Procarbazina

A procarbazina é um citostático derivado da metil-hidrazina, com fraca atividade inibidora da monoamino oxidase. É classificada entre os agentes alquilantes e atua sobre as células na fase S do ciclo celular. Após administração oral, é absorvida de forma rápida e completa e depois rapidamente metabolizada.

Mecanismo de ação

• Ação citotóxica: o modo de ação preciso não foi claramente definido. Os dados sugerem inibição da síntese de proteínas, ARN e ADN; o medicamento poderá bloquear a transferência de grupos metilo da metionina para o ARN de transferência, o que interromperia a síntese de proteínas e, assim, a síntese de ADN e ARN, e poderá também danificar diretamente o ADN.
• Autoxidação: o peróxido de hidrogénio formado quando o medicamento se autoxida pode atacar os grupos sulfidrilo das proteínas na proteína firmemente ligada ao ADN.
• Inibição fraca da MAO: a procarbazina é um inibidor fraco da monoamino oxidase, razão pela qual o RCM aconselha evitar alimentos ricos em tiramina e recomenda precaução com outros depressores do sistema nervoso central e com simpaticomiméticos (ver Interações medicamentosas).
• Experiência pediátrica: em estudos não controlados em crianças com tumores cerebrais, a procarbazina associada a outros antitumorais produziu respostas parciais e completas; os dados de estudos pediátricos aleatorizados e controlados são limitados.

Farmacocinética

• Absorção: a procarbazina oral é absorvida completamente a partir do trato gastrointestinal.
• Distribuição: ampla, incluindo o líquido cefalorraquidiano, onde a concentração está em equilíbrio com o plasma.
• Metabolismo: rápido, por enzimas dos eritrócitos e do fígado, em quatro etapas (oxidação, isomerização, hidrólise e, depois, oxidação) até um produto final inativo, o ácido N-isopropiltereftalâmico.
• Eliminação: a semivida plasmática é de cerca de 7 minutos. A eliminação é sobretudo urinária, sob a forma de metabolito inativo: 55 % da dose em 6 horas e 70 % em 24 horas, com apenas 5 % inalterada. Mais 10–20 % são eliminados pelos pulmões.

O Natulan é utilizado principalmente em associação com outros medicamentos antineoplásicos.

• Linfoma de Hodgkin.
• Linfomas não-Hodgkin, formas ganglionares e viscerais.
• Tumores cerebrais.
• Cancro do pulmão de pequenas células.
• Crianças: linfoma de Hodgkin em crianças dos 2 aos 18 anos, quando associado a outros medicamentos antineoplásicos num protocolo adequado.

• Hipersensibilidade à procarbazina ou a qualquer um dos excipientes, incluindo antecedentes de hipersensibilidade à procarbazina.
• Compromisso renal grave.
• Compromisso hepático grave.
• Gravidez.
• Amamentação.
• Leucopenia ou trombocitopenia graves.
• Associação com a vacina contra a febre amarela (ver Interações medicamentosas).

Os efeitos indesejáveis graves mais frequentes são alopecia, perturbações gastrointestinais como anorexia, náuseas e vómitos, e depressão da medula óssea. Como muitos medicamentos antineoplásicos, a procarbazina suprime profundamente a imunidade normal, e os doentes podem ter um risco consideravelmente mais elevado de infeção grave e disseminada. As frequências do RCM encontram-se abaixo; a maioria das reações não tem categoria de frequência.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção; leucopenia, trombocitopenia, anemia; anorexia; hemorragia; náuseas, vómitos; alopecia.

Muito raros (<1/10 000): depressão da medula óssea, pancitopenia, eosinofilia, anemia hemolítica.

Desconhecido: herpes zoster; cancros secundários, incluindo cancro do pulmão, leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásico; reações de hipersensibilidade incluindo choque anafilático, choque anafilactoide, angioedema, necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson; alucinação, depressão, confusão, psicose; convulsão, neuropatia periférica, parestesia, cefaleia; perturbações visuais (incluindo visão turva e deficiência visual); doença pulmonar intersticial, dispneia, tosse; estomatite, obstipação, diarreia, dor abdominal; hepatotoxicidade, hepatite, icterícia; erupção cutânea tóxica, erupção generalizada, exantema, urticária, prurido; osteonecrose, mialgia, dor nas costas, artralgia, dor na mandíbula, dor óssea; insuficiência renal, lesão renal aguda; azoospermia permanente.

