Прокарбазин

Прокарбазин — цитостатик, производное метилгидразина, со слабой ингибирующей активностью в отношении моноаминоксидазы. Его относят к алкилирующим средствам, он действует на клетки в S-фазе клеточного цикла. После приёма внутрь он быстро и полностью всасывается, а затем быстро метаболизируется.

Механизм действия

• Цитотоксическое действие: точный механизм действия чётко не определён. Данные указывают на подавление синтеза белка, РНК и ДНК; препарат может блокировать перенос метильных групп с метионина на транспортную РНК, что остановило бы синтез белка и тем самым синтез ДНК и РНК, а также может непосредственно повреждать ДНК.
• Автоокисление: пероксид водорода, образующийся при автоокислении препарата, может атаковать сульфгидрильные группы белков в белке, прочно связанном с ДНК.
• Слабое ингибирование МАО: прокарбазин является слабым ингибитором моноаминоксидазы, поэтому SmPC рекомендует избегать продуктов, богатых тирамином, и соблюдать осторожность с другими депрессантами центральной нервной системы и симпатомиметиками (см. Лекарственные взаимодействия).
• Опыт у детей: в неконтролируемых исследованиях у детей с опухолями головного мозга прокарбазин в комбинации с другими противоопухолевыми средствами приводил к частичным и полным ответам; данные контролируемых рандомизированных педиатрических исследований ограничены.

Фармакокинетика

• Всасывание: прокарбазин при приёме внутрь полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта.
• Распределение: широкое, включая спинномозговую жидкость, где концентрация находится в равновесии с плазмой.
• Метаболизм: быстрый, под действием ферментов эритроцитов и печени, в четыре этапа (окисление, изомеризация, гидролиз, затем окисление) до неактивного конечного продукта — N-изопропилтерефталамовой кислоты.
• Выведение: период полувыведения из плазмы составляет около 7 минут. Выведение происходит в основном с мочой, в виде неактивного метаболита: 55 % дозы за 6 часов и 70 % за 24 часа, лишь 5 % — в неизменённом виде. Ещё 10–20 % выводится через лёгкие.

Natulan применяют главным образом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

• Лимфома Ходжкина.
• Неходжкинские лимфомы, узловые и висцеральные формы.
• Опухоли головного мозга.
• Мелкоклеточный рак лёгкого.
• Дети: лимфома Ходжкина у детей в возрасте от 2 до 18 лет — в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами по соответствующему протоколу.

• Гиперчувствительность к прокарбазину или к любому из вспомогательных веществ, включая гиперчувствительность к прокарбазину в анамнезе.
• Тяжёлое нарушение функции почек.
• Тяжёлое нарушение функции печени.
• Беременность.
• Грудное вскармливание.
• Тяжёлая лейкопения или тромбоцитопения.
• Комбинация с вакциной против жёлтой лихорадки (см. Лекарственные взаимодействия).

Наиболее частые серьёзные побочные эффекты — алопеция, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как анорексия, тошнота и рвота, и угнетение костного мозга. Как и многие противоопухолевые препараты, прокарбазин сильно подавляет нормальный иммунитет, и у пациентов может быть значительно выше риск тяжёлой диссеминированной инфекции. Частоты по SmPC приведены ниже; для большинства реакций категории частоты нет.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция; лейкопения, тромбоцитопения, анемия; анорексия; кровотечение; тошнота, рвота; алопеция.

Очень редкие (<1/10 000): угнетение костного мозга, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Частота неизвестна: опоясывающий герпес; вторичные злокачественные опухоли, включая рак лёгкого, острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром; реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок, анафилактоидный шок, ангионевротический отёк, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона; галлюцинации, депрессия, спутанность сознания, психоз; судороги, периферическая нейропатия, парестезии, головная боль; нарушения зрения (включая нечёткость зрения и ухудшение зрения); интерстициальное заболевание лёгких, одышка, кашель; стоматит, запор, диарея, боль в животе; гепатотоксичность, гепатит, желтуха; токсическая кожная сыпь, генерализованная сыпь, сыпь, крапивница, зуд; остеонекроз, миалгия, боль в спине, артралгия, боль в челюсти, боль в костях; почечная недостаточность, острое повреждение почек; стойкая азооспермия.

