Procarbazin

Procarbazin ist ein vom Methylhydrazin abgeleitetes Zytostatikum mit schwacher hemmender Wirkung auf die Monoaminoxidase. Es wird zu den alkylierenden Substanzen gezählt und wirkt auf Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Nach oraler Gabe wird es rasch und vollständig resorbiert und anschließend rasch metabolisiert.

Wirkmechanismus

• Zytotoxische Wirkung: Der genaue Wirkmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Die Befunde sprechen für eine Hemmung der Protein-, RNA- und DNA-Synthese; das Arzneimittel könnte den Transfer von Methylgruppen von Methionin auf Transfer-RNA blockieren, was die Proteinsynthese und damit die DNA- und RNA-Synthese zum Erliegen bringen würde, und es könnte die DNA auch direkt schädigen.
• Autoxidation: Wasserstoffperoxid, das bei der Autoxidation des Arzneimittels entsteht, kann Sulfhydrylgruppen von Proteinen in dem fest an die DNA gebundenen Protein angreifen.
• Schwache MAO-Hemmung: Procarbazin ist ein schwacher Hemmer der Monoaminoxidase, weshalb die Fachinformation rät, tyraminreiche Nahrung zu meiden, und bei anderen das zentrale Nervensystem dämpfenden Arzneimitteln und Sympathomimetika zur Vorsicht mahnt (siehe Wechselwirkungen).
• Erfahrungen bei Kindern: In unkontrollierten Studien an Kindern mit Hirntumoren führte Procarbazin in Kombination mit anderen Antitumormitteln zu partiellem und vollständigem Ansprechen; Daten aus kontrollierten randomisierten pädiatrischen Studien sind begrenzt.

Pharmakokinetik

• Resorption: Orales Procarbazin wird aus dem Magen-Darm-Trakt vollständig resorbiert.
• Verteilung: weit verbreitet, auch in der Zerebrospinalflüssigkeit, in der die Konzentration im Gleichgewicht mit dem Plasma steht.
• Metabolismus: rasch, durch Enzyme der Erythrozyten und der Leber, in vier Schritten (Oxidation, Isomerisierung, Hydrolyse, dann Oxidation) zu einem inaktiven Endprodukt, N-Isopropylterephthalamidsäure.
• Elimination: Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 7 Minuten. Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal, als inaktiver Metabolit: 55 % der Dosis innerhalb von 6 Stunden und 70 % innerhalb von 24 Stunden, nur 5 % unverändert. Weitere 10–20 % werden über die Lunge ausgeschieden.

Natulan wird hauptsächlich in Kombination mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln angewendet.

• Hodgkin-Lymphom.
• Non-Hodgkin-Lymphome, nodale und viszerale Formen.
• Hirntumoren.
• Kleinzelliges Lungenkarzinom.
• Kinder: Hodgkin-Lymphom bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren, wenn es in einem geeigneten Protokoll mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln kombiniert wird.

• Überempfindlichkeit gegen Procarbazin oder einen der sonstigen Bestandteile, einschließlich einer Überempfindlichkeit gegen Procarbazin in der Vorgeschichte.
• Schwere Nierenfunktionsstörung.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Schwangerschaft.
• Stillzeit.
• Schwere Leukopenie oder Thrombozytopenie.
• Kombination mit Gelbfieber-Impfstoff (siehe Wechselwirkungen).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Alopezie, Magen-Darm-Beschwerden wie Anorexie, Übelkeit und Erbrechen sowie Knochenmarkdepression. Wie viele antineoplastische Arzneimittel unterdrückt Procarbazin die normale Immunabwehr stark, und die Patienten können ein erheblich höheres Risiko für schwere, disseminierte Infektionen haben. Die Häufigkeiten laut Fachinformation stehen unten; für die meisten Reaktionen gibt es keine Häufigkeitskategorie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion; Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie; Anorexie; Blutung; Übelkeit, Erbrechen; Alopezie.

Sehr selten (<1/10.000): Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Eosinophilie, hämolytische Anämie.

Nicht bekannt: Herpes zoster; sekundäre Krebserkrankungen, einschließlich Lungenkrebs, akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom; Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock, anaphylaktoidem Schock, Angioödem, toxischer epidermaler Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom; Halluzination, Depression, Verwirrtheit, Psychose; Krampfanfall, periphere Neuropathie, Parästhesie, Kopfschmerzen; Sehstörungen (einschließlich verschwommenem Sehen und Sehbeeinträchtigung); interstitielle Lungenerkrankung, Dyspnoe, Husten; Stomatitis, Obstipation, Diarrhö, Bauchschmerzen; Hepatotoxizität, Hepatitis, Gelbsucht; toxischer Hautausschlag, generalisierter Ausschlag, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus; Osteonekrose, Myalgie, Rückenschmerzen, Arthralgie, Kieferschmerzen, Knochenschmerzen; Nierenversagen, akute Nierenschädigung; dauerhafte Azoospermie.

