Quizartinib

Quizartinib hemmt FLT3, eine Rezeptor-Tyrosinkinase. Bei der FLT3-ITD-positiven akuten myeloischen Leukämie (ITD steht für interne Tandemduplikation) hängt die Proliferation der Leukämiezellen von der Signalübertragung des mutierten Rezeptors ab, und Quizartinib blockiert diese Signalübertragung.

Wirkmechanismus

• FLT3-Hemmung: Quizartinib und sein wichtigster aktiver Metabolit AC886 binden kompetitiv und mit hoher Affinität an die ATP-Bindungstasche von FLT3.
• Signalübertragung blockiert: Beide hemmen die FLT3-Kinaseaktivität und verhindern die Autophosphorylierung des Rezeptors, wodurch die nachgeschaltete FLT3-Signalübertragung unterbrochen und die Proliferation FLT3-ITD-abhängiger Zellen blockiert wird.
• Kardiale Elektrophysiologie: In-vitro-Studien zeigen, dass Quizartinib ein vorherrschender Inhibitor des langsamen verzögerten Gleichrichter-Kaliumstroms (IKs) ist. In der QuANTUM-First-Studie sagte die Expositions-Wirkungs-Analyse bei der unter 53 mg während der Erhaltungstherapie erreichten Steady-State-Spitzenkonzentration eine QTcF-Verlängerung von 24,1 ms voraus (obere Grenze des zweiseitigen 90-%-Konfidenzintervalls 26,6 ms).
• Klinische Studie: QuANTUM-First war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 539 Erwachsenen im Alter von 18–75 Jahren mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML. Die Patienten erhielten Quizartinib oder Placebo (1:1) zusammen mit einer Standardchemotherapie, anschließend eine Erhaltungstherapie als Monotherapie für bis zu 36 Zyklen.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt 71 %. Bei gesunden Probanden unter Nüchternbedingungen treten Spitzenkonzentrationen nach im Median etwa 4 Stunden bei Quizartinib (Bereich 2–8 Stunden) und 5–6 Stunden bei AC886 (Bereich 4–120 Stunden) auf. Nahrung hat keinen klinisch relevanten Einfluss (Spitzenkonzentration um das 1,09-Fache niedriger, AUC um das 1,08-Fache höher, Spitze um zwei Stunden verzögert). Bei Patienten unter der Erhaltungsdosis von 53 mg betragen die Steady-State-Spitzenkonzentrationen etwa 529 ng/ml für Quizartinib und 262 ng/ml für AC886.
• Verteilung: Beide binden in vitro zu 99 % oder mehr an Plasmaproteine. Das Verteilungsvolumen von Quizartinib beträgt bei gesunden Probanden etwa 275 l. Das Blut-Plasma-Verhältnis ist konzentrationsabhängig; bei klinisch relevanten Konzentrationen beträgt es etwa 1,3 für Quizartinib und 2,8 für AC886.
• Metabolismus: Hauptsächlich über CYP3A (Oxidation). AC886 wird durch CYP3A4/5 gebildet und weiter metabolisiert.
• Elimination: Die effektiven Halbwertszeiten während der Erhaltungstherapie betragen etwa 81 Stunden für Quizartinib und 136 Stunden für AC886. Nach einer einmaligen Dosis radioaktiv markierter Substanz bei gesunden Probanden wurden etwa 76 % der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden (4 % als unverändertes Quizartinib) und etwa 1,6 % im Urin. Die Gesamtkörperclearance betrug etwa 2,2 l/Std.
• Besondere Patientengruppen: Bei älteren Patienten sowie bei leichter oder mäßiger Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich; bei schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wird Quizartinib nicht empfohlen (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Neu diagnostizierte AML: in Kombination mit einer Standard-Induktionschemotherapie mit Cytarabin und Anthracyclin und einer Standard-Konsolidierungschemotherapie mit Cytarabin, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Quizartinib als Monotherapie, bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) mit positivem FLT3-ITD-Status.
• Patientenauswahl: Der positive FLT3-ITD-Status muss vor der Behandlung mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestätigt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Quizartinib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Stillzeit.

