Medicinali che prolungano il QT: la somministrazione concomitante può aumentare ulteriormente il prolungamento del QT. Gli esempi citati nel RCP sono azoli antimicotici, ondansetron, granisetron, azitromicina, pentamidina, doxiciclina, moxifloxacina, atovaquone, proclorperazina e tacrolimus. Usare con cautela e con ECG più frequenti.
• Agenti che riducono l’acidità gastrica: lansoprazolo non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento; nessuna modifica della dose.
• Substrati della P-gp: quizartinib è un debole inibitore della P-gp; l’esposizione a dabigatran è aumentata di circa 1,1 volte e non è raccomandata alcuna modifica della dose.
• Substrati della BCRP: quizartinib inibisce la BCRP in vitro e la rilevanza clinica è sconosciuta. Usare cautela e considerare una dose più bassa del substrato della BCRP.
• Cibo: quizartinib può essere assunto con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Prima della prima dose, la LMA positiva per FLT3-ITD deve essere confermata con un test diagnostico in vitro con marcatura CE (o, se non ne è disponibile alcuno, con un altro test validato), deve essere eseguito un ECG e corretta qualsiasi alterazione elettrolitica. Le compresse si assumono per via orale più o meno alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo.

Dose raccomandata

• Induzione: 35,4 mg (2 × 17,7 mg) una volta al giorno per due settimane in ogni ciclo di induzione, insieme alla chemioterapia standard. Iniziare al giorno 8 con uno schema 7 + 3, oppure al giorno 6 quando uno schema 5 + 2 è usato come secondo ciclo di induzione. Fino a 2 cicli di induzione.
• Consolidamento: per i pazienti in remissione completa (CR) o remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi), 35,4 mg una volta al giorno per due settimane in ogni ciclo di consolidamento, a partire dal giorno 6. Fino a 4 cicli di consolidamento.
• Mantenimento: quizartinib in monoterapia, iniziando con 26,5 mg una volta al giorno per due settimane se il QTcF è ≤ 450 ms. Dopo due settimane, se il QTcF è ancora ≤ 450 ms, la dose viene aumentata a 53 mg (2 × 26,5 mg) una volta al giorno. La somministrazione è continua, senza pause tra i cicli di 28 giorni, fino a 36 cicli.
• Trapianto di cellule staminali: interrompere quizartinib 7 giorni prima dell’inizio del regime di condizionamento. Può essere ripreso dopo il trapianto, alle dosi sopra indicate, in base alla conta dei globuli bianchi e a discrezione del medico curante, nei pazienti con recupero ematologico sufficiente e malattia del trapianto contro l’ospite di grado 2 o inferiore che non ha richiesto una nuova terapia sistemica della GVHD entro 21 giorni.

Aggiustamenti della dose

I gradi seguono la versione 4.03 dei NCI CTCAE.

• QTcF 450–480 ms (grado 1): continuare la dose.
• QTcF 481–500 ms (grado 2): ridurre la dose senza interruzione. Riprendere la dose precedente nel ciclo successivo se il QTcF è sceso sotto 450 ms e monitorare attentamente il prolungamento del QT durante il primo ciclo alla dose aumentata.
• QTcF di 501 ms o più (grado 3): interrompere, quindi riprendere a una dose ridotta quando il QTcF torna sotto 450 ms. Non aumentare a 53 mg nel mantenimento se è stato osservato un QTcF superiore a 500 ms durante l’induzione o il consolidamento e se ne sospetta una correlazione con quizartinib; rimanere a 26,5 mg una volta al giorno. Se un QTcF superiore a 500 ms si ripresenta nonostante la riduzione della dose e la correzione di altri fattori di rischio (alterazioni elettrolitiche, altri medicinali che prolungano il QT), interrompere definitivamente.
• Torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa o segni di aritmia potenzialmente letale (grado 4): interrompere definitivamente.
• Reazioni non ematologiche di grado 3 o 4: interrompere. Riprendere alla dose precedente se la reazione migliora al grado 1 o inferiore, oppure a una dose ridotta se migliora a un grado inferiore a 3. Interrompere definitivamente se persiste oltre 28 giorni e se ne sospetta una correlazione con quizartinib.
• Neutropenia o trombocitopenia di grado 4 persistente senza malattia attiva del midollo osseo: ridurre la dose.

Livelli di dose per fase

La dose ridotta dipende dalla fase del trattamento e dal fatto che la riduzione sia dovuta a una reazione avversa, a un inibitore forte del CYP3A o a entrambi.