Urtikarieller oder makulopapulöser Hautausschlag mit Juckreiz, manchmal mit Gelenkschmerzen, ist kurz nach Beginn oder Wiederaufnahme der Behandlung aufgetreten; dies erfordert das Absetzen der Behandlung.

Procarbazin ist ein schwacher Monoaminoxidase-Hemmer, und seine Wechselwirkungen ergeben sich daraus und aus seiner Wirkung als Zytostatikum.

• Alkohol (nicht empfohlen): Antabus-Effekt (Wärmegefühl, Flush, Erbrechen, Tachykardie). Alkoholische Getränke und alkoholhaltige Arzneimittel sollten gemieden werden.
• Nahrungsmittel (nicht empfohlen): Der Verzehr von Käse während der Behandlung mit Monoaminoxidase-Hemmern kann in seltenen Fällen den Blutdruck erhöhen. Dies wurde mit Natulan nie berichtet, doch sollte den Patienten aus Sicherheitsgründen geraten werden, während der Behandlung keine tyraminreichen Lebensmittel wie Käse, Joghurt oder Bananen zu essen.
• Gelbfieber-Impfstoff (kontraindiziert): Risiko einer tödlichen generalisierten Impfkrankheit.
• Andere attenuierte Lebendimpfstoffe (nicht empfohlen): Risiko einer generalisierten, möglicherweise tödlichen Impfkrankheit, höher bei Patienten, die durch ihre Erkrankung bereits immunsupprimiert sind. Wo es einen inaktivierten Impfstoff gibt, sollte dieser verwendet werden (Poliomyelitis).
• Phenytoin und, durch Extrapolation, Fosphenytoin (nicht empfohlen): Risiko von Krampfanfällen, weil das Zytostatikum die Resorption von Phenytoin verringert, oder von stärkerer Toxizität bzw. Wirkungsverlust des Zytostatikums, weil Phenytoin oder Fosphenytoin dessen hepatischen Metabolismus steigert.
• Andere das zentrale Nervensystem dämpfende Arzneimittel (Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung): Da Procarbazin ein schwacher Monoaminoxidase-Hemmer ist, können die meisten H1-Antihistaminika, Barbiturate, Benzodiazepine, Clonidin und verwandte Substanzen, Hypnotika, Morphinderivate (Opioide), Neuroleptika und Anxiolytika außer Benzodiazepinen die zentrale Dämpfung verstärken, mit wichtigen Folgen vor allem beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen.
• Adrenalin und Noradrenalin (zu berücksichtigen): Risiko einer stärkeren Pressorwirkung, durch Extrapolation von nichtselektiven Monoaminoxidase-Hemmern.
• Enzyminduzierende Antikonvulsiva (zu berücksichtigen): Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon erhöhen das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen (Hypereosinophilie, Hautausschlag), möglicherweise über ein reaktives Zwischenprodukt, das durch Induktion der CYP3A-Enzyme entsteht. Bei Patienten mit Hirntumoren, die mit Procarbazin behandelt werden, können Antikonvulsiva, die keine Enzyme induzieren, besser geeignet sein.
• Immunsuppressiva (zu berücksichtigen): übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation.
• Orale Antikoagulanzien: Eine Tumorerkrankung erhöht das Thromboserisiko, daher werden häufig Antikoagulanzien eingesetzt, und die Gerinnbarkeit schwankt bei diesen Patienten stark. Auch die Chemotherapie kann mit ihnen wechselwirken, daher sollten die INR-Kontrollen häufiger erfolgen.

Natulan ist ein Arzneimittel gegen Krebs, und die Empfehlungen für den Umgang mit antineoplastischen Arzneimitteln und deren Anwendung müssen befolgt werden. Die Dosen werden pro m² Körperoberfläche berechnet.

Empfohlene Dosis

• Allein angewendet: Die Dosis wird schrittweise gesteigert, ausgehend von 50 mg am ersten Tag, täglich um 50 mg, bis zu einer Tagesdosis von 150 bis 200 mg/m².
• In Kombination (übliche Anwendung): 100 bis 150 mg/m² täglich über 5 bis 14 Tage.
• Kinder: Die Dosis pro m² entsprach in den meisten veröffentlichten Studien weitgehend der Erwachsenendosis (100 mg/m² bis zu 14 Tage). Sie sollte an das verwendete Chemotherapieprotokoll, den Funktionszustand des Knochenmarks, vorangegangene Zyklen einer Radiochemotherapie und die myelosuppressive Wirkung der anderen Zytostatika angepasst werden. Behandlungs- und Erhaltungsdosen dürfen nur von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung wichtiger antineoplastischer Arzneimittel bei Kindern festgelegt werden.