Apareceu exantema urticariforme ou maculopapular com comichão, por vezes com dor articular, pouco depois de iniciar ou reiniciar o tratamento; tal obriga à suspensão do tratamento.

A procarbazina é um inibidor fraco da monoamino oxidase, e as suas interações decorrem disso e da sua ação como citostático.

• Álcool (não recomendado): efeito antabuse (calor, rubor, vómitos, taquicardia). As bebidas alcoólicas e os medicamentos que contêm álcool devem ser evitados.
• Alimentos (não recomendado): comer queijo durante o tratamento com inibidores da monoamino oxidase pode, em casos raros, aumentar a pressão arterial. Isto nunca foi notificado com o Natulan, mas, por segurança, deve aconselhar-se os doentes a não comerem, durante o tratamento, alimentos ricos em tiramina, como queijo, iogurte ou bananas.
• Vacina contra a febre amarela (contraindicada): risco de doença vacinal generalizada fatal.
• Outras vacinas vivas atenuadas (não recomendadas): risco de doença vacinal generalizada, possivelmente fatal, mais elevado nos doentes já imunodeprimidos pela sua doença. Deve utilizar-se uma vacina inativada quando exista (poliomielite).
• Fenitoína e, por extrapolação, fosfenitoína (não recomendadas): risco de convulsões porque o citotóxico reduz a absorção da fenitoína, ou de maior toxicidade ou perda de eficácia do citotóxico porque a fenitoína ou a fosfenitoína aumenta o seu metabolismo hepático.
• Outros depressores do sistema nervoso central (precauções de utilização): como a procarbazina é um inibidor fraco da monoamino oxidase, a maioria dos anti-histamínicos H1, barbitúricos, benzodiazepinas, clonidina e substâncias relacionadas, hipnóticos, derivados da morfina (opioides), neurolépticos e ansiolíticos que não benzodiazepinas podem somar-se à depressão central, com consequências importantes, especialmente ao conduzir ou utilizar máquinas.
• Adrenalina e noradrenalina (a ter em conta): risco de um efeito pressor mais forte, por extrapolação dos inibidores não seletivos da monoamino oxidase.
• Anticonvulsivantes indutores enzimáticos (a ter em conta): a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital e a primidona aumentam o risco de reações de hipersensibilidade (hipereosinofilia, erupção cutânea), possivelmente através de um intermediário reativo produzido pela indução das enzimas CYP3A. Em doentes com tumores cerebrais tratados com procarbazina, os anticonvulsivantes que não induzem enzimas podem ser mais adequados.
• Imunossupressores (a ter em conta): imunossupressão excessiva com risco de linfoproliferação.
• Anticoagulantes orais: a doença tumoral aumenta o risco de trombose, pelo que os anticoagulantes são frequentemente utilizados, e a coagulabilidade varia muito nestes doentes. A quimioterapia pode também interagir com eles, pelo que os controlos do INR devem ser mais frequentes.

O Natulan é um medicamento anticancerígeno, e devem seguir-se as recomendações para o manuseamento e a utilização de medicamentos antineoplásicos. As doses são calculadas por m² de superfície corporal.

Dose recomendada

• Em monoterapia: a dose aumenta gradualmente, a partir de 50 mg no primeiro dia, com incrementos de 50 mg por dia, até uma dose diária de 150 a 200 mg/m².
• Em associação (utilização habitual): 100 a 150 mg/m² por dia durante 5 a 14 dias.
• Crianças: a dose por m² na maioria dos estudos publicados foi globalmente semelhante à dose do adulto (100 mg/m² até 14 dias). Deve ser ajustada em função do protocolo de quimioterapia utilizado, do estado funcional da medula óssea, dos ciclos anteriores de quimiorradioterapia e do efeito mielossupressor dos outros citostáticos. As doses de tratamento e de manutenção só devem ser estabelecidas por um médico com experiência na utilização dos principais medicamentos antineoplásicos em crianças.

