Procarbazine

Procarbazine is een van methylhydrazine afgeleid cytostaticum met een zwakke remmende werking op monoamineoxidase. Het wordt tot de alkylerende middelen gerekend en werkt op cellen in de S-fase van de celcyclus. Na orale toediening wordt het snel en volledig geabsorbeerd en vervolgens snel gemetaboliseerd.

Werkingsmechanisme

• Cytotoxische werking: de precieze werking is niet duidelijk vastgesteld. De gegevens wijzen op remming van de synthese van eiwit, RNA en DNA; het middel zou de overdracht van methylgroepen van methionine naar transfer-RNA kunnen blokkeren, waardoor de eiwitsynthese en daarmee de DNA- en RNA-synthese zou stilvallen, en het zou het DNA ook rechtstreeks kunnen beschadigen.
• Auto-oxidatie: waterstofperoxide dat ontstaat wanneer het middel auto-oxideert, kan sulfhydrylgroepen van eiwitten aantasten in het eiwit dat stevig aan DNA is gebonden.
• Zwakke MAO-remming: procarbazine is een zwakke remmer van monoamineoxidase, en daarom adviseert de SmPC tyraminerijke voeding te vermijden en voorzichtig te zijn met andere middelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken en met sympathicomimetica (zie Geneesmiddelinteracties).
• Ervaring bij kinderen: in ongecontroleerde studies bij kinderen met hersentumoren leidde procarbazine in combinatie met andere antitumormiddelen tot gedeeltelijke en volledige responsen; gegevens uit gecontroleerde gerandomiseerde pediatrische studies zijn beperkt.

Farmacokinetiek

• Absorptie: orale procarbazine wordt volledig geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal.
• Distributie: wijdverspreid, ook in de cerebrospinale vloeistof, waar de concentratie in evenwicht is met die in het plasma.
• Metabolisme: snel, door enzymen van erytrocyten en lever, in vier stappen (oxidatie, isomerisatie, hydrolyse, daarna oxidatie) tot een inactief eindproduct, N-isopropyltereftaalamidezuur.
• Eliminatie: de plasmahalfwaardetijd is ongeveer 7 minuten. De eliminatie verloopt vooral via de urine, als inactieve metaboliet: 55 % van de dosis binnen 6 uur en 70 % binnen 24 uur, waarvan slechts 5 % onveranderd. Nog eens 10–20 % wordt via de longen uitgescheiden.

Natulan wordt vooral gebruikt in combinatie met andere antineoplastische middelen.

• Hodgkinlymfoom.
• Non-Hodgkinlymfomen, nodale en viscerale vormen.
• Hersentumoren.
• Kleincellige longkanker.
• Kinderen: Hodgkinlymfoom bij kinderen van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere antineoplastische middelen in een passend protocol.

• Overgevoeligheid voor procarbazine of voor een van de hulpstoffen, waaronder overgevoeligheid voor procarbazine in de voorgeschiedenis.
• Ernstige nierfunctiestoornis.
• Ernstige leverfunctiestoornis.
• Zwangerschap.
• Borstvoeding.
• Ernstige leukopenie of trombocytopenie.
• Combinatie met gele-koortsvaccin (zie Geneesmiddelinteracties).

De meest voorkomende ernstige bijwerkingen zijn alopecia, maag-darmstoornissen zoals anorexia, misselijkheid en braken, en beenmergdepressie. Zoals veel antineoplastische middelen onderdrukt procarbazine de normale afweer sterk, en patiënten kunnen een aanzienlijk hoger risico lopen op ernstige, gedissemineerde infecties. De frequenties volgens de SmPC staan hieronder; voor de meeste reacties is er geen frequentiecategorie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie; leukopenie, trombocytopenie, anemie; anorexia; bloeding; misselijkheid, braken; alopecia.

Zeer zelden (<1/10.000): beenmergdepressie, pancytopenie, eosinofilie, hemolytische anemie.

Niet bekend: herpes zoster; secundaire kankers, waaronder longkanker, acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom; overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische shock, anafylactoïde shock, angio-oedeem, toxische epidermale necrolyse en stevens-johnsonsyndroom; hallucinatie, depressie, verwardheid, psychose; convulsie, perifere neuropathie, paresthesie, hoofdpijn; visusstoornissen (waaronder wazig zien en verminderd gezichtsvermogen); interstitiële longziekte, dyspneu, hoesten; stomatitis, constipatie, diarree, buikpijn; hepatotoxiciteit, hepatitis, geelzucht; toxische huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, rash, urticaria, pruritus; osteonecrose, myalgie, rugpijn, artralgie, kaakpijn, botpijn; nierfalen, acuut nierletsel; permanente azoöspermie.