Dosisanpassungen

• Die empfohlene Tagesdosis von 100 mg/m² sollte je nach Schwere der Knochenmarkdepression mit Leukopenie und/oder Thrombozytopenie um ein Drittel oder um die Hälfte reduziert werden. Bei Übelkeit und Erbrechen gelten ähnliche Reduktionen. Wird Natulan reduziert, müssen möglicherweise auch die anderen Arzneimittel der Kombination angepasst werden, weil die meisten von ihnen ähnliche Wirkungen auf Knochenmark und Magen-Darm-Trakt haben.
• Die Behandlung muss unterbrochen werden, wenn die Leukozytenzahl unter 1.000/mm³ oder die Thrombozytenzahl unter 50.000/mm³ sinkt, und darf erst nach Besserung der Zytopenien mit vorsichtigen Dosen wieder aufgenommen werden.
• Ein Abbruch sollte erwogen werden bei Leukopenie oder Thrombozytopenie; Symptomen des zentralen Nervensystems wie Parästhesie, Neuropathie oder Verwirrtheit; Überempfindlichkeitsreaktionen; schwerer Diarrhö; Stomatitis; oder schwerem Erbrechen. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn neurologische Störungen auftreten.

Besondere Patientengruppen

• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Die Behandlung sollte im Krankenhaus begonnen und die Nieren- und Leberfunktion mindestens einmal pro Woche kontrolliert werden. Eine schwere Funktionsstörung ist eine Gegenanzeige.
• Kinder: Die Toxizität ist bei Kindern größer, einschließlich Tremor, Koma und Krampfanfällen. Die Dosis muss individuell festgelegt werden, und eine engmaschige klinische Überwachung ist unerlässlich.

Blutbild und Organfunktion

Vor jeder Dosis sind das Blutbild zu kontrollieren und nach einer Nieren- und/oder Leberfunktionsstörung zu suchen. Eine hämatologische Überwachung ist zweimal pro Woche erforderlich, und Kontrollen alle 2 bis 3 Tage können nötig sein, um eine schwere Leukopenie oder Thrombozytopenie und die darauf folgenden Infektionen und Blutungen zu verhindern.

Fertilität und Spermienerhalt

Vor der Behandlung müssen die Patienten auf das Risiko einer Sterilität durch Azoospermie hingewiesen werden, die manchmal dauerhaft ist und mit der Zahl der Zyklen der Kombinationschemotherapie zusammenhängt. Eine Fertilitätsabklärung, Spermiengewinnung und Kryokonservierung sind vor der Behandlung wünschenswert. Über dauerhafte Azoospermie und Sterilität wurde berichtet.

Sekundäre Krebserkrankungen

Tierstudien zeigten mutagene und karzinogene Wirkungen. Über sekundäre nicht-lymphatische Leukämien wurde unter Procarbazin in der Kombinationschemotherapie berichtet, und sekundäre Malignome wie akute myeloische Leukämie und Lungenkrebs sind bei Patienten mit Morbus Hodgkin aufgetreten, die Procarbazin zusammen mit anderer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhielten.

Immunsuppression und Impfstoffe

Die immunsuppressive Wirkung kann das Risiko von Infektionen durch pathogene oder opportunistische Erreger erhöhen und das Ansprechen auf Impfstoffe verringern, und eine generalisierte Infektion mit Lebendimpfstoffen ist möglich. Lebendimpfstoffe sollten im Allgemeinen vermieden werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Natulan ist formal kontraindiziert. Procarbazin passiert die Plazenta in Konzentrationen, die ausreichen, um eine fetale Toxizität zu verursachen, mit einem Fehlbildungsrisiko vor allem im ersten Trimester, und es war bei Tieren teratogen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen auf das Risiko von Fehlbildungen hingewiesen werden und eine Schwangerschaft vermeiden.
• Kontrazeption: Männer und Frauen müssen während der Behandlung und noch bis zu 3 Monate (Männer) bzw. 6 Monate (Frauen) nach deren Ende eine Kontrazeption anwenden.
• Stillzeit: kontraindiziert, da keine Daten zum Übergang in die Muttermilch vorliegen.
• Fertilität: Natulan kann die Fertilität beeinträchtigen (siehe oben).

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Procarbazin hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Schwindel und Schläfrigkeit möglich sind.

In der Braunglasflasche bei einer Temperatur von nicht über 25 °C lagern. Kapseln in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen erfordern keine besonderen Lagerungsvorkehrungen. Natulan wird als 50 Kapseln in einer Braunglasflasche (Typ III) mit einem Stopfen, der Trockenmittel enthält, oder als 50 Kapseln in Blisterpackungen geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), als Arzneimittel gegen Krebs. Bei Kindern müssen die Dosen von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung wichtiger antineoplastischer Arzneimittel bei Kindern festgelegt werden, und bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung wird die Behandlung im Krankenhaus begonnen. Natulan-Kapseln werden vom Patienten selbst eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.