Уртикарная или макулопапулёзная сыпь с зудом, иногда с болью в суставах, появлялась вскоре после начала или возобновления лечения; это требует прекращения лечения.

Прокарбазин — слабый ингибитор моноаминоксидазы, и его взаимодействия следуют из этого и из его действия как цитостатика.

• Алкоголь (не рекомендуется): антабусный эффект (ощущение жара, покраснение, рвота, тахикардия). Следует избегать алкогольных напитков и лекарственных средств, содержащих алкоголь.
• Пища (не рекомендуется): употребление сыра во время лечения ингибиторами моноаминоксидазы может в редких случаях повышать артериальное давление. С Natulan об этом никогда не сообщалось, но для безопасности пациентам следует рекомендовать во время лечения не есть продукты с высоким содержанием тирамина, такие как сыр, йогурт или бананы.
• Вакцина против жёлтой лихорадки (противопоказано): риск смертельного генерализованного вакцинного заболевания.
• Другие живые аттенуированные вакцины (не рекомендуются): риск генерализованного, возможно смертельного вакцинного заболевания, более высокий у пациентов, у которых иммунитет уже подавлен самой болезнью. Там, где существует инактивированная вакцина, следует использовать её (полиомиелит).
• Фенитоин и, по экстраполяции, фосфенитоин (не рекомендуются): риск судорог, поскольку цитотоксический препарат снижает всасывание фенитоина, или усиления токсичности либо потери эффективности цитотоксического препарата, поскольку фенитоин или фосфенитоин усиливает его печёночный метаболизм.
• Другие депрессанты центральной нервной системы (меры предосторожности при применении): поскольку прокарбазин является слабым ингибитором моноаминоксидазы, большинство антигистаминных средств H1, барбитураты, бензодиазепины, клонидин и родственные вещества, снотворные средства, производные морфина (опиоиды), нейролептики и анксиолитики, кроме бензодиазепинов, могут усиливать центральное угнетение, с важными последствиями, особенно при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.
• Адреналин и норадреналин (следует учитывать): риск более сильного прессорного эффекта, по экстраполяции с неселективных ингибиторов моноаминоксидазы.
• Противосудорожные средства — индукторы ферментов (следует учитывать): карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон повышают риск реакций гиперчувствительности (гиперэозинофилия, сыпь), возможно через реактивный промежуточный продукт, образующийся при индукции ферментов CYP3A. У пациентов с опухолями головного мозга, получающих прокарбазин, могут быть более подходящими противосудорожные средства, не индуцирующие ферменты.
• Иммунодепрессанты (следует учитывать): чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.
• Пероральные антикоагулянты: опухолевое заболевание повышает риск тромбоза, поэтому антикоагулянты часто применяют, а свёртываемость у таких пациентов сильно колеблется. Химиотерапия также может взаимодействовать с ними, поэтому контроль МНО должен быть более частым.

Natulan — противоопухолевый препарат, и необходимо соблюдать рекомендации по обращению с противоопухолевыми препаратами и их применению. Дозы рассчитываются на м² поверхности тела.

Рекомендуемая доза

• В монотерапии: дозу повышают постепенно, начиная с 50 мг в первый день, увеличивая на 50 мг в сутки, до суточной дозы от 150 до 200 мг/м².
• В комбинации (обычное применение): от 100 до 150 мг/м² в сутки в течение 5–14 дней.
• Дети: доза на м² в большинстве опубликованных исследований была в целом сходна с дозой для взрослых (100 мг/м² до 14 дней). Её следует корректировать с учётом применяемого протокола химиотерапии, функционального состояния костного мозга, предыдущих циклов химиолучевой терапии и миелосупрессивного действия других цитостатиков. Лечебные и поддерживающие дозы должен определять только врач, имеющий опыт применения основных противоопухолевых препаратов у детей.

