Procarbazina

La procarbazina es un citostático derivado de la metilhidrazina, con una débil actividad inhibidora de la monoaminooxidasa. Se clasifica entre los agentes alquilantes y actúa sobre las células en la fase S del ciclo celular. Tras la administración oral se absorbe de forma rápida y completa y después se metaboliza rápidamente.

Mecanismo de acción

• Acción citotóxica: el modo de acción preciso no se ha definido con claridad. Los datos sugieren una inhibición de la síntesis de proteínas, ARN y ADN; el fármaco podría bloquear la transferencia de grupos metilo desde la metionina al ARN de transferencia, lo que detendría la síntesis de proteínas y, con ella, la síntesis de ADN y ARN, y también podría dañar directamente el ADN.
• Autooxidación: el peróxido de hidrógeno que se forma cuando el fármaco se autooxida puede atacar los grupos sulfhidrilo de las proteínas en la proteína estrechamente unida al ADN.
• Inhibición débil de la MAO: la procarbazina es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa, por lo que la ficha técnica aconseja evitar los alimentos ricos en tiramina y extremar la precaución con otros depresores del sistema nervioso central y con los simpaticomiméticos (véase Interacciones farmacológicas).
• Experiencia pediátrica: en estudios no controlados en niños con tumores cerebrales, la procarbazina combinada con otros antitumorales produjo respuestas parciales y completas; los datos de estudios pediátricos aleatorizados y controlados son limitados.

Farmacocinética

• Absorción: la procarbazina oral se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal.
• Distribución: amplia, incluido el líquido cefalorraquídeo, donde la concentración está en equilibrio con la del plasma.
• Metabolismo: rápido, por enzimas de los eritrocitos y del hígado, en cuatro pasos (oxidación, isomerización, hidrólisis y de nuevo oxidación) hasta un producto final inactivo, el ácido N-isopropiltereftalámico.
• Eliminación: la semivida plasmática es de unos 7 minutos. La eliminación es principalmente urinaria, como metabolito inactivo: el 55 % de la dosis a las 6 horas y el 70 % a las 24 horas, con solo un 5 % sin modificar. Otro 10–20 % se elimina por los pulmones.

Natulan se utiliza principalmente en combinación con otros medicamentos antineoplásicos.

• Linfoma de Hodgkin.
• Linfomas no Hodgkin, formas ganglionares y viscerales.
• Tumores cerebrales.
• Cáncer de pulmón microcítico.
• Niños: linfoma de Hodgkin en niños de 2 a 18 años, combinado con otros medicamentos antineoplásicos en un protocolo adecuado.

• Hipersensibilidad a la procarbazina o a alguno de los excipientes, incluidos los antecedentes de hipersensibilidad a la procarbazina.
• Insuficiencia renal grave.
• Insuficiencia hepática grave.
• Embarazo.
• Lactancia.
• Leucopenia o trombocitopenia graves.
• Combinación con la vacuna de la fiebre amarilla (véase Interacciones farmacológicas).

Los efectos adversos graves más frecuentes son la alopecia, los trastornos gastrointestinales como anorexia, náuseas y vómitos, y la depresión de la médula ósea. Como muchos medicamentos antineoplásicos, la procarbazina suprime profundamente la inmunidad normal, y los pacientes pueden tener un riesgo considerablemente mayor de infección grave y diseminada. Las frecuencias de la ficha técnica se indican a continuación; la mayoría de las reacciones no tienen categoría de frecuencia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección; leucopenia, trombocitopenia, anemia; anorexia; hemorragia; náuseas, vómitos; alopecia.

Muy raros (<1/10.000): depresión de la médula ósea, pancitopenia, eosinofilia, anemia hemolítica.

Frecuencia no conocida: herpes zóster; cánceres secundarios, incluidos el cáncer de pulmón, la leucemia mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico; reacciones de hipersensibilidad, incluidos shock anafiláctico, shock anafilactoide, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson; alucinación, depresión, confusión, psicosis; convulsión, neuropatía periférica, parestesia, cefalea; alteraciones visuales (incluidas visión borrosa y deterioro visual); enfermedad pulmonar intersticial, disnea, tos; estomatitis, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal; hepatotoxicidad, hepatitis, ictericia; erupción cutánea tóxica, erupción generalizada, exantema, urticaria, prurito; osteonecrosis, mialgia, dolor de espalda, artralgia, dolor mandibular, dolor óseo; insuficiencia renal, lesión renal aguda; azoospermia permanente.

