Prokarbazyna

Prokarbazyna jest lekiem cytostatycznym, pochodną metylohydrazyny, o słabym działaniu hamującym monoaminooksydazę. Zalicza się ją do leków alkilujących i działa na komórki w fazie S cyklu komórkowego. Po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniana, a następnie szybko metabolizowana.

Mechanizm działania

• Działanie cytotoksyczne: dokładny mechanizm działania nie został jednoznacznie określony. Dane wskazują na hamowanie syntezy białek, RNA i DNA; lek może blokować przenoszenie grup metylowych z metioniny na transportowy RNA, co zahamowałoby syntezę białek, a tym samym syntezę DNA i RNA, i może też bezpośrednio uszkadzać DNA.
• Autooksydacja: nadtlenek wodoru powstający podczas autooksydacji leku może atakować grupy sulfhydrylowe białek w białku silnie związanym z DNA.
• Słabe hamowanie MAO: prokarbazyna jest słabym inhibitorem monoaminooksydazy, dlatego SmPC zaleca unikanie pokarmów bogatych w tyraminę i ostrożność w przypadku innych leków hamujących czynność ośrodkowego układu nerwowego oraz leków sympatykomimetycznych (patrz Interakcje lekowe).
• Doświadczenia u dzieci: w badaniach niekontrolowanych u dzieci z guzami mózgu prokarbazyna w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi powodowała odpowiedzi częściowe i całkowite; dane z kontrolowanych badań randomizowanych u dzieci są ograniczone.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: prokarbazyna podana doustnie jest całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego.
• Dystrybucja: szeroka, w tym do płynu mózgowo-rdzeniowego, w którym stężenie jest w równowadze ze stężeniem w osoczu.
• Metabolizm: szybki, przez enzymy erytrocytów i wątroby, w czterech etapach (utlenianie, izomeryzacja, hydroliza, a następnie utlenianie) do nieaktywnego produktu końcowego, kwasu N-izopropylotereftalamowego.
• Eliminacja: okres półtrwania w osoczu wynosi około 7 minut. Eliminacja zachodzi głównie z moczem, w postaci nieaktywnego metabolitu: 55 % dawki w ciągu 6 godzin i 70 % w ciągu 24 godzin, przy czym tylko 5 % w postaci niezmienionej. Dalsze 10–20 % jest wydalane przez płuca.

Natulan stosuje się głównie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

• Chłoniak Hodgkina.
• Chłoniaki nieziarnicze, postacie węzłowe i trzewne.
• Guzy mózgu.
• Drobnokomórkowy rak płuca.
• Dzieci: chłoniak Hodgkina u dzieci w wieku od 2 do 18 lat, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w odpowiednim protokole.

• Nadwrażliwość na prokarbazynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym nadwrażliwość na prokarbazynę w wywiadzie.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Ciąża.
• Karmienie piersią.
• Ciężka leukopenia lub małopłytkowość.
• Skojarzenie ze szczepionką przeciw żółtej febrze (patrz Interakcje lekowe).

Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to łysienie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak jadłowstręt, nudności i wymioty, oraz zahamowanie czynności szpiku kostnego. Podobnie jak wiele leków przeciwnowotworowych, prokarbazyna silnie hamuje prawidłową odporność, a pacjenci mogą być narażeni na znacznie większe ryzyko ciężkich, rozsianych zakażeń. Częstości z SmPC podano poniżej; w przypadku większości reakcji nie określono kategorii częstości.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie; leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość; jadłowstręt; krwotok; nudności, wymioty; łysienie.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): zahamowanie czynności szpiku kostnego, pancytopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna.

Częstość nieznana: półpasiec; wtórne nowotwory, w tym rak płuca, ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny; reakcje nadwrażliwości, w tym wstrząs anafilaktyczny, wstrząs anafilaktoidalny, obrzęk naczynioruchowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół Stevensa-Johnsona; omamy, depresja, splątanie, psychoza; drgawki, neuropatia obwodowa, parestezje, ból głowy; zaburzenia widzenia (w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie widzenia); śródmiąższowa choroba płuc, duszność, kaszel; zapalenie jamy ustnej, zaparcie, biegunka, ból brzucha; hepatotoksyczność, zapalenie wątroby, żółtaczka; toksyczna wysypka skórna, wysypka uogólniona, wysypka, pokrzywka, świąd; martwica kości, ból mięśni, ból pleców, ból stawów, ból szczęki, ból kości; niewydolność nerek, ostre uszkodzenie nerek; trwała azoospermia.

