Прокарбазин

Прокарбазин — цитостатик, похідне метилгідразину, зі слабкою інгібувальною активністю щодо моноамінооксидази. Його відносять до алкілувальних засобів, він діє на клітини в S-фазі клітинного циклу. Після прийому всередину він швидко й повністю всмоктується, а потім швидко метаболізується.

Механізм дії

• Цитотоксична дія: точний механізм дії чітко не визначений. Дані вказують на пригнічення синтезу білка, РНК і ДНК; препарат може блокувати перенесення метильних груп із метіоніну на транспортну РНК, що зупинило б синтез білка й тим самим синтез ДНК і РНК, а також може безпосередньо пошкоджувати ДНК.
• Автоокиснення: пероксид водню, що утворюється при автоокисненні препарату, може атакувати сульфгідрильні групи білків у білку, міцно зв’язаному з ДНК.
• Слабке пригнічення МАО: прокарбазин є слабким інгібітором моноамінооксидази, тому SmPC радить уникати продуктів, багатих на тирамін, і дотримуватися обережності з іншими депресантами центральної нервової системи та симпатоміметиками (див. Лікарські взаємодії).
• Досвід у дітей: у неконтрольованих дослідженнях у дітей із пухлинами головного мозку прокарбазин у комбінації з іншими протипухлинними засобами спричиняв часткові та повні відповіді; дані контрольованих рандомізованих педіатричних досліджень обмежені.

Фармакокінетика

• Всмоктування: прокарбазин при прийомі всередину повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту.
• Розподіл: широкий, включно зі спинномозковою рідиною, де концентрація перебуває в рівновазі з плазмою.
• Метаболізм: швидкий, під дією ферментів еритроцитів і печінки, у чотири етапи (окиснення, ізомеризація, гідроліз, потім окиснення) до неактивного кінцевого продукту — N-ізопропілтерефталамової кислоти.
• Виведення: період напіввиведення з плазми становить близько 7 хвилин. Виведення відбувається переважно із сечею, у вигляді неактивного метаболіту: 55 % дози за 6 годин і 70 % за 24 години, лише 5 % — у незміненому вигляді. Ще 10–20 % виводиться через легені.

Natulan застосовують переважно в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.

• Лімфома Ходжкіна.
• Неходжкінські лімфоми, вузлові та вісцеральні форми.
• Пухлини головного мозку.
• Дрібноклітинний рак легені.
• Діти: лімфома Ходжкіна в дітей віком від 2 до 18 років — у комбінації з іншими протипухлинними препаратами за відповідним протоколом.

• Гіперчутливість до прокарбазину або до будь-якої з допоміжних речовин, включно з гіперчутливістю до прокарбазину в анамнезі.
• Тяжке порушення функції нирок.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Вагітність.
• Годування груддю.
• Тяжка лейкопенія або тромбоцитопенія.
• Комбінація з вакциною проти жовтої гарячки (див. Лікарські взаємодії).

Найчастіші серйозні побічні ефекти — алопеція, порушення з боку шлунково-кишкового тракту, такі як анорексія, нудота й блювання, та пригнічення кісткового мозку. Як і багато протипухлинних препаратів, прокарбазин сильно пригнічує нормальний імунітет, і в пацієнтів може бути значно вищий ризик тяжкої дисемінованої інфекції. Частоти за SmPC наведено нижче; для більшості реакцій категорії частоти немає.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція; лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія; анорексія; кровотеча; нудота, блювання; алопеція.

Дуже рідкісні (<1/10 000): пригнічення кісткового мозку, панцитопенія, еозинофілія, гемолітична анемія.

Частота невідома: оперізувальний герпес; вторинні злоякісні пухлини, включно з раком легені, гострим мієлоїдним лейкозом і мієлодиспластичним синдромом; реакції гіперчутливості, включно з анафілактичним шоком, анафілактоїдним шоком, ангіоневротичним набряком, токсичним епідермальним некролізом і синдромом Стівенса — Джонсона; галюцинації, депресія, сплутаність свідомості, психоз; судоми, периферична нейропатія, парестезії, головний біль; порушення зору (включно з нечіткістю зору та погіршенням зору); інтерстиціальне захворювання легень, задишка, кашель; стоматит, закреп, діарея, біль у животі; гепатотоксичність, гепатит, жовтяниця; токсичний висип на шкірі, генералізований висип, висип, кропив’янка, свербіж; остеонекроз, міалгія, біль у спині, артралгія, біль у щелепі, біль у кістках; ниркова недостатність, гостре ураження нирок; стійка азооспермія.

