Procarbazine

La procarbazine est un cytostatique dérivé de la méthylhydrazine, doté d’une faible activité inhibitrice de la monoamine oxydase. Elle est classée parmi les agents alkylants et agit sur les cellules en phase S du cycle cellulaire. Après administration orale, elle est rapidement et complètement absorbée, puis rapidement métabolisée.

Mécanisme d’action

• Action cytotoxique : le mode d’action précis n’a pas été clairement défini. Les données suggèrent une inhibition de la synthèse des protéines, de l’ARN et de l’ADN ; le médicament pourrait bloquer le transfert de groupements méthyle de la méthionine vers l’ARN de transfert, ce qui interromprait la synthèse des protéines et donc celle de l’ADN et de l’ARN, et il pourrait aussi altérer directement l’ADN.
• Auto-oxydation : le peroxyde d’hydrogène formé lors de l’auto-oxydation du médicament peut s’attaquer aux groupements sulfhydryle des protéines dans la protéine étroitement liée à l’ADN.
• Inhibition faible de la MAO : la procarbazine est un inhibiteur faible de la monoamine oxydase, ce qui explique pourquoi le RCP conseille d’éviter les aliments riches en tyramine et recommande la prudence avec les autres dépresseurs du système nerveux central et les sympathomimétiques (voir Interactions médicamenteuses).
• Expérience pédiatrique : dans des études non contrôlées chez des enfants atteints de tumeurs cérébrales, la procarbazine associée à d’autres antitumoraux a produit des réponses partielles et complètes ; les données issues d’études pédiatriques randomisées contrôlées sont limitées.

Pharmacocinétique

• Absorption : la procarbazine orale est totalement absorbée par le tube digestif.
• Distribution : large, y compris dans le liquide céphalorachidien, où la concentration est en équilibre avec celle du plasma.
• Métabolisme : rapide, par des enzymes des érythrocytes et du foie, en quatre étapes (oxydation, isomérisation, hydrolyse, puis oxydation) jusqu’à un produit final inactif, l’acide N-isopropyltéréphtalamique.
• Élimination : la demi-vie plasmatique est d’environ 7 minutes. L’élimination est surtout urinaire, sous forme de métabolite inactif : 55 % de la dose en 6 heures et 70 % en 24 heures, dont seulement 5 % sous forme inchangée. Encore 10–20 % sont éliminés par les poumons.

Natulan est utilisé principalement en association avec d’autres médicaments antinéoplasiques.

• Lymphome de Hodgkin.
• Lymphomes non hodgkiniens, formes ganglionnaires et viscérales.
• Tumeurs cérébrales.
• Cancer bronchique à petites cellules.
• Enfants : lymphome de Hodgkin chez l’enfant de 2 à 18 ans, en association avec d’autres médicaments antinéoplasiques dans un protocole approprié.

• Hypersensibilité à la procarbazine ou à l’un des excipients, y compris des antécédents d’hypersensibilité à la procarbazine.
• Insuffisance rénale sévère.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Grossesse.
• Allaitement.
• Leucopénie ou thrombopénie sévère.
• Association au vaccin contre la fièvre jaune (voir Interactions médicamenteuses).

Les effets indésirables graves les plus fréquents sont l’alopécie, les troubles gastro-intestinaux tels que l’anorexie, les nausées et les vomissements, et la dépression médullaire. Comme beaucoup de médicaments antinéoplasiques, la procarbazine déprime profondément l’immunité normale, et les patients peuvent présenter un risque considérablement accru d’infection grave et disséminée. Les fréquences du RCP figurent ci-dessous ; la plupart des réactions n’ont pas de catégorie de fréquence.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection ; leucopénie, thrombopénie, anémie ; anorexie ; hémorragie ; nausées, vomissements ; alopécie.

Très rares (<1/10 000) : dépression médullaire, pancytopénie, éosinophilie, anémie hémolytique.

