Kwizartynib

Kwizartynib hamuje FLT3, receptorową kinazę tyrozynową. W ostrej białaczce szpikowej z mutacją FLT3-ITD (ITD oznacza wewnętrzną duplikację tandemową) proliferacja komórek białaczkowych zależy od przekazywania sygnału przez zmutowany receptor, a kwizartynib blokuje to przekazywanie sygnału.

Mechanizm działania

• Hamowanie FLT3: kwizartynib i jego główny aktywny metabolit AC886 wiążą się kompetycyjnie, z wysokim powinowactwem, z kieszenią wiążącą ATP w FLT3.
• Zablokowanie przekazywania sygnału: oba hamują aktywność kinazy FLT3 i zapobiegają autofosforylacji receptora, co zatrzymuje dalsze przekazywanie sygnału przez FLT3 i blokuje proliferację komórek zależnych od FLT3-ITD.
• Elektrofizjologia serca: badania in vitro wskazują, że kwizartynib jest przeważającym inhibitorem wolnego opóźnionego prądu potasowego prostowniczego (IKs). W badaniu QuANTUM-First analiza zależności między ekspozycją a odpowiedzią przewidywała wydłużenie QTcF o 24,1 ms (górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności 26,6 ms) przy stężeniu maksymalnym w stanie stacjonarnym osiąganym po dawce 53 mg w leczeniu podtrzymującym.
• Badanie kliniczne: QuANTUM-First było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III z udziałem 539 dorosłych w wieku 18–75 lat z nowo rozpoznaną AML z mutacją FLT3-ITD. Pacjenci otrzymywali kwizartynib lub placebo (1:1) razem ze standardową chemioterapią, a następnie leczenie podtrzymujące w monoterapii przez maksymalnie 36 cykli.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność tabletki wynosi 71%. U zdrowych osób na czczo stężenia maksymalne osiągane są po medianie około 4 godzin w przypadku kwizartynibu (zakres 2–8 godzin) i 5–6 godzin w przypadku AC886 (zakres 4–120 godzin). Pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu (stężenie maksymalne mniejsze 1,09-krotnie, AUC większe 1,08-krotnie, szczyt opóźniony o dwie godziny). U pacjentów otrzymujących dawkę podtrzymującą 53 mg stężenia maksymalne w stanie stacjonarnym wynoszą około 529 ng/ml dla kwizartynibu i 262 ng/ml dla AC886.
• Dystrybucja: oba wiążą się z białkami osocza w co najmniej 99% in vitro. Objętość dystrybucji kwizartynibu u zdrowych osób wynosi około 275 l. Stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu zależy od stężenia; przy stężeniach istotnych klinicznie wynosi około 1,3 dla kwizartynibu i 2,8 dla AC886.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A (utlenianie). AC886 powstaje i jest dalej metabolizowany przez CYP3A4/5.
• Eliminacja: efektywne okresy półtrwania podczas leczenia podtrzymującego wynoszą około 81 godzin dla kwizartynibu i 136 godzin dla AC886. Po pojedynczej dawce znakowanej radioaktywnie u zdrowych osób około 76% radioaktywności wykryto w kale (4% w postaci niezmienionego kwizartynibu) i około 1,6% w moczu. Całkowity klirens ustrojowy wynosił około 2,2 l/godz.
• Szczególne grupy pacjentów: u osób w podeszłym wieku oraz w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby lub nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawki; kwizartynib nie jest zalecany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby lub nerek (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Nowo rozpoznana AML: w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną z cytarabiną i antracykliną oraz standardową chemioterapią konsolidującą z cytarabiną, a następnie w leczeniu podtrzymującym kwizartynibem w monoterapii, u dorosłych z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) z mutacją FLT3-ITD.
• Dobór pacjentów: dodatni status FLT3-ITD musi zostać potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia testem diagnostycznym in vitro z oznakowaniem CE lub, jeśli taki nie jest dostępny, innym zwalidowanym testem.

• Nadwrażliwość na kwizartynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT.
• Karmienie piersią.

W badaniu QuANTUM-First najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (58,9%), zmniejszona liczba płytek krwi (40,0%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (37,4%), biegunka (37,0%), nudności (34,0%), ból brzucha (29,4%), ból głowy (27,5%), wymioty (24,5%) i zmniejszona liczba neutrofilów (21,9%). Najczęstszymi reakcjami stopnia 3 lub 4 były zmniejszona liczba płytek krwi (40%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (35,5%), zmniejszona liczba neutrofilów (21,5%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,1%), bakteriemia (7,2%) i zakażenia grzybicze (5,7%).