Уртикарний або макулопапульозний висип зі свербежем, іноді з болем у суглобах, з’являвся невдовзі після початку або відновлення лікування; це вимагає припинення лікування.

Прокарбазин — слабкий інгібітор моноамінооксидази, і його взаємодії випливають із цього та з його дії як цитостатика.

• Алкоголь (не рекомендується): антабусний ефект (відчуття жару, почервоніння, блювання, тахікардія). Слід уникати алкогольних напоїв і лікарських засобів, що містять алкоголь.
• Їжа (не рекомендується): вживання сиру під час лікування інгібіторами моноамінооксидази може в рідкісних випадках підвищувати артеріальний тиск. З Natulan про це ніколи не повідомлялося, але для безпеки пацієнтам слід радити під час лікування не їсти продукти з високим вмістом тираміну, такі як сир, йогурт або банани.
• Вакцина проти жовтої гарячки (протипоказано): ризик смертельного генералізованого вакцинального захворювання.
• Інші живі атенуйовані вакцини (не рекомендуються): ризик генералізованого, можливо смертельного вакцинального захворювання, вищий у пацієнтів, імунітет яких уже пригнічений самою хворобою. Там, де існує інактивована вакцина, слід використовувати її (поліомієліт).
• Фенітоїн і, за екстраполяцією, фосфенітоїн (не рекомендуються): ризик судом, оскільки цитотоксичний препарат знижує всмоктування фенітоїну, або посилення токсичності чи втрати ефективності цитотоксичного препарату, оскільки фенітоїн або фосфенітоїн посилює його печінковий метаболізм.
• Інші депресанти центральної нервової системи (запобіжні заходи при застосуванні): оскільки прокарбазин є слабким інгібітором моноамінооксидази, більшість антигістамінних засобів H1, барбітурати, бензодіазепіни, клонідин і споріднені речовини, снодійні засоби, похідні морфіну (опіоїди), нейролептики та анксіолітики, окрім бензодіазепінів, можуть підсилювати центральне пригнічення, з важливими наслідками, особливо під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами.
• Адреналін і норадреналін (слід враховувати): ризик сильнішого пресорного ефекту, за екстраполяцією з неселективних інгібіторів моноамінооксидази.
• Протисудомні засоби — індуктори ферментів (слід враховувати): карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал і примідон підвищують ризик реакцій гіперчутливості (гіпереозинофілія, висип), можливо через реактивний проміжний продукт, що утворюється внаслідок індукції ферментів CYP3A. У пацієнтів із пухлинами головного мозку, які отримують прокарбазин, можуть бути більш прийнятними протисудомні засоби, що не індукують ферменти.
• Імунодепресанти (слід враховувати): надмірна імуносупресія з ризиком лімфопроліферації.
• Пероральні антикоагулянти: пухлинне захворювання підвищує ризик тромбозу, тому антикоагулянти часто застосовують, а зсідання крові в таких пацієнтів сильно коливається. Хіміотерапія також може взаємодіяти з ними, тому контроль МНВ має бути частішим.

Natulan — протипухлинний препарат, і слід дотримуватися рекомендацій щодо поводження з протипухлинними препаратами та їх застосування. Дози розраховуються на м² поверхні тіла.

Рекомендована доза

• У монотерапії: дозу підвищують поступово, починаючи з 50 мг у перший день, збільшуючи на 50 мг на добу, до добової дози від 150 до 200 мг/м².
• У комбінації (звичайне застосування): від 100 до 150 мг/м² на добу протягом 5–14 днів.
• Діти: доза на м² у більшості опублікованих досліджень була загалом подібна до дози для дорослих (100 мг/м² до 14 днів). Її слід коригувати з урахуванням застосовуваного протоколу хіміотерапії, функціонального стану кісткового мозку, попередніх циклів хіміопроменевої терапії та мієлосупресивної дії інших цитостатиків. Лікувальні та підтримувальні дози має визначати лише лікар, який має досвід застосування основних протипухлинних препаратів у дітей.