Коррекция дозы

• Рекомендуемую суточную дозу 100 мг/м² следует снижать на одну треть или наполовину в зависимости от тяжести угнетения костного мозга с лейкопенией и/или тромбоцитопенией. Аналогичное снижение применяют при тошноте и рвоте. Если дозу Natulan снижают, может потребоваться корректировка и других препаратов комбинации, поскольку большинство из них оказывают сходное действие на костный мозг и желудочно-кишечный тракт.
• Лечение необходимо прервать, если число лейкоцитов падает ниже 1 000/мм³ или тромбоцитов ниже 50 000/мм³, и возобновлять осторожными дозами только после улучшения цитопений.
• Следует рассмотреть прекращение лечения при лейкопении или тромбоцитопении; симптомах со стороны центральной нервной системы, таких как парестезии, нейропатия или спутанность сознания; реакциях гиперчувствительности; тяжёлой диарее; стоматите; или тяжёлой рвоте. Лечение следует прекратить при возникновении неврологических нарушений.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек или печени: лечение следует начинать в стационаре, а функцию почек и печени проверять не реже одного раза в неделю. Тяжёлое нарушение является противопоказанием.
• Дети: токсичность у детей выше, включая тремор, кому и судороги. Дозу необходимо подбирать индивидуально, и обязателен тщательный клинический контроль.

Анализ крови и функция органов

Перед каждой дозой следует проверить анализ крови и выявить нарушение функции почек и/или печени. Гематологический контроль необходим два раза в неделю, а проверки каждые 2–3 дня могут быть нужны, чтобы предотвратить тяжёлую лейкопению или тромбоцитопению и следующие за ними инфекцию и кровотечения.

Фертильность и сохранение спермы

Перед лечением пациентов необходимо предупредить о риске бесплодия из-за азооспермии, иногда стойкой, связанной с числом циклов комбинированной химиотерапии. До начала лечения желательны оценка фертильности, сбор спермы и криоконсервация. Сообщалось о стойкой азооспермии и бесплодии.

Вторичные злокачественные опухоли

Исследования на животных показали мутагенное и канцерогенное действие. О вторичных нелимфоидных лейкозах сообщалось при применении прокарбазина в комбинированной химиотерапии, а вторичные злокачественные новообразования, такие как острый миелоидный лейкоз и рак лёгкого, возникали у пациентов с болезнью Ходжкина, получавших прокарбазин вместе с другой химиотерапией и/или лучевой терапией.

Иммуносупрессия и вакцины

Иммуносупрессивное действие может повышать риск инфекции патогенными или оппортунистическими микроорганизмами и снижать ответ на вакцины, возможна также генерализованная инфекция при введении живых вакцин. Живых вакцин, как правило, следует избегать.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: Natulan формально противопоказан. Прокарбазин проникает через плаценту в концентрациях, достаточных для фетотоксического действия, с риском порока развития, особенно в первом триместре, и обладал тератогенным действием у животных. Женщин детородного возраста необходимо предупредить о риске пороков развития, им следует избегать беременности.
• Контрацепция: мужчины и женщины должны использовать контрацепцию во время лечения и до 3 месяцев (мужчины) и 6 месяцев (женщины) после его окончания.
• Грудное вскармливание: противопоказано, так как данных о выделении с молоком нет.
• Фертильность: Natulan может нарушать фертильность (см. выше).

Влияние на управление транспортными средствами

Прокарбазин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о возможности головокружения и сонливости.

Во флаконе из коричневого стекла хранить при температуре не выше 25 °C. Капсулы в блистерах алюминий/алюминий не требуют особых мер предосторожности при хранении. Natulan поставляется в виде 50 капсул во флаконе из коричневого стекла (тип III) с пробкой, содержащей осушитель, или в виде 50 капсул в блистерах; не все формы выпуска могут продаваться.

3 года.

Только по рецепту (Rx), как противоопухолевый препарат. У детей дозы должен определять врач, имеющий опыт применения основных противоопухолевых препаратов у детей, а при нарушении функции почек или печени лечение начинают в стационаре. Капсулы Natulan принимает сам пациент, поэтому их поставляют пациенту или лечащей его клинике по рецепту.