In der QuANTUM-First-Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen erhöhte Alaninaminotransferase (58,9 %), verminderte Thrombozytenzahl (40,0 %), vermindertes Hämoglobin (37,4 %), Diarrhö (37,0 %), Übelkeit (34,0 %), Bauchschmerzen (29,4 %), Kopfschmerzen (27,5 %), Erbrechen (24,5 %) und verminderte Neutrophilenzahl (21,9 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 waren verminderte Thrombozytenzahl (40 %), vermindertes Hämoglobin (35,5 %), verminderte Neutrophilenzahl (21,5 %), erhöhte Alaninaminotransferase (12,1 %), Bakteriämie (7,2 %) und Pilzinfektionen (5,7 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen der oberen Atemwege, Pilzinfektionen, Herpesinfektionen, Bakteriämie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Epistaxis, Diarrhö, Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, erhöhte Alaninaminotransferase, Ödeme, verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Panzytopenie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Herzstillstand, Kammerflimmern.

Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und erhöhte Alaninaminotransferase sind Begriffe, die auf Laborwerten beruhen. Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren Neutropenie (3,0 %), Pilzinfektionen (2,3 %) und Herpesinfektionen (2,3 %); Reaktionen mit tödlichem Ausgang waren Pilzinfektionen (0,8 %) und Herzstillstand (0,4 %).

Eine QT-Verlängerung wurde bei 14,0 % der Patienten berichtet (Grad 3 oder höher bei 3,0 %), und ein QTcF über 500 ms wurde bei 2,3 % in der zentralen EKG-Auswertung festgestellt. Zwei Patienten (0,8 %) hatten einen Herzstillstand mit dokumentiertem Kammerflimmern, einer davon tödlich, beide mit schwerer Hypokaliämie. Die häufigsten Gründe für eine Dosisunterbrechung waren Neutropenie (10,6 %), Thrombozytopenie (4,5 %) und QT-Verlängerung (2,6 %); für eine Dosisreduktion Neutropenie (9,1 %), Thrombozytopenie (4,5 %) und QT-Verlängerung (3,8 %); und für ein dauerhaftes Absetzen Thrombozytopenie (1,1 %).

Quizartinib und AC886 werden hauptsächlich über CYP3A metabolisiert, daher verändern starke Inhibitoren und Induktoren dieses Enzyms die Exposition, und andere QT-verlängernde Arzneimittel tragen zusätzlich zu seiner Wirkung auf das QT-Intervall bei.

• Starke CYP3A-/P-gp-Inhibitoren (Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Telithromycin und einige antiretrovirale Arzneimittel): Ketoconazol erhöhte die Exposition (AUC) von Quizartinib nach einer Einzeldosis um das 1,94-Fache und im Steady State schätzungsweise um das 1,96-Fache, was die Toxizität erhöhen kann. Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Quizartinib-Dosis zu reduzieren (siehe Verabreichung und Dosierung). Unter den HIV-Arzneimitteln kann Ritonavir die Nebenwirkungen verstärken, während Efavirenz oder Etravirin die Wirksamkeit verringern können.
• Moderate CYP3A-Inhibitoren: Fluconazol veränderte die Exposition um höchstens etwa das 1,2-Fache, was klinisch nicht relevant war; keine Dosisanpassung.
• Starke oder moderate CYP3A-Induktoren: Efavirenz senkte die Exposition (AUC) von Quizartinib um etwa das 9,7-Fache und die von AC886 um etwa das 26-Fache, was die Wirksamkeit verringern kann. Die Kombination ist zu vermeiden. Zu den starken Induktoren zählen Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut; zu den moderaten Induktoren zählen Efavirenz, Bosentan, Etravirin, Phenobarbital und Primidon.
• Schwache CYP3A-Induktoren: Rufinamid verursachte keine klinisch bedeutsame Veränderung; keine Dosisanpassung.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung kann die QT-Verlängerung weiter verstärken. In der Fachinformation genannte Beispiele sind Azol-Antimykotika, Ondansetron, Granisetron, Azithromycin, Pentamidin, Doxycyclin, Moxifloxacin, Atovaquon, Prochlorperazin und Tacrolimus. Mit Vorsicht und mit häufigeren EKG-Kontrollen anwenden.
• Magensäurereduzierende Mittel: Lansoprazol hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Resorption; keine Dosisanpassung.
• P-gp-Substrate: Quizartinib ist ein schwacher P-gp-Inhibitor; die Exposition gegenüber Dabigatran stieg um etwa das 1,1-Fache, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• BCRP-Substrate: Quizartinib hemmt BCRP in vitro, und die klinische Relevanz ist unbekannt. Vorsicht ist geboten; eine niedrigere Dosis des BCRP-Substrats ist in Erwägung zu ziehen.
• Nahrung: Quizartinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Vor der ersten Dosis muss die FLT3-ITD-positive AML mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum (oder, falls keines verfügbar ist, einem anderen validierten Test) bestätigt, ein EKG durchgeführt und jede Elektrolytstörung korrigiert werden. Die Tabletten werden etwa zur gleichen Tageszeit oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung.

