Procarbazina

La procarbazina è un citostatico derivato dalla metilidrazina, con una debole attività inibitoria sulla monoaminossidasi. È classificata tra gli agenti alchilanti e agisce sulle cellule in fase S del ciclo cellulare. Dopo somministrazione orale viene assorbita in modo rapido e completo e poi metabolizzata rapidamente.

Meccanismo d’azione

• Azione citotossica: il preciso meccanismo d’azione non è stato definito con chiarezza. I dati suggeriscono un’inibizione della sintesi di proteine, RNA e DNA; il farmaco potrebbe bloccare il trasferimento di gruppi metilici dalla metionina all’RNA di trasferimento, il che arresterebbe la sintesi proteica e quindi la sintesi di DNA e RNA, e potrebbe anche danneggiare direttamente il DNA.
• Autossidazione: il perossido di idrogeno che si forma quando il farmaco si autossida può attaccare i gruppi sulfidrilici delle proteine nella proteina strettamente legata al DNA.
• Debole inibizione della MAO: la procarbazina è un debole inibitore della monoaminossidasi, per cui l’RCP consiglia di evitare cibi ricchi di tiramina e raccomanda cautela con altri depressori del sistema nervoso centrale e con i simpaticomimetici (vedere Interazioni farmacologiche).
• Esperienza pediatrica: in studi non controllati in bambini con tumori cerebrali, la procarbazina associata ad altri antitumorali ha prodotto risposte parziali e complete; i dati provenienti da studi pediatrici randomizzati controllati sono limitati.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la procarbazina orale è assorbita completamente dal tratto gastrointestinale.
• Distribuzione: ampia, compreso il liquido cerebrospinale, dove la concentrazione è in equilibrio con quella plasmatica.
• Metabolismo: rapido, ad opera di enzimi degli eritrociti e del fegato, in quattro fasi (ossidazione, isomerizzazione, idrolisi, poi ossidazione) fino a un prodotto finale inattivo, l’acido N-isopropiltereftalamico.
• Eliminazione: l’emivita plasmatica è di circa 7 minuti. L’eliminazione avviene principalmente per via urinaria, come metabolita inattivo: il 55 % della dose entro 6 ore e il 70 % entro 24 ore, con solo il 5 % immodificato. Un ulteriore 10–20 % viene eliminato attraverso i polmoni.

Natulan è usato principalmente in associazione con altri medicinali antineoplastici.

• Linfoma di Hodgkin.
• Linfomi non-Hodgkin, forme nodali e viscerali.
• Tumori cerebrali.
• Carcinoma polmonare a piccole cellule.
• Bambini: linfoma di Hodgkin in bambini di età compresa tra 2 e 18 anni, in associazione con altri medicinali antineoplastici in un protocollo appropriato.

• Ipersensibilità alla procarbazina o a uno qualsiasi degli eccipienti, compresa un’anamnesi di ipersensibilità alla procarbazina.
• Grave compromissione renale.
• Grave compromissione epatica.
• Gravidanza.
• Allattamento.
• Grave leucopenia o trombocitopenia.
• Associazione con il vaccino contro la febbre gialla (vedere Interazioni farmacologiche).

Gli effetti indesiderati gravi più comuni sono alopecia, disturbi gastrointestinali come anoressia, nausea e vomito, e depressione midollare. Come molti medicinali antineoplastici, la procarbazina sopprime profondamente l’immunità normale, e i pazienti possono avere un rischio considerevolmente maggiore di infezioni gravi e disseminate. Le frequenze dell’RCP sono riportate di seguito; la maggior parte delle reazioni non ha una categoria di frequenza.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione; leucopenia, trombocitopenia, anemia; anoressia; emorragia; nausea, vomito; alopecia.

Molto rari (<1/10.000): depressione midollare, pancitopenia, eosinofilia, anemia emolitica.

Non nota: herpes zoster; tumori secondari, compresi cancro del polmone, leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica; reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico, shock anafilattoide, angioedema, necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson; allucinazione, depressione, stato confusionale, psicosi; convulsione, neuropatia periferica, parestesia, cefalea; disturbi visivi (compresi visione offuscata e compromissione della vista); malattia polmonare interstiziale, dispnea, tosse; stomatite, stipsi, diarrea, dolore addominale; epatotossicità, epatite, ittero; eruzione cutanea tossica, eruzione generalizzata, rash, orticaria, prurito; osteonecrosi, mialgia, dolore dorsale, artralgia, dolore alla mandibola, dolore osseo; insufficienza renale, danno renale acuto; azoospermia permanente.