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia grzybicze, zakażenia wirusem opryszczki, bakteriemia, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, zmniejszony apetyt, ból głowy, krwawienie z nosa, biegunka, nudności, ból brzucha, wymioty, niestrawność, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, obrzęk, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie.

Częste (≥1/100 do <1/10): pancytopenia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zatrzymanie akcji serca, migotanie komór.

Małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej to terminy oparte na danych laboratoryjnych. Najczęstszymi poważnymi reakcjami były neutropenia (3,0%), zakażenia grzybicze (2,3%) i zakażenia wirusem opryszczki (2,3%); reakcjami zakończonymi zgonem były zakażenia grzybicze (0,8%) i zatrzymanie akcji serca (0,4%).

Wydłużenie odstępu QT zgłoszono u 14,0% pacjentów (stopnia 3 lub wyższego u 3,0%), a QTcF powyżej 500 ms stwierdzono u 2,3% w centralnej ocenie EKG. U dwóch pacjentów (0,8%) wystąpiło zatrzymanie akcji serca z udokumentowanym migotaniem komór, w jednym przypadku zakończone zgonem, u obu z ciężką hipokaliemią. Najczęstszymi przyczynami przerwania dawki były neutropenia (10,6%), małopłytkowość (4,5%) i wydłużenie odstępu QT (2,6%); zmniejszenia dawki — neutropenia (9,1%), małopłytkowość (4,5%) i wydłużenie odstępu QT (3,8%); a trwałego odstawienia — małopłytkowość (1,1%).

Kwizartynib i AC886 są metabolizowane głównie przez CYP3A, dlatego silne inhibitory i induktory tego enzymu zmieniają ekspozycję, a inne leki wydłużające odstęp QT nasilają jego wpływ na odstęp QT.

• Silne inhibitory CYP3A/P-gp (itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, nefazodon, telitromycyna i niektóre leki przeciwretrowirusowe): ketokonazol zwiększył ekspozycję (AUC) na kwizartynib 1,94-krotnie po pojedynczej dawce i według szacunków 1,96-krotnie w stanie stacjonarnym, co może zwiększać toksyczność. Jeśli nie można uniknąć skojarzenia, należy zmniejszyć dawkę kwizartynibu (patrz Podawanie i dawkowanie). Wśród leków stosowanych w HIV rytonawir może nasilać działania niepożądane, natomiast efawirenz lub etrawiryna mogą zmniejszać skuteczność.
• Umiarkowane inhibitory CYP3A: flukonazol zmieniał ekspozycję co najwyżej około 1,2-krotnie, co nie miało znaczenia klinicznego; bez modyfikacji dawki.
• Silne lub umiarkowane induktory CYP3A: efawirenz zmniejszył ekspozycję (AUC) na kwizartynib około 9,7-krotnie, a na AC886 około 26-krotnie, co może zmniejszać skuteczność. Należy unikać tego skojarzenia. Do silnych induktorów należą apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca; do umiarkowanych induktorów należą efawirenz, bozentan, etrawiryna, fenobarbital i prymidon.
• Słabe induktory CYP3A: rufinamid nie powodował klinicznie istotnej zmiany; bez modyfikacji dawki.
• Leki wydłużające odstęp QT: jednoczesne podawanie może dodatkowo nasilać wydłużenie odstępu QT. Przykłady wymienione w SmPC to azole przeciwgrzybicze, ondansetron, granisetron, azytromycyna, pentamidyna, doksycyklina, moksyfloksacyna, atowakwon, proklorperazyna i takrolimus. Stosować ostrożnie i z częstszym wykonywaniem EKG.
• Leki zmniejszające kwasowość żołądka: lanzoprazol nie miał klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie; bez modyfikacji dawki.
• Substraty P-gp: kwizartynib jest słabym inhibitorem P-gp; ekspozycja na dabigatran zwiększyła się około 1,1-krotnie i nie zaleca się modyfikacji dawki.
• Substraty BCRP: kwizartynib hamuje BCRP in vitro, a znaczenie kliniczne jest nieznane. Zachować ostrożność i rozważyć zastosowanie mniejszej dawki substratu BCRP.
• Pokarm: kwizartynib można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed podaniem pierwszej dawki należy potwierdzić AML z mutacją FLT3-ITD testem diagnostycznym in vitro z oznakowaniem CE (lub, jeśli taki nie jest dostępny, innym zwalidowanym testem), wykonać EKG i skorygować wszelkie zaburzenia elektrolitowe. Tabletki przyjmuje się doustnie mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, z jedzeniem lub bez jedzenia.