Корекція дози

• Рекомендовану добову дозу 100 мг/м² слід знижувати на одну третину або наполовину залежно від тяжкості пригнічення кісткового мозку з лейкопенією та/або тромбоцитопенією. Аналогічне зниження застосовують при нудоті та блюванні. Якщо дозу Natulan знижують, може знадобитися корекція й інших препаратів комбінації, оскільки більшість із них мають подібну дію на кістковий мозок і шлунково-кишковий тракт.
• Лікування необхідно перервати, якщо кількість лейкоцитів падає нижче 1 000/мм³ або тромбоцитів нижче 50 000/мм³, і відновлювати обережними дозами лише після поліпшення цитопенії.
• Слід розглянути припинення лікування при лейкопенії або тромбоцитопенії; симптомах з боку центральної нервової системи, таких як парестезії, нейропатія або сплутаність свідомості; реакціях гіперчутливості; тяжкій діареї; стоматиті; або тяжкому блюванні. Лікування слід припинити, якщо виникають неврологічні порушення.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок або печінки: лікування слід починати в стаціонарі, а функцію нирок і печінки перевіряти щонайменше раз на тиждень. Тяжке порушення є протипоказанням.
• Діти: токсичність у дітей вища, включно з тремором, комою та судомами. Дозу необхідно добирати індивідуально, і обов’язковий ретельний клінічний контроль.

Аналіз крові та функція органів

Перед кожною дозою слід перевірити аналіз крові та виявити порушення функції нирок та/або печінки. Гематологічний контроль потрібен двічі на тиждень, а перевірки кожні 2–3 дні можуть бути потрібні, щоб запобігти тяжкій лейкопенії або тромбоцитопенії та інфекції й кровотечам, які за ними слідують.

Фертильність і збереження сперми

Перед лікуванням пацієнтів необхідно попередити про ризик безпліддя через азооспермію, іноді стійку, пов’язану з кількістю циклів комбінованої хіміотерапії. До початку лікування бажані оцінка фертильності, збір сперми та кріоконсервація. Повідомлялося про стійку азооспермію та безпліддя.

Вторинні злоякісні пухлини

Дослідження на тваринах показали мутагенну та канцерогенну дію. Про вторинні нелімфоїдні лейкози повідомлялося при застосуванні прокарбазину в комбінованій хіміотерапії, а вторинні злоякісні новоутворення, такі як гострий мієлоїдний лейкоз і рак легені, виникали в пацієнтів із хворобою Ходжкіна, які отримували прокарбазин разом з іншою хіміотерапією та/або променевою терапією.

Імуносупресія та вакцини

Імуносупресивна дія може підвищувати ризик інфекції патогенними або опортуністичними мікроорганізмами та знижувати відповідь на вакцини, також можлива генералізована інфекція при введенні живих вакцин. Живих вакцин, як правило, слід уникати.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: Natulan формально протипоказаний. Прокарбазин проникає крізь плаценту в концентраціях, достатніх для фетотоксичної дії, з ризиком вади розвитку, особливо в першому триместрі, і мав тератогенну дію в тварин. Жінок репродуктивного віку необхідно попередити про ризик вад розвитку, і їм слід уникати вагітності.
• Контрацепція: чоловіки й жінки повинні використовувати контрацепцію під час лікування та до 3 місяців (чоловіки) і 6 місяців (жінки) після його завершення.
• Годування груддю: протипоказане, оскільки даних про проникнення в молоко немає.
• Фертильність: Natulan може порушувати фертильність (див. вище).

Вплив на керування транспортними засобами

Прокарбазин чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливість запаморочення та сонливості.

У флаконі з коричневого скла зберігати за температури не вище 25 °C. Капсули в блістерах алюміній/алюміній не потребують особливих запобіжних заходів під час зберігання. Natulan постачається у вигляді 50 капсул у флаконі з коричневого скла (тип III) з пробкою, що містить осушувач, або у вигляді 50 капсул у блістерах; не всі форми випуску можуть бути в продажу.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx), як протипухлинний препарат. У дітей дози має визначати лікар, який має досвід застосування основних протипухлинних препаратів у дітей, а при порушенні функції нирок або печінки лікування починають у стаціонарі. Капсули Natulan приймає сам пацієнт, тому їх постачають пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.