Pokrzywkowa lub plamisto-grudkowa wysypka ze świądem, czasem z bólem stawów, pojawiała się wkrótce po rozpoczęciu lub wznowieniu leczenia; wymaga to przerwania leczenia.

Prokarbazyna jest słabym inhibitorem monoaminooksydazy, a jej interakcje wynikają z tego oraz z jej działania cytostatycznego.

• Alkohol (niezalecany): efekt antabusowy (uczucie gorąca, nagłe zaczerwienienie twarzy, wymioty, tachykardia). Należy unikać napojów alkoholowych i leków zawierających alkohol.
• Żywność (niezalecana): spożywanie sera podczas leczenia inhibitorami monoaminooksydazy może w rzadkich przypadkach podnieść ciśnienie tętnicze. Nigdy nie zgłoszono tego w przypadku Natulanu, ale dla bezpieczeństwa należy zalecić pacjentom, aby podczas leczenia nie spożywali pokarmów o dużej zawartości tyraminy, takich jak ser, jogurt lub banany.
• Szczepionka przeciw żółtej febrze (przeciwwskazana): ryzyko śmiertelnej uogólnionej choroby poszczepiennej.
• Inne żywe szczepionki atenuowane (niezalecane): ryzyko uogólnionej, ewentualnie śmiertelnej choroby poszczepiennej, większe u pacjentów już z obniżoną odpornością z powodu choroby. Tam, gdzie istnieje szczepionka inaktywowana, należy ją stosować (poliomyelitis).
• Fenytoina i, przez ekstrapolację, fosfenytoina (niezalecane): ryzyko drgawek, ponieważ lek cytotoksyczny zmniejsza wchłanianie fenytoiny, lub większej toksyczności albo utraty skuteczności leku cytotoksycznego, ponieważ fenytoina lub fosfenytoina zwiększa jego metabolizm w wątrobie.
• Inne leki hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego (środki ostrożności): ponieważ prokarbazyna jest słabym inhibitorem monoaminooksydazy, większość leków przeciwhistaminowych H1, barbiturany, benzodiazepiny, klonidyna i substancje pokrewne, leki nasenne, pochodne morfiny (opioidy), neuroleptyki i leki przeciwlękowe inne niż benzodiazepiny mogą nasilać depresję ośrodkową, ze znaczącymi następstwami, zwłaszcza podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
• Adrenalina i noradrenalina (do uwzględnienia): ryzyko silniejszego działania presyjnego, przez ekstrapolację z nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy.
• Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy (do uwzględnienia): karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i prymidon zwiększają ryzyko reakcji nadwrażliwości (hipereozynofilia, wysypka), prawdopodobnie przez reaktywny produkt pośredni powstający w wyniku indukcji enzymów CYP3A. U pacjentów z guzami mózgu leczonych prokarbazyną bardziej odpowiednie mogą być leki przeciwdrgawkowe, które nie indukują enzymów.
• Leki immunosupresyjne (do uwzględnienia): nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji.
• Doustne leki przeciwzakrzepowe: choroba nowotworowa zwiększa ryzyko zakrzepicy, dlatego często stosuje się leki przeciwzakrzepowe, a krzepliwość krwi u tych pacjentów bardzo się zmienia. Chemioterapia również może wchodzić z nimi w interakcje, dlatego kontrole INR powinny być częstsze.

Natulan jest lekiem przeciwnowotworowym i należy przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania z lekami przeciwnowotworowymi i ich stosowania. Dawki oblicza się na m² powierzchni ciała.

Zalecana dawka

• W monoterapii: dawkę zwiększa się stopniowo, od 50 mg pierwszego dnia, zwiększając o 50 mg na dobę, do dawki dobowej od 150 do 200 mg/m².
• W skojarzeniu (zwykłe stosowanie): od 100 do 150 mg/m² na dobę przez 5 do 14 dni.
• Dzieci: dawka na m² w większości opublikowanych badań była z grubsza zbliżona do dawki dla dorosłych (100 mg/m² do 14 dni). Należy ją dostosować do stosowanego protokołu chemioterapii, stanu czynnościowego szpiku kostnego, wcześniejszych cykli chemioradioterapii i działania mielosupresyjnego pozostałych leków cytostatycznych. Dawki leczenia i dawki podtrzymujące mogą być ustalane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu głównych leków przeciwnowotworowych u dzieci.