Zalecana dawka

• Indukcja: 35,4 mg (2 × 17,7 mg) raz na dobę przez dwa tygodnie w każdym cyklu indukcji, razem ze standardową chemioterapią. Rozpoczynać w dniu 8 przy schemacie 7 + 3 lub w dniu 6, gdy schemat 5 + 2 jest stosowany jako drugi cykl indukcji. Do 2 cykli indukcji.
• Konsolidacja: u pacjentów z całkowitą remisją (CR) lub całkowitą remisją z niepełnym odnowieniem hematologicznym (CRi) 35,4 mg raz na dobę przez dwa tygodnie w każdym cyklu konsolidacji, począwszy od dnia 6. Do 4 cykli konsolidacji.
• Leczenie podtrzymujące: kwizartynib w monoterapii, rozpoczynając od 26,5 mg raz na dobę przez dwa tygodnie, jeśli QTcF wynosi ≤ 450 ms. Po dwóch tygodniach, jeśli QTcF nadal wynosi ≤ 450 ms, dawkę zwiększa się do 53 mg (2 × 26,5 mg) raz na dobę. Dawkowanie jest ciągłe, bez przerwy między 28-dniowymi cyklami, przez maksymalnie 36 cykli.
• Przeszczepienie komórek macierzystych: odstawić kwizartynib na 7 dni przed rozpoczęciem schematu kondycjonowania. Po przeszczepieniu można go wznowić, w dawkach podanych powyżej, na podstawie liczby białych krwinek i według uznania lekarza prowadzącego, u pacjentów z wystarczającym odnowieniem hematologicznym i chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) stopnia 2 lub niższego, która w ciągu 21 dni nie wymagała nowego leczenia układowego GVHD.

Modyfikacje dawki

Stopnie nasilenia są zgodne z NCI CTCAE w wersji 4.03.

• QTcF 450–480 ms (stopień 1): kontynuować dawkę.
• QTcF 481–500 ms (stopień 2): zmniejszyć dawkę bez przerywania leczenia. Wrócić do poprzedniej dawki w następnym cyklu, jeśli QTcF spadło poniżej 450 ms, i uważnie monitorować wydłużenie odstępu QT podczas pierwszego cyklu przy zwiększonej dawce.
• QTcF 501 ms lub więcej (stopień 3): przerwać leczenie, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce, gdy QTcF wróci do wartości poniżej 450 ms. Nie zwiększać dawki do 53 mg w leczeniu podtrzymującym, jeśli podczas indukcji lub konsolidacji stwierdzono QTcF powyżej 500 ms i podejrzewa się jego związek z kwizartynibem; pozostać przy dawce 26,5 mg raz na dobę. Jeśli QTcF powyżej 500 ms powtórzy się mimo zmniejszenia dawki i skorygowania innych czynników ryzyka (zaburzenia elektrolitowe, inne leki wydłużające odstęp QT), odstawić trwale.
• Torsade de pointes, wielokształtny częstoskurcz komorowy lub objawy zagrażającej życiu arytmii (stopień 4): odstawić trwale.
• Reakcje niehematologiczne stopnia 3 lub 4: przerwać leczenie. Wrócić do poprzedniej dawki, jeśli reakcja ustąpi do stopnia 1 lub niższego, lub do zmniejszonej dawki, jeśli ustąpi do stopnia poniżej 3. Odstawić trwale, jeśli utrzymuje się dłużej niż 28 dni i podejrzewa się jej związek z kwizartynibem.
• Utrzymująca się neutropenia lub małopłytkowość stopnia 4 bez czynnej choroby szpiku kostnego: zmniejszyć dawkę.

Poziomy dawki w zależności od fazy

Zmniejszona dawka zależy od fazy leczenia oraz od tego, czy zmniejszenie wynika z działania niepożądanego, z silnego inhibitora CYP3A, czy z obu tych przyczyn.