Urticariële of maculopapuleuze huiduitslag met jeuk, soms met gewrichtspijn, is kort na het begin of het hervatten van de behandeling opgetreden; dit vereist het stoppen van de behandeling.

Procarbazine is een zwakke monoamineoxidaseremmer, en de interacties vloeien daaruit voort en uit de werking als cytostaticum.

• Alcohol (niet aanbevolen): antabuseffect (warmte, blozen, braken, tachycardie). Alcoholische dranken en alcoholhoudende geneesmiddelen moeten worden vermeden.
• Voeding (niet aanbevolen): het eten van kaas tijdens behandeling met monoamineoxidaseremmers kan in zeldzame gevallen de bloeddruk verhogen. Dit is met Natulan nooit gemeld, maar voor de veiligheid moet patiënten worden geadviseerd tijdens de behandeling geen voedingsmiddelen met veel tyramine te eten, zoals kaas, yoghurt of bananen.
• Gele-koortsvaccin (gecontra-indiceerd): risico op fatale gegeneraliseerde vaccinziekte.
• Andere levende verzwakte vaccins (niet aanbevolen): risico op gegeneraliseerde, mogelijk fatale vaccinziekte, hoger bij patiënten die door hun ziekte al immuungecompromitteerd zijn. Waar een geïnactiveerd vaccin bestaat, moet dat worden gebruikt (poliomyelitis).
• Fenytoïne en, bij extrapolatie, fosfenytoïne (niet aanbevolen): risico op aanvallen doordat het cytotoxische middel de absorptie van fenytoïne vermindert, of op grotere toxiciteit of verlies van werkzaamheid van het cytotoxische middel doordat fenytoïne of fosfenytoïne de hepatische stofwisseling ervan verhoogt.
• Andere middelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken (voorzorgen bij gebruik): omdat procarbazine een zwakke monoamineoxidaseremmer is, kunnen de meeste H1-antihistaminica, barbituraten, benzodiazepinen, clonidine en verwante stoffen, hypnotica, morfinederivaten (opioïden), neuroleptica en anxiolytica anders dan benzodiazepinen de centrale onderdrukking versterken, met belangrijke gevolgen vooral bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
• Adrenaline en noradrenaline (rekening mee te houden): risico op een sterker pressoreffect, bij extrapolatie van niet-selectieve monoamineoxidaseremmers.
• Enzyminducerende anticonvulsiva (rekening mee te houden): carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon verhogen het risico op overgevoeligheidsreacties (hypereosinofilie, huiduitslag), mogelijk via een reactief tussenproduct dat ontstaat door inductie van de CYP3A-enzymen. Bij patiënten met hersentumoren die met procarbazine worden behandeld, kunnen anticonvulsiva die geen enzymen induceren geschikter zijn.
• Immunosuppressiva (rekening mee te houden): overmatige immunosuppressie met risico op lymfoproliferatie.
• Orale anticoagulantia: een tumorziekte verhoogt het risico op trombose, daarom worden vaak anticoagulantia gebruikt, en de stollingsneiging varieert sterk bij deze patiënten. Chemotherapie kan er ook mee interageren, dus INR-controles moeten vaker plaatsvinden.

Natulan is een geneesmiddel tegen kanker, en de aanbevelingen voor het hanteren en gebruiken van antineoplastische middelen moeten worden gevolgd. De doses worden berekend per m² lichaamsoppervlak.

Aanbevolen dosis

• Als monotherapie: de dosis wordt geleidelijk verhoogd, vanaf 50 mg op de eerste dag, met 50 mg per dag, tot een dagdosis van 150 tot 200 mg/m².
• In combinatie (gebruikelijk gebruik): 100 tot 150 mg/m² per dag gedurende 5 tot 14 dagen.
• Kinderen: de dosis per m² in de meeste gepubliceerde studies was ruwweg vergelijkbaar met de dosis voor volwassenen (100 mg/m² gedurende maximaal 14 dagen). De dosis moet worden aangepast aan het gebruikte chemotherapieprotocol, de functionele toestand van het beenmerg, eerdere cycli van chemoradiotherapie en het myelosuppressieve effect van de andere cytostatica. Behandelings- en onderhoudsdoses mogen alleen worden vastgesteld door een arts met ervaring in het gebruik van belangrijke antineoplastische middelen bij kinderen.