Empfohlene Dosis

• Induktion: 35,4 mg (2 × 17,7 mg) einmal täglich über zwei Wochen in jedem Induktionszyklus, zusammen mit einer Standardchemotherapie. Beginn an Tag 8 bei einem 7 + 3-Schema oder an Tag 6, wenn ein 5 + 2-Schema als zweiter Induktionszyklus angewendet wird. Bis zu 2 Induktionszyklen.
• Konsolidierung: bei Patienten in kompletter Remission (CR) oder kompletter Remission mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) 35,4 mg einmal täglich über zwei Wochen in jedem Konsolidierungszyklus, beginnend an Tag 6. Bis zu 4 Konsolidierungszyklen.
• Erhaltungstherapie: Quizartinib als Monotherapie, beginnend mit 26,5 mg einmal täglich über zwei Wochen, wenn das QTcF ≤ 450 ms beträgt. Beträgt das QTcF nach zwei Wochen weiterhin ≤ 450 ms, wird die Dosis auf 53 mg (2 × 26,5 mg) einmal täglich erhöht. Die Dosierung erfolgt kontinuierlich, ohne Pause zwischen den 28-Tage-Zyklen, für bis zu 36 Zyklen.
• Stammzelltransplantation: Quizartinib 7 Tage vor Beginn der Konditionierung absetzen. Es kann nach der Transplantation mit den oben genannten Dosen wieder aufgenommen werden, abhängig von der Leukozytenzahl und nach Ermessen des behandelnden Arztes, bei Patienten mit ausreichender hämatologischer Erholung und einer Graft-versus-Host-Krankheit vom Grad 2 oder niedriger, die innerhalb von 21 Tagen keine neue systemische GvHD-Therapie erforderte.

Dosisanpassungen

Die Grade richten sich nach NCI CTCAE Version 4.03.

• QTcF 450–480 ms (Grad 1): Dosis beibehalten.
• QTcF 481–500 ms (Grad 2): Dosis ohne Unterbrechung reduzieren. Im nächsten Zyklus die vorherige Dosis wieder aufnehmen, wenn das QTcF unter 450 ms gefallen ist, und während des ersten Zyklus mit der erhöhten Dosis engmaschig auf eine QT-Verlängerung überwachen.
• QTcF 501 ms oder mehr (Grad 3): Unterbrechen, dann mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen, wenn das QTcF wieder unter 450 ms liegt. In der Erhaltungstherapie nicht auf 53 mg steigern, wenn während der Induktion oder Konsolidierung ein QTcF über 500 ms beobachtet wurde und ein Zusammenhang mit Quizartinib vermutet wird; bei 26,5 mg einmal täglich bleiben. Wenn trotz Dosisreduktion und Korrektur anderer Risikofaktoren (Elektrolytstörungen, andere QT-verlängernde Arzneimittel) erneut ein QTcF über 500 ms auftritt, dauerhaft absetzen.
• Torsade de pointes, polymorphe ventrikuläre Tachykardie oder Anzeichen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie (Grad 4): Dauerhaft absetzen.
• Nicht hämatologische Reaktionen vom Grad 3 oder 4: Unterbrechen. Mit der vorherigen Dosis wieder aufnehmen, wenn sich die Reaktion auf Grad 1 oder niedriger bessert, oder mit reduzierter Dosis, wenn sie sich auf unter Grad 3 bessert. Dauerhaft absetzen, wenn sie länger als 28 Tage anhält und ein Zusammenhang mit Quizartinib vermutet wird.
• Anhaltende Neutropenie oder Thrombozytopenie vom Grad 4 ohne aktive Knochenmarkerkrankung: Dosis reduzieren.

Dosisstufen nach Phase

Die reduzierte Dosis hängt von der Behandlungsphase ab und davon, ob die Reduktion wegen einer Nebenwirkung, wegen eines starken CYP3A-Inhibitors oder wegen beidem erfolgt.