Dostosowanie dawki

• Zalecaną dawkę dobową 100 mg/m² należy zmniejszyć o jedną trzecią lub o połowę, w zależności od ciężkości zahamowania czynności szpiku kostnego z leukopenią i/lub małopłytkowością. Podobne zmniejszenia stosuje się w przypadku nudności i wymiotów. Jeśli dawkę Natulanu się zmniejsza, może być konieczne dostosowanie także pozostałych leków w skojarzeniu, ponieważ większość z nich ma podobne działanie na szpik kostny i przewód pokarmowy.
• Leczenie należy przerwać, jeśli liczba leukocytów spadnie poniżej 1000/mm³ lub liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³, i wznowić ostrożnymi dawkami dopiero po poprawie cytopenii.
• Należy rozważyć zaprzestanie leczenia w przypadku leukopenii lub małopłytkowości; objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak parestezje, neuropatia lub splątanie; reakcji nadwrażliwości; ciężkiej biegunki; zapalenia jamy ustnej; lub ciężkich wymiotów. Leczenie należy zakończyć, jeśli wystąpią zaburzenia neurologiczne.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: leczenie należy rozpocząć w szpitalu, a czynność nerek i wątroby kontrolować co najmniej raz w tygodniu. Ciężkie zaburzenia są przeciwwskazaniem.
• Dzieci: toksyczność jest większa u dzieci, w tym drżenie, śpiączka i drgawki. Dawkę należy ustalać indywidualnie, a ścisłe monitorowanie kliniczne jest niezbędne.

Morfologia krwi i czynność narządów

Przed każdą dawką należy sprawdzić morfologię krwi i poszukać zaburzeń czynności nerek i/lub wątroby. Konieczne jest monitorowanie hematologiczne dwa razy w tygodniu, a kontrole co 2 do 3 dni mogą być potrzebne, aby zapobiec ciężkiej leukopenii lub małopłytkowości oraz następującym po nich zakażeniom i krwawieniom.

Płodność i zabezpieczenie nasienia

Przed leczeniem pacjentów należy ostrzec o ryzyku niepłodności z powodu azoospermii, czasem trwałej, związanej z liczbą cykli chemioterapii skojarzonej. Przed leczeniem wskazana jest ocena płodności, pobranie nasienia i jego kriokonserwacja. Zgłaszano trwałą azoospermię i niepłodność.

Wtórne nowotwory

Badania na zwierzętach wykazały działanie mutagenne i rakotwórcze. Wtórne białaczki nielimfoidalne zgłaszano po prokarbazynie w chemioterapii skojarzonej, a wtórne nowotwory złośliwe, takie jak ostra białaczka szpikowa i rak płuca, występowały u pacjentów z chorobą Hodgkina otrzymujących prokarbazynę z inną chemioterapią i/lub radioterapią.

Immunosupresja i szczepionki

Działanie immunosupresyjne może zwiększać ryzyko zakażenia drobnoustrojami chorobotwórczymi lub oportunistycznymi i zmniejszać odpowiedź na szczepionki, a możliwe jest uogólnione zakażenie po szczepionkach żywych. Szczepionek żywych należy na ogół unikać.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: Natulan jest formalnie przeciwwskazany. Prokarbazyna przenika przez łożysko w stężeniach wystarczających do wywołania toksyczności dla płodu, z ryzykiem wad rozwojowych zwłaszcza w pierwszym trymestrze, i wykazywała działanie teratogenne u zwierząt. Kobiety w wieku rozrodczym należy ostrzec o ryzyku wad rozwojowych i powinny one unikać ciąży.
• Antykoncepcja: mężczyźni i kobiety muszą stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i przez okres do 3 miesięcy (mężczyźni) i 6 miesięcy (kobiety) po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: przeciwwskazane, ponieważ brak danych dotyczących przenikania do mleka.
• Płodność: Natulan może pogarszać płodność (patrz wyżej).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Prokarbazyna wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec, że możliwe są zawroty głowy i senność.

W butelce z brązowego szkła przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 25 °C. Kapsułki w blistrach aluminium/aluminium nie wymagają specjalnych środków ostrożności podczas przechowywania. Natulan jest dostarczany w postaci 50 kapsułek w butelce z brązowego szkła (typ III) z korkiem zawierającym środek pochłaniający wilgoć lub w postaci 50 kapsułek w blistrach; nie wszystkie opakowania muszą znajdować się w obrocie.

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx), jako lek przeciwnowotworowy. U dzieci dawki muszą być ustalane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu głównych leków przeciwnowotworowych u dzieci, a w przypadku zaburzeń czynności nerek lub wątroby leczenie rozpoczyna się w szpitalu. Kapsułki Natulan przyjmuje sam pacjent, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.