Dosisaanpassingen

• De aanbevolen dagdosis van 100 mg/m² moet met een derde of de helft worden verlaagd naargelang de ernst van de beenmergdepressie met leukopenie en/of trombocytopenie. Voor misselijkheid en braken gelden vergelijkbare verlagingen. Als Natulan wordt verlaagd, moeten mogelijk ook de andere middelen in de combinatie worden aangepast, omdat de meeste ervan vergelijkbare effecten op beenmerg en maag-darmkanaal hebben.
• De behandeling moet worden onderbroken als het aantal leukocyten daalt tot onder 1.000/mm³ of de bloedplaatjes tot onder 50.000/mm³, en pas met voorzichtige doses worden hervat nadat de cytopenieën zijn verbeterd.
• Stopzetten moet worden overwogen bij leukopenie of trombocytopenie; symptomen van het centrale zenuwstelsel zoals paresthesie, neuropathie of verwardheid; overgevoeligheidsreacties; ernstige diarree; stomatitis; of ernstig braken. De behandeling moet worden stopgezet als neurologische stoornissen optreden.

Speciale populaties

• Nier- of leverfunctiestoornis: de behandeling moet in het ziekenhuis worden gestart, en de nier- en leverfunctie moeten ten minste eenmaal per week worden gecontroleerd. Een ernstige stoornis is een contra-indicatie.
• Kinderen: de toxiciteit is groter bij kinderen, waaronder tremor, coma en convulsies. De dosis moet individueel worden vastgesteld en nauwlettende klinische controle is essentieel.

Bloedbeeld en orgaanfunctie

Controleer vóór elke dosis het bloedbeeld en zoek naar een nier- en/of leverfunctiestoornis. Hematologische controle is tweemaal per week nodig, en controles om de 2 tot 3 dagen kunnen nodig zijn om ernstige leukopenie of trombocytopenie en de daaruit voortvloeiende infectie en bloedingen te voorkomen.

Vruchtbaarheid en behoud van sperma

Vóór de behandeling moeten patiënten worden gewaarschuwd voor het risico op onvruchtbaarheid door azoöspermie, die soms permanent is en samenhangt met het aantal cycli van combinatiechemotherapie. Een vruchtbaarheidsbeoordeling, het verzamelen van sperma en cryopreservatie zijn vóór de behandeling wenselijk. Permanente azoöspermie en onvruchtbaarheid zijn gemeld.

Secundaire kankers

Dierstudies lieten mutagene en carcinogene effecten zien. Secundaire niet-lymfoïde leukemieën zijn gemeld met procarbazine in combinatiechemotherapie, en secundaire maligniteiten zoals acute myeloïde leukemie en longkanker zijn opgetreden bij patiënten met de ziekte van Hodgkin die procarbazine kregen met andere chemotherapie en/of radiotherapie.

Immunosuppressie en vaccins

Het immunosuppressieve effect kan het risico op infectie door pathogene of opportunistische organismen verhogen en de respons op vaccins verminderen, en gegeneraliseerde infectie met levende vaccins is mogelijk. Levende vaccins moeten over het algemeen worden vermeden.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: Natulan is formeel gecontra-indiceerd. Procarbazine passeert de placenta in concentraties die voldoende zijn om foetale toxiciteit te veroorzaken, met een risico op misvorming vooral in het eerste trimester, en het was teratogeen bij dieren. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden gewaarschuwd voor het risico op misvormingen en een zwangerschap vermijden.
• Anticonceptie: mannen en vrouwen moeten anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en tot 3 maanden (mannen) en 6 maanden (vrouwen) na het einde ervan.
• Borstvoeding: gecontra-indiceerd, omdat er geen gegevens zijn over de overgang in de melk.
• Vruchtbaarheid: Natulan kan de vruchtbaarheid verminderen (zie hierboven).

Effect op het rijvermogen

Procarbazine heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat duizeligheid en slaperigheid mogelijk zijn.

In de bruine glazen fles bewaren bij een temperatuur van niet boven 25 °C. Capsules in aluminium/aluminium blisterverpakkingen vereisen geen speciale bewaarvoorzorgen. Natulan wordt geleverd als 50 capsules in een bruine glazen fles (type III) met een stop die droogmiddel bevat, of als 50 capsules in blisters; mogelijk worden niet alle presentaties in de handel gebracht.

3 jaar.

Alleen op recept (Rx), als geneesmiddel tegen kanker. Bij kinderen moeten de doses worden vastgesteld door een arts met ervaring in het gebruik van belangrijke antineoplastische middelen bij kinderen, en bij nier- of leverfunctiestoornis wordt de behandeling in het ziekenhuis gestart. Natulan-capsules worden door de patiënt zelf ingenomen, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.