Fréquence indéterminée : zona ; cancers secondaires, dont cancer du poumon, leucémie aiguë myéloïde et syndrome myélodysplasique ; réactions d’hypersensibilité dont choc anaphylactique, choc anaphylactoïde, angiœdème, nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson ; hallucination, dépression, confusion, psychose ; convulsion, neuropathie périphérique, paresthésie, céphalée ; troubles visuels (dont vision floue et déficience visuelle) ; pneumopathie interstitielle, dyspnée, toux ; stomatite, constipation, diarrhée, douleur abdominale ; hépatotoxicité, hépatite, ictère ; éruption cutanée toxique, éruption généralisée, rash, urticaire, prurit ; ostéonécrose, myalgie, dorsalgie, arthralgie, douleur de la mâchoire, douleur osseuse ; insuffisance rénale, atteinte rénale aiguë ; azoospermie permanente.

Une éruption urticarienne ou maculo-papuleuse avec démangeaisons, parfois avec douleurs articulaires, est apparue peu après le début ou la reprise du traitement ; cela impose l’arrêt du traitement.

La procarbazine est un inhibiteur faible de la monoamine oxydase, et ses interactions découlent de cela et de son action de cytostatique.

• Alcool (déconseillé) : effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Les boissons alcoolisées et les médicaments contenant de l’alcool doivent être évités.
• Alimentation (déconseillée) : la consommation de fromage pendant un traitement par des inhibiteurs de la monoamine oxydase peut, dans de rares cas, faire monter la pression artérielle. Cela n’a jamais été rapporté avec Natulan, mais, par sécurité, il convient de conseiller aux patients de ne pas manger d’aliments riches en tyramine, comme le fromage, le yaourt ou les bananes, pendant le traitement.
• Vaccin contre la fièvre jaune (contre-indiqué) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
• Autres vaccins vivants atténués (déconseillés) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle, plus élevé chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie. Il convient d’utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il en existe un (poliomyélite).
• Phénytoïne et, par extrapolation, fosphénytoïne (déconseillées) : risque de convulsions car le cytotoxique diminue l’absorption de la phénytoïne, ou de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique car la phénytoïne ou la fosphénytoïne augmente son métabolisme hépatique.
• Autres dépresseurs du système nerveux central (précautions d’emploi) : la procarbazine étant un inhibiteur faible de la monoamine oxydase, la plupart des antihistaminiques H1, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et substances apparentées, hypnotiques, dérivés morphiniques (opioïdes), neuroleptiques et anxiolytiques autres que les benzodiazépines peuvent s’ajouter à la dépression centrale, avec des conséquences importantes notamment lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.
• Adrénaline et noradrénaline (à prendre en compte) : risque d’un effet presseur plus marqué, par extrapolation à partir des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase.
• Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (à prendre en compte) : la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la primidone augmentent le risque de réactions d’hypersensibilité (hyperéosinophilie, éruption cutanée), peut-être par un intermédiaire réactif produit par l’induction des enzymes CYP3A. Chez les patients atteints de tumeurs cérébrales traités par la procarbazine, des anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques peuvent être plus adaptés.
• Immunosuppresseurs (à prendre en compte) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
• Anticoagulants oraux : la maladie tumorale augmente le risque de thrombose, c’est pourquoi les anticoagulants sont souvent utilisés, et la coagulabilité varie beaucoup chez ces patients. La chimiothérapie peut aussi interagir avec eux, c’est pourquoi les contrôles de l’INR doivent être plus fréquents.

Natulan est un médicament anticancéreux, et les recommandations pour la manipulation et l’utilisation des médicaments antinéoplasiques doivent être suivies. Les doses sont calculées par m² de surface corporelle.

Dose recommandée

• En monothérapie : la dose est augmentée progressivement, à partir de 50 mg le premier jour, par paliers de 50 mg par jour, jusqu’à une dose quotidienne de 150 à 200 mg/m².
• En association (utilisation habituelle) : 100 à 150 mg/m² par jour pendant 5 à 14 jours.
• Enfants : la dose par m² dans la plupart des études publiées était globalement similaire à celle de l’adulte (100 mg/m² pendant 14 jours au maximum). Elle doit être ajustée en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé, de l’état fonctionnel de la moelle osseuse, des cycles antérieurs de radio-chimiothérapie et de l’effet myélosuppresseur des autres cytostatiques. Les doses de traitement et d’entretien ne doivent être fixées que par un médecin expérimenté dans l’utilisation des principaux médicaments antinéoplasiques chez l’enfant.