Un’eruzione cutanea orticarioide o maculopapulare con prurito, talvolta con dolore articolare, è comparsa poco dopo l’inizio o la ripresa del trattamento; ciò richiede la sospensione del trattamento.

La procarbazina è un debole inibitore della monoaminossidasi e le sue interazioni derivano da ciò e dalla sua azione di citostatico.

• Alcol (non raccomandato): effetto antabuse (calore, rossore, vomito, tachicardia). Le bevande alcoliche e i medicinali contenenti alcol vanno evitati.
• Alimenti (non raccomandato): mangiare formaggio durante il trattamento con inibitori della monoaminossidasi può, in rari casi, aumentare la pressione arteriosa. Ciò non è mai stato segnalato con Natulan, ma per sicurezza ai pazienti va consigliato di non mangiare, durante il trattamento, alimenti ricchi di tiramina, come formaggio, yogurt o banane.
• Vaccino contro la febbre gialla (controindicato): rischio di malattia vaccinale generalizzata fatale.
• Altri vaccini vivi attenuati (non raccomandati): rischio di malattia vaccinale generalizzata, possibilmente fatale, più elevato nei pazienti già immunodepressi a causa della loro malattia. Dove esiste, va usato un vaccino inattivato (poliomielite).
• Fenitoina e, per estrapolazione, fosfenitoina (non raccomandate): rischio di convulsioni perché il citotossico riduce l’assorbimento della fenitoina, oppure di maggiore tossicità o perdita di efficacia del citotossico perché la fenitoina o la fosfenitoina ne aumenta il metabolismo epatico.
• Altri depressori del sistema nervoso centrale (precauzioni d’uso): poiché la procarbazina è un debole inibitore della monoaminossidasi, la maggior parte degli antistaminici H1, i barbiturici, le benzodiazepine, la clonidina e le sostanze correlate, gli ipnotici, i derivati della morfina (oppioidi), i neurolettici e gli ansiolitici diversi dalle benzodiazepine possono sommarsi alla depressione centrale, con conseguenze importanti soprattutto alla guida o nell’uso di macchinari.
• Adrenalina e noradrenalina (da tenere in considerazione): rischio di un effetto pressorio più forte, per estrapolazione dagli inibitori non selettivi della monoaminossidasi.
• Anticonvulsivanti induttori enzimatici (da tenere in considerazione): carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale e primidone aumentano il rischio di reazioni di ipersensibilità (ipereosinofilia, eruzione cutanea), possibilmente attraverso un intermedio reattivo prodotto dall’induzione degli enzimi CYP3A. Nei pazienti con tumori cerebrali trattati con procarbazina, gli anticonvulsivanti che non inducono gli enzimi possono essere più adatti.
• Immunosoppressori (da tenere in considerazione): immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
• Anticoagulanti orali: la malattia tumorale aumenta il rischio di trombosi, per cui gli anticoagulanti sono spesso usati, e la coagulabilità varia molto in questi pazienti. Anche la chemioterapia può interagire con essi, per cui i controlli dell’INR devono essere più frequenti.

Natulan è un medicinale antitumorale e vanno seguite le raccomandazioni per la manipolazione e l’uso dei medicinali antineoplastici. Le dosi sono calcolate per m² di superficie corporea.

Dose raccomandata

• Da solo: la dose viene aumentata gradualmente, partendo da 50 mg il primo giorno, con incrementi di 50 mg al giorno, fino a una dose giornaliera da 150 a 200 mg/m².
• In associazione (uso abituale): da 100 a 150 mg/m² al giorno per 5–14 giorni.
• Bambini: la dose per m² nella maggior parte degli studi pubblicati era nel complesso simile a quella dell’adulto (100 mg/m² per un massimo di 14 giorni). Va adattata al protocollo chemioterapico utilizzato, allo stato funzionale del midollo osseo, ai precedenti cicli di chemio-radioterapia e all’effetto mielosoppressivo degli altri citostatici. Le dosi di trattamento e di mantenimento devono essere stabilite solo da un medico esperto nell’uso dei principali medicinali antineoplastici nei bambini.