Se ha observado exantema urticarial o maculopapular con picor, a veces con dolor articular, poco después de iniciar o reiniciar el tratamiento; esto obliga a suspender el tratamiento.

La procarbazina es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa, y sus interacciones se derivan de ello y de su acción como citostático.

• Alcohol (no recomendado): efecto antabús (calor, enrojecimiento, vómitos, taquicardia). Deben evitarse las bebidas alcohólicas y los medicamentos que contengan alcohol.
• Alimentos (no recomendado): comer queso durante el tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa puede, en casos raros, elevar la presión arterial. Esto nunca se ha notificado con Natulan, pero por seguridad debe aconsejarse a los pacientes que no coman durante el tratamiento alimentos ricos en tiramina, como queso, yogur o plátanos.
• Vacuna de la fiebre amarilla (contraindicada): riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal.
• Otras vacunas vivas atenuadas (no recomendado): riesgo de enfermedad vacunal generalizada, posiblemente mortal, mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por su enfermedad. Debe utilizarse una vacuna inactivada cuando exista (poliomielitis).
• Fenitoína y, por extrapolación, fosfenitoína (no recomendado): riesgo de convulsiones porque el citotóxico reduce la absorción de fenitoína, o de mayor toxicidad o pérdida de eficacia del citotóxico porque la fenitoína o la fosfenitoína aumentan su metabolismo hepático.
• Otros depresores del sistema nervioso central (precauciones de empleo): como la procarbazina es un inhibidor débil de la monoaminooxidasa, la mayoría de los antihistamínicos H1, los barbitúricos, las benzodiazepinas, la clonidina y sustancias relacionadas, los hipnóticos, los derivados de la morfina (opioides), los neurolépticos y los ansiolíticos distintos de las benzodiazepinas pueden sumarse a la depresión central, con consecuencias importantes sobre todo al conducir o utilizar máquinas.
• Adrenalina y noradrenalina (a tener en cuenta): riesgo de un efecto presor más intenso, por extrapolación de los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa.
• Anticonvulsivos inductores enzimáticos (a tener en cuenta): la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona aumentan el riesgo de reacciones de hipersensibilidad (hipereosinofilia, exantema), posiblemente a través de un intermediario reactivo producido por la inducción de las enzimas CYP3A. En pacientes con tumores cerebrales tratados con procarbazina, pueden ser más adecuados los anticonvulsivos que no inducen enzimas.
• Inmunosupresores (a tener en cuenta): inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
• Anticoagulantes orales: la enfermedad tumoral aumenta el riesgo de trombosis, por lo que se usan con frecuencia anticoagulantes, y la coagulabilidad varía mucho en estos pacientes. La quimioterapia también puede interactuar con ellos, por lo que los controles del INR deben ser más frecuentes.

Natulan es un medicamento contra el cáncer, y deben seguirse las recomendaciones para la manipulación y el uso de los medicamentos antineoplásicos. Las dosis se calculan por m² de superficie corporal.

Dosis recomendada

• En monoterapia: la dosis se aumenta gradualmente, desde 50 mg el primer día, con incrementos de 50 mg al día, hasta una dosis diaria de 150 a 200 mg/m².
• En combinación (uso habitual): 100 a 150 mg/m² al día durante 5 a 14 días.
• Niños: la dosis por m² en la mayoría de los estudios publicados fue en líneas generales similar a la dosis de adultos (100 mg/m² durante un máximo de 14 días). Debe ajustarse según el protocolo de quimioterapia utilizado, el estado funcional de la médula ósea, los ciclos previos de quimiorradioterapia y el efecto mielosupresor de los demás citostáticos. Las dosis de tratamiento y de mantenimiento solo deben ser establecidas por un médico con experiencia en el uso de los principales medicamentos antineoplásicos en niños.