Ajustements de dose

• La dose quotidienne recommandée de 100 mg/m² doit être réduite d’un tiers ou de moitié selon la sévérité de la dépression médullaire avec leucopénie et/ou thrombopénie. Des réductions similaires s’appliquent en cas de nausées et de vomissements. Si Natulan est réduit, les autres médicaments de l’association peuvent aussi devoir être ajustés, car la plupart d’entre eux ont des effets similaires sur la moelle osseuse et le tube digestif.
• Le traitement doit être interrompu si le nombre de leucocytes tombe en dessous de 1 000/mm³ ou celui des plaquettes en dessous de 50 000/mm³, et repris à des doses prudentes seulement après amélioration des cytopénies.
• L’arrêt doit être envisagé en cas de leucopénie ou de thrombopénie ; de symptômes du système nerveux central tels que paresthésie, neuropathie ou confusion ; de réactions d’hypersensibilité ; de diarrhée sévère ; de stomatite ; ou de vomissements sévères. Le traitement doit être arrêté en cas de troubles neurologiques.

Populations particulières

• Insuffisance rénale ou hépatique : le traitement doit être commencé à l’hôpital, et la fonction rénale et hépatique contrôlée au moins une fois par semaine. Une insuffisance sévère est une contre-indication.
• Enfants : la toxicité est plus importante chez l’enfant, avec notamment tremblements, coma et convulsions. La dose doit être fixée individuellement et une surveillance clinique étroite est essentielle.

Numération sanguine et fonction des organes

Avant chaque dose, contrôler la numération sanguine et rechercher une insuffisance rénale et/ou hépatique. Une surveillance hématologique est nécessaire deux fois par semaine, et des contrôles tous les 2 à 3 jours peuvent être nécessaires pour prévenir une leucopénie ou une thrombopénie sévères et l’infection et les saignements qui en découlent.

Fertilité et conservation du sperme

Avant le traitement, les patients doivent être prévenus du risque de stérilité par azoospermie, parfois permanente, qui est liée au nombre de cycles de chimiothérapie en association. Un bilan de fertilité, un recueil de sperme et sa cryoconservation sont souhaitables avant le traitement. Des cas d’azoospermie et de stérilité permanentes ont été rapportés.

Cancers secondaires

Des études chez l’animal ont montré des effets mutagènes et cancérogènes. Des leucémies secondaires non lymphoïdes ont été rapportées avec la procarbazine en chimiothérapie combinée, et des tumeurs malignes secondaires telles que la leucémie aiguë myéloïde et le cancer du poumon sont survenues chez des patients atteints de maladie de Hodgkin ayant reçu de la procarbazine avec une autre chimiothérapie et/ou une radiothérapie.

Immunodépression et vaccins

L’effet immunosuppresseur peut augmenter le risque d’infection par des organismes pathogènes ou opportunistes et diminuer la réponse aux vaccins, et une infection généralisée avec les vaccins vivants est possible. Les vaccins vivants doivent en général être évités.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : Natulan est formellement contre-indiqué. La procarbazine traverse le placenta à des concentrations suffisantes pour provoquer une toxicité fœtale, avec un risque de malformation surtout au premier trimestre, et elle était tératogène chez l’animal. Les femmes en âge de procréer doivent être prévenues du risque de malformations et éviter une grossesse.
• Contraception : les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception pendant le traitement et jusqu’à 3 mois (hommes) et 6 mois (femmes) après son arrêt.
• Allaitement : contre-indiqué, car il n’existe pas de données sur le passage dans le lait.
• Fertilité : Natulan peut altérer la fertilité (voir ci-dessus).

Effet sur la conduite

La procarbazine a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prévenus que des étourdissements et une somnolence sont possibles.

Dans le flacon en verre brun, conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Les gélules en plaquettes aluminium/aluminium ne nécessitent pas de précautions particulières de conservation. Natulan est fourni en 50 gélules dans un flacon en verre brun (type III) avec un bouchon contenant un dessiccant, ou en 50 gélules sous plaquettes ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), en tant que médicament anticancéreux. Chez l’enfant, les doses doivent être fixées par un médecin expérimenté dans l’utilisation des principaux médicaments antinéoplasiques chez l’enfant, et en cas d’insuffisance rénale ou hépatique le traitement est commencé à l’hôpital. Les gélules de Natulan sont prises par le patient lui-même, c’est pourquoi elles sont fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.