• Induzione o consolidamento (dose piena 35,4 mg): 26,5 mg per una reazione avversa; 17,7 mg con un inibitore forte del CYP3A; interrompere se si verificano entrambi.
• Mantenimento, prime due settimane (dose piena 26,5 mg): interrompere per una reazione avversa; 17,7 mg con un inibitore forte del CYP3A; interrompere se si verificano entrambi.
• Mantenimento dopo due settimane (dose piena 53 mg): 35,4 mg per una reazione avversa; 26,5 mg con un inibitore forte del CYP3A; 17,7 mg se si verificano entrambi.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose (vedere Avvertenze speciali per le infezioni nei pazienti di età superiore a 65 anni).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non raccomandato nella compromissione grave (classe C di Child-Pugh), perché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non raccomandato nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min secondo Cockcroft-Gault), perché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata o non viene assunta all’ora abituale, assumerla il prima possibile nello stesso giorno e tornare al programma abituale il giorno successivo. Non assumere mai due dosi nello stesso giorno. In caso di vomito dopo una dose, non assumere una dose aggiuntiva in quel giorno; assumere la dose successiva il giorno seguente all’ora abituale.

Conferma di FLT3-ITD

Quizartinib può essere usato solo nella LMA confermata positiva per FLT3-ITD, utilizzando un test diagnostico in vitro con marcatura CE con la corrispondente destinazione d’uso o, se non ne è disponibile alcuno, un altro test validato.

Prolungamento dell’intervallo QT e monitoraggio dell’ECG

• Quizartinib prolunga l’intervallo QT, il che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari o di torsione di punta. Non deve essere usato nella sindrome del QT lungo congenita; i pazienti con questa sindrome o con una storia di torsione di punta sono stati esclusi dal programma di sviluppo.
• Non iniziare il trattamento se l’intervallo QTcF è superiore a 450 ms. Prima del trattamento, eseguire un ECG e correggere le alterazioni elettrolitiche.
• Induzione e consolidamento: ECG prima dell’inizio e poi una volta alla settimana durante il trattamento con quizartinib, o più spesso se clinicamente indicato.
• Mantenimento: ECG prima dell’inizio e poi una volta alla settimana per il primo mese dopo l’inizio della dose e dopo ogni aumento di dose, e successivamente secondo l’indicazione clinica. Non aumentare la dose iniziale se il QTcF è superiore a 450 ms.
• Monitorare e correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia prima e durante il trattamento, e controllare più spesso gli elettroliti e l’ECG nei pazienti con diarrea o vomito.
• Usare con cautela, e con ECG più frequenti, nei pazienti a rischio significativo di prolungamento del QT: quelli con malattia cardiovascolare non controllata o significativa (per esempio blocco cardiaco di secondo o terzo grado senza pacemaker, infarto del miocardio entro 6 mesi, angina pectoris non controllata, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, o storia di aritmie ventricolari clinicamente rilevanti o di torsione di punta) e quelli che assumono medicinali che prolungano il QT.
• Interrompere definitivamente in caso di prolungamento del QT con segni o sintomi di aritmia potenzialmente letale.

Inibitori forti del CYP3A

Gli inibitori forti del CYP3A aumentano l’esposizione a quizartinib, pertanto la dose deve essere ridotta quando vengono usati insieme (vedere Somministrazione e posologia).

Infezioni nei pazienti anziani

Infezioni fatali si sono verificate più spesso con quizartinib nei pazienti di età superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani (13% contro 5,7%), soprattutto all’inizio del trattamento. I pazienti di età superiore a 65 anni devono essere monitorati attentamente per infezioni gravi durante l’induzione.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell’inizio e usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. I risultati negli animali suggeriscono che quizartinib possa causare danno embrio-fetale. Non deve essere usato durante la gravidanza, né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento.
• Allattamento: non è noto se quizartinib o i suoi metaboliti attivi passino nel latte umano. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono dati nell’uomo; i risultati negli animali suggeriscono che la fertilità femminile e maschile possa essere compromessa.

Effetto sulla guida

Quizartinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Vanflyta non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister divisibili per dose unitaria perforati in alluminio/alluminio: 17,7 mg in confezioni da 14 × 1 o 28 × 1 compresse e 26,5 mg in confezioni da 14 × 1, 28 × 1 o 56 × 1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella terapia antitumorale, solo dopo che la LMA positiva per FLT3-ITD è stata confermata con un test con marcatura CE, è stato eseguito un ECG basale e sono state corrette le alterazioni elettrolitiche; il monitoraggio dell’ECG e degli elettroliti prosegue durante tutto il trattamento. Le compresse si assumono a domicilio, pertanto sono fornite al paziente o alla clinica curante su prescrizione.