Aggiustamenti della dose

• La dose giornaliera raccomandata di 100 mg/m² deve essere ridotta di un terzo o della metà in base alla gravità della depressione midollare con leucopenia e/o trombocitopenia. Riduzioni analoghe si applicano in caso di nausea e vomito. Se Natulan viene ridotto, può essere necessario aggiustare anche gli altri farmaci dell’associazione, perché la maggior parte di essi ha effetti simili su midollo osseo e tratto gastrointestinale.
• Il trattamento deve essere interrotto se la conta dei leucociti scende sotto 1.000/mm³ o quella delle piastrine sotto 50.000/mm³, e ripreso a dosi caute solo dopo il miglioramento delle citopenie.
• Va considerata la sospensione in caso di leucopenia o trombocitopenia; sintomi del sistema nervoso centrale come parestesia, neuropatia o stato confusionale; reazioni di ipersensibilità; diarrea grave; stomatite; o vomito grave. Il trattamento deve essere sospeso se compaiono disturbi neurologici.

Popolazioni particolari

• Compromissione renale o epatica: il trattamento deve essere iniziato in ospedale e la funzionalità renale ed epatica controllata almeno una volta alla settimana. Una compromissione grave è una controindicazione.
• Bambini: la tossicità è maggiore nei bambini, con tremore, coma e convulsioni. La dose deve essere stabilita individualmente ed è essenziale uno stretto monitoraggio clinico.

Emocromo e funzione degli organi

Prima di ogni dose, controllare l’emocromo e cercare una compromissione renale e/o epatica. È necessario un monitoraggio ematologico due volte alla settimana, e possono essere necessari controlli ogni 2–3 giorni per prevenire grave leucopenia o trombocitopenia e le conseguenti infezioni ed emorragie.

Fertilità e conservazione dello sperma

Prima del trattamento, i pazienti devono essere avvertiti del rischio di sterilità da azoospermia, a volte permanente, correlata al numero di cicli di chemioterapia di associazione. Prima del trattamento sono auspicabili una valutazione della fertilità, la raccolta dello sperma e la crioconservazione. Sono state segnalate azoospermia e sterilità permanenti.

Tumori secondari

Studi sugli animali hanno mostrato effetti mutageni e cancerogeni. Sono state segnalate leucemie secondarie non linfoidi con la procarbazina in chemioterapia di associazione, e neoplasie maligne secondarie come leucemia mieloide acuta e cancro del polmone si sono verificate in pazienti con malattia di Hodgkin trattati con procarbazina insieme ad altra chemioterapia e/o radioterapia.

Immunosoppressione e vaccini

L’effetto immunosoppressivo può aumentare il rischio di infezione da organismi patogeni od opportunisti e ridurre la risposta ai vaccini, ed è possibile un’infezione generalizzata con i vaccini vivi. I vaccini vivi vanno in genere evitati.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: Natulan è formalmente controindicato. La procarbazina attraversa la placenta a concentrazioni sufficienti a causare tossicità fetale, con un rischio di malformazioni soprattutto nel primo trimestre, ed è risultata teratogena negli animali. Le donne in età fertile devono essere avvertite del rischio di malformazioni ed evitare la gravidanza.
• Contraccezione: uomini e donne devono usare la contraccezione durante il trattamento e fino a 3 mesi (uomini) e 6 mesi (donne) dopo la sua conclusione.
• Allattamento: controindicato, poiché non vi sono dati sul passaggio nel latte.
• Fertilità: Natulan può compromettere la fertilità (vedere sopra).

Effetto sulla guida

La procarbazina ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che sono possibili capogiri e sonnolenza.

Nel flacone di vetro marrone, conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Le capsule in blister di alluminio/alluminio non richiedono particolari precauzioni per la conservazione. Natulan è fornito in 50 capsule in un flacone di vetro marrone (tipo III) con un tappo contenente essiccante, oppure in 50 capsule in blister; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), come medicinale antitumorale. Nei bambini le dosi devono essere stabilite da un medico esperto nell’uso dei principali medicinali antineoplastici nei bambini, e in caso di compromissione renale o epatica il trattamento viene iniziato in ospedale. Le capsule di Natulan vengono assunte dal paziente stesso, per cui sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.