Ajustes de dose

• A dose diária recomendada de 100 mg/m² deve ser reduzida em um terço ou em metade, consoante a gravidade da depressão da medula óssea com leucopenia e/ou trombocitopenia. Aplicam-se reduções semelhantes em caso de náuseas e vómitos. Se o Natulan for reduzido, os outros fármacos da associação podem também necessitar de ajuste, porque a maioria deles tem efeitos semelhantes sobre a medula óssea e o trato gastrointestinal.
• O tratamento tem de ser interrompido se a contagem de leucócitos descer abaixo de 1000/mm³ ou a de plaquetas abaixo de 50 000/mm³, e reiniciado com doses prudentes apenas depois de as citopenias melhorarem.
• Deve ponderar-se a suspensão em caso de leucopenia ou trombocitopenia; sintomas do sistema nervoso central como parestesia, neuropatia ou confusão; reações de hipersensibilidade; diarreia grave; estomatite; ou vómitos graves. O tratamento deve ser suspenso se ocorrerem perturbações neurológicas.

Populações especiais

• Compromisso renal ou hepático: o tratamento deve ser iniciado no hospital, e a função renal e hepática verificada pelo menos uma vez por semana. O compromisso grave é uma contraindicação.
• Crianças: a toxicidade é maior nas crianças, incluindo tremor, coma e convulsões. A dose tem de ser estabelecida individualmente e é essencial uma vigilância clínica rigorosa.

Hemograma e função dos órgãos

Antes de cada dose, verificar o hemograma e procurar compromisso renal e/ou hepático. É necessária vigilância hematológica duas vezes por semana, e podem ser necessários controlos a cada 2 a 3 dias para prevenir a leucopenia ou a trombocitopenia graves e a infeção e as hemorragias que se seguem.

Fertilidade e preservação do esperma

Antes do tratamento, os doentes têm de ser avisados do risco de esterilidade por azoospermia, por vezes permanente, relacionada com o número de ciclos de quimioterapia de associação. Antes do tratamento, são desejáveis uma avaliação da fertilidade, a colheita de esperma e a criopreservação. Foram notificadas azoospermia e esterilidade permanentes.

Cancros secundários

Os estudos em animais mostraram efeitos mutagénicos e carcinogénicos. Foram notificadas leucemias secundárias não linfoides com a procarbazina em quimioterapia de associação, e ocorreram neoplasias malignas secundárias, como leucemia mieloide aguda e cancro do pulmão, em doentes com doença de Hodgkin que receberam procarbazina com outra quimioterapia e/ou radioterapia.

Imunossupressão e vacinas

O efeito imunossupressor pode aumentar o risco de infeção por organismos patogénicos ou oportunistas e reduzir a resposta às vacinas, sendo possível uma infeção generalizada com vacinas vivas. As vacinas vivas devem, em geral, ser evitadas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: o Natulan está formalmente contraindicado. A procarbazina atravessa a placenta em concentrações suficientes para causar toxicidade fetal, com risco de malformação especialmente no primeiro trimestre, e foi teratogénica em animais. As mulheres em idade fértil têm de ser avisadas do risco de malformações e evitar a gravidez.
• Contraceção: homens e mulheres têm de utilizar contraceção durante o tratamento e até 3 meses (homens) e 6 meses (mulheres) após o seu final.
• Amamentação: contraindicada, pois não existem dados sobre a passagem para o leite.
• Fertilidade: o Natulan pode afetar a fertilidade (ver acima).

Efeito sobre a condução

A procarbazina tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser avisados de que são possíveis tonturas e sonolência.

No frasco de vidro castanho, conservar a uma temperatura não superior a 25 °C. As cápsulas em blisters de alumínio/alumínio não necessitam de precauções especiais de conservação. O Natulan é fornecido em 50 cápsulas num frasco de vidro castanho (tipo III) com uma rolha que contém exsicante, ou em 50 cápsulas em blisters; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx), como medicamento anticancerígeno. Nas crianças, as doses têm de ser estabelecidas por um médico com experiência na utilização dos principais medicamentos antineoplásicos em crianças, e no compromisso renal ou hepático o tratamento é iniciado no hospital. As cápsulas de Natulan são tomadas pelo próprio doente, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.