• Indukcja lub konsolidacja (pełna dawka 35,4 mg): 26,5 mg w przypadku działania niepożądanego; 17,7 mg przy silnym inhibitorze CYP3A; przerwać leczenie, jeśli występują obie przyczyny.
• Leczenie podtrzymujące, pierwsze dwa tygodnie (pełna dawka 26,5 mg): przerwać leczenie w przypadku działania niepożądanego; 17,7 mg przy silnym inhibitorze CYP3A; przerwać leczenie, jeśli występują obie przyczyny.
• Leczenie podtrzymujące po dwóch tygodniach (pełna dawka 53 mg): 35,4 mg w przypadku działania niepożądanego; 26,5 mg przy silnym inhibitorze CYP3A; 17,7 mg, jeśli występują obie przyczyny.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki (patrz Specjalne ostrzeżenia dotyczące zakażeń u pacjentów w wieku powyżej 65 lat).
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; niezalecany w zaburzeniach ciężkich (klasa C wg Child-Pugha), ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; niezalecany w zaburzeniach ciężkich (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min według Cockcrofta-Gaulta), ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób poniżej 18 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Jeśli dawka została pominięta lub nie została przyjęta o zwykłej porze, należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia i wrócić do zwykłego schematu następnego dnia. Nigdy nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia; następną dawkę należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze.

Potwierdzenie FLT3-ITD

Kwizartynib można stosować wyłącznie w AML z potwierdzonym dodatnim statusem FLT3-ITD, z użyciem testu diagnostycznego in vitro z oznakowaniem CE o odpowiednim przeznaczeniu lub, jeśli taki nie jest dostępny, innego zwalidowanego testu.

Wydłużenie odstępu QT i monitorowanie EKG

• Kwizartynib wydłuża odstęp QT, co może zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca lub torsade de pointes. Nie wolno go stosować we wrodzonym zespole wydłużonego odstępu QT; pacjenci z tym zespołem lub z torsade de pointes w wywiadzie zostali wykluczeni z programu rozwoju.
• Nie rozpoczynać leczenia, jeśli odstęp QTcF przekracza 450 ms. Przed leczeniem wykonać EKG i skorygować zaburzenia elektrolitowe.
• Indukcja i konsolidacja: EKG przed rozpoczęciem, a następnie raz na tydzień w trakcie leczenia kwizartynibem lub częściej, jeśli jest to klinicznie wskazane.
• Leczenie podtrzymujące: EKG przed rozpoczęciem, a następnie raz na tydzień przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu stosowania dawki i po każdym zwiększeniu dawki, a potem według wskazań klinicznych. Nie zwiększać dawki początkowej, jeśli QTcF przekracza 450 ms.
• Monitorować i korygować hipokaliemię i hipomagnezemię przed leczeniem i w jego trakcie oraz częściej kontrolować elektrolity i EKG u pacjentów z biegunką lub wymiotami.
• Stosować ostrożnie i z częstszym wykonywaniem EKG u pacjentów z istotnym ryzykiem wydłużenia odstępu QT: u osób z niekontrolowaną lub istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (na przykład blok serca drugiego lub trzeciego stopnia bez rozrusznika serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy, niekontrolowana dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca lub klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu serca bądź torsade de pointes w wywiadzie) oraz u osób przyjmujących leki wydłużające odstęp QT.
• Odstawić trwale w przypadku wydłużenia odstępu QT z objawami zagrażającej życiu arytmii.

Silne inhibitory CYP3A

Silne inhibitory CYP3A zwiększają ekspozycję na kwizartynib, dlatego dawkę należy zmniejszyć, gdy są stosowane jednocześnie (patrz Podawanie i dawkowanie).

Zakażenia u pacjentów w podeszłym wieku

Zakażenia zakończone zgonem występowały częściej podczas stosowania kwizartynibu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat niż u młodszych pacjentów (13% w porównaniu z 5,7%), zwłaszcza na początku leczenia. Pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy uważnie monitorować pod kątem ciężkich zakażeń podczas indukcji.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia i stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że kwizartynib może powodować uszkodzenie zarodka i płodu. Nie należy go stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy kwizartynib lub jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Kobiety nie mogą karmić piersią w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 5 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych u ludzi; wyniki badań na zwierzętach wskazują, że płodność kobiet i mężczyzn może być zaburzona.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kwizartynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Vanflyta nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w perforowanych blistrach jednodawkowych z aluminium/aluminium: 17,7 mg w opakowaniach po 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek oraz 26,5 mg w opakowaniach po 14 × 1, 28 × 1 lub 56 × 1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza (Aneks II B). Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej, dopiero po potwierdzeniu AML z mutacją FLT3-ITD testem z oznakowaniem CE, wykonaniu wyjściowego EKG i skorygowaniu zaburzeń elektrolitowych; monitorowanie EKG i elektrolitów jest kontynuowane przez cały czas leczenia. Tabletki przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go przychodni na podstawie recepty.