• Induktion oder Konsolidierung (Volldosis 35,4 mg): 26,5 mg bei einer Nebenwirkung; 17,7 mg bei einem starken CYP3A-Inhibitor; unterbrechen, wenn beides zutrifft.
• Erhaltungstherapie, erste zwei Wochen (Volldosis 26,5 mg): unterbrechen bei einer Nebenwirkung; 17,7 mg bei einem starken CYP3A-Inhibitor; unterbrechen, wenn beides zutrifft.
• Erhaltungstherapie nach zwei Wochen (Volldosis 53 mg): 35,4 mg bei einer Nebenwirkung; 26,5 mg bei einem starken CYP3A-Inhibitor; 17,7 mg, wenn beides zutrifft.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung (zu Infektionen bei Patienten über 65 Jahren siehe Besondere Hinweise).
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

Wenn eine Dosis ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wurde, ist sie so bald wie möglich am selben Tag einzunehmen, und am nächsten Tag ist zum üblichen Einnahmeschema zurückzukehren. Niemals zwei Dosen am selben Tag einnehmen. Tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, darf an diesem Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen werden; die nächste Dosis ist am folgenden Tag zur üblichen Zeit einzunehmen.

FLT3-ITD-Bestätigung

Quizartinib darf nur bei einer als FLT3-ITD-positiv bestätigten AML angewendet werden, und zwar mithilfe eines CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikums mit entsprechender Zweckbestimmung oder, falls keines verfügbar ist, eines anderen validierten Tests.

QT-Intervallverlängerung und EKG-Überwachung

• Quizartinib verlängert das QT-Intervall, was das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien oder Torsade de pointes erhöhen kann. Es darf bei angeborenem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden; Patienten mit diesem Syndrom oder mit Torsade de pointes in der Anamnese waren vom Entwicklungsprogramm ausgeschlossen.
• Die Behandlung nicht beginnen, wenn das QTcF-Intervall über 450 ms liegt. Vor der Behandlung ein EKG durchführen und Elektrolytstörungen korrigieren.
• Induktion und Konsolidierung: EKG vor Beginn und anschließend einmal wöchentlich während der Behandlung mit Quizartinib, oder häufiger, wenn klinisch indiziert.
• Erhaltungstherapie: EKG vor Beginn und anschließend einmal wöchentlich im ersten Monat nach Beginn der Dosierung und nach jeder Dosissteigerung, danach nach klinischer Indikation. Die Anfangsdosis nicht steigern, wenn das QTcF über 450 ms liegt.
• Hypokaliämie und Hypomagnesiämie vor und während der Behandlung überwachen und korrigieren, und bei Patienten mit Diarrhö oder Erbrechen Elektrolyte und EKGs häufiger kontrollieren.
• Mit Vorsicht und mit häufigeren EKG-Kontrollen anwenden bei Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine QT-Verlängerung: solchen mit unkontrollierter oder bedeutsamer Herz-Kreislauf-Erkrankung (zum Beispiel AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, unkontrollierte Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz oder eine Anamnese klinisch relevanter ventrikulärer Arrhythmien oder von Torsade de pointes) sowie solchen, die QT-verlängernde Arzneimittel einnehmen.
• Bei QT-Verlängerung mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie dauerhaft absetzen.

Starke CYP3A-Inhibitoren

Starke CYP3A-Inhibitoren erhöhen die Exposition gegenüber Quizartinib, daher muss die Dosis bei gleichzeitiger Anwendung reduziert werden (siehe Verabreichung und Dosierung).

Infektionen bei älteren Patienten

Tödliche Infektionen traten unter Quizartinib bei Patienten über 65 Jahren häufiger auf als bei jüngeren Patienten (13 % gegenüber 5,7 %), besonders zu Beginn der Behandlung. Patienten über 65 Jahre sollten während der Induktion engmaschig auf schwere Infektionen überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und während der Behandlung sowie für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Befunde deuten darauf hin, dass Quizartinib embryo-fetale Schäden verursachen kann. Es sollte in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Quizartinib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Frauen dürfen während der Behandlung und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor; tierexperimentelle Befunde deuten darauf hin, dass die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigt sein könnte.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Quizartinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Vanflyta-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in perforierten Aluminium/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen geliefert: 17,7 mg in Packungen zu 14 × 1 oder 28 × 1 Tabletten und 26,5 mg in Packungen zu 14 × 1, 28 × 1 oder 56 × 1 Tabletten. Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung muss von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet werden, und zwar erst, nachdem die FLT3-ITD-positive AML mit einem CE-gekennzeichneten Test bestätigt, ein Ausgangs-EKG durchgeführt und Elektrolytstörungen korrigiert wurden; die EKG- und Elektrolytkontrollen werden während der gesamten Behandlung fortgesetzt. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.