Ajustes de dosis

• La dosis diaria recomendada de 100 mg/m² debe reducirse en un tercio o en la mitad según la gravedad de la depresión de la médula ósea con leucopenia y/o trombocitopenia. Se aplican reducciones similares en caso de náuseas y vómitos. Si se reduce Natulan, puede ser necesario ajustar también los demás fármacos de la combinación, porque la mayoría de ellos tienen efectos similares sobre la médula ósea y el tracto gastrointestinal.
• El tratamiento debe interrumpirse si el recuento de leucocitos desciende por debajo de 1.000/mm³ o el de plaquetas por debajo de 50.000/mm³, y reiniciarse con dosis prudentes solo cuando mejoren las citopenias.
• Debe considerarse la suspensión en caso de leucopenia o trombocitopenia; síntomas del sistema nervioso central como parestesia, neuropatía o confusión; reacciones de hipersensibilidad; diarrea grave; estomatitis; o vómitos graves. El tratamiento debe suspenderse si aparecen trastornos neurológicos.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal o hepática: el tratamiento debe iniciarse en el hospital, y la función renal y hepática debe comprobarse al menos una vez por semana. La insuficiencia grave es una contraindicación.
• Niños: la toxicidad es mayor en los niños, e incluye temblor, coma y convulsiones. La dosis debe establecerse de forma individual y es esencial una estrecha vigilancia clínica.

Hemograma y función de los órganos

Antes de cada dosis, debe comprobarse el hemograma y buscarse una insuficiencia renal y/o hepática. Es necesario un control hematológico dos veces por semana, y pueden ser necesarios controles cada 2 a 3 días para prevenir la leucopenia o la trombocitopenia graves y la infección y las hemorragias que las siguen.

Fertilidad y conservación de esperma

Antes del tratamiento, debe advertirse a los pacientes del riesgo de esterilidad por azoospermia, a veces permanente, que guarda relación con el número de ciclos de quimioterapia combinada. Antes del tratamiento es deseable una evaluación de la fertilidad, la recogida de esperma y su criopreservación. Se han notificado azoospermia y esterilidad permanentes.

Cánceres secundarios

Los estudios en animales mostraron efectos mutagénicos y carcinogénicos. Se han notificado leucemias secundarias no linfoides con procarbazina en quimioterapia combinada, y se han producido neoplasias malignas secundarias como la leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón en pacientes con enfermedad de Hodgkin que recibieron procarbazina con otra quimioterapia y/o radioterapia.

Inmunosupresión y vacunas

El efecto inmunosupresor puede aumentar el riesgo de infección por organismos patógenos u oportunistas y reducir la respuesta a las vacunas, y es posible una infección generalizada con vacunas vivas. En general, deben evitarse las vacunas vivas.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: Natulan está formalmente contraindicado. La procarbazina atraviesa la placenta en concentraciones suficientes para causar toxicidad fetal, con riesgo de malformación especialmente en el primer trimestre, y fue teratogénica en animales. Debe advertirse a las mujeres en edad fértil del riesgo de malformaciones y deben evitar el embarazo.
• Anticoncepción: los hombres y las mujeres deben utilizar anticoncepción durante el tratamiento y hasta 3 meses (hombres) y 6 meses (mujeres) después de su finalización.
• Lactancia: contraindicada, ya que no hay datos sobre su paso a la leche.
• Fertilidad: Natulan puede alterar la fertilidad (véase más arriba).

Efecto sobre la conducción

La procarbazina tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe advertirse a los pacientes de que son posibles mareos y somnolencia.

En el frasco de vidrio marrón, conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Las cápsulas en blísteres de aluminio/aluminio no requieren precauciones especiales de conservación. Natulan se presenta en 50 cápsulas en un frasco de vidrio marrón (tipo III) con un tapón que contiene desecante, o en 50 cápsulas en blísteres; es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas.

3 años.

Solo con receta médica (Rx), como medicamento contra el cáncer. En niños, las dosis deben ser establecidas por un médico con experiencia en el uso de los principales medicamentos antineoplásicos en niños, y en caso de insuficiencia renal o hepática el tratamiento se inicia en el hospital. Las cápsulas de Natulan las toma el propio paciente, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.