Ponatinib

O ponatinib é um inibidor oral da tirosina cinase com múltiplos alvos, desenvolvido contra a BCR-ABL, a proteína de fusão criada pelo cromossoma Filadélfia que impulsiona a leucemia mieloide crónica e a leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia positivo. Uma ligação tripla carbono–carbono na sua estrutura permite a ligação de elevada afinidade à BCR-ABL nativa e às formas mutantes da cinase ABL, incluindo a T315I, a mutação que impede a ligação de outros inibidores da BCR-ABL.

Mecanismo de ação

• Inibição da BCR-ABL: o ponatinib é um inibidor pan-BCR-ABL potente. Bloqueia a atividade de tirosina cinase da ABL e da ABL mutante T315I, com valores de CI50 de 0,4 e 2,0 nM, respetivamente.
• Ultrapassar a resistência: em ensaios celulares, ultrapassou a resistência ao imatinib, dasatinib e nilotinib causada por mutações do domínio cinase da BCR-ABL. Em estudos pré-clínicos, 40 nM foram suficientes para reduzir em mais de 50% a viabilidade das células que expressavam cada mutante de BCR-ABL testado (incluindo a T315I) e para suprimir o aparecimento de clones mutantes; num ensaio de mutagénese acelerada, não foi detetada nenhuma mutação que conferisse resistência a 40 nM.
• Inibição do alvo em doentes: com doses de 30 mg ou mais, as concentrações mínimas no estado estacionário excedem tipicamente 21 ng/ml (40 nM). Com doses de 15 mg ou mais, 32 de 34 doentes (94%) apresentaram uma redução de, pelo menos, 50% na fosforilação da CRKL, um biomarcador da inibição da BCR-ABL, em células mononucleares do sangue periférico.
• Outras cinases: o ponatinib também inibe outras cinases clinicamente relevantes (CI50 inferior a 20 nM) e é ativo em células contra RET, FLT3, KIT e membros das famílias FGFR, PDGFR e VEGFR. O DrugBank menciona adicionalmente TIE2, os recetores EPH e as cinases da família SRC.
• Dados em animais: em ratinhos, os tumores que expressavam BCR-ABL nativa ou com mutação T315I diminuíram e a sobrevivência foi prolongada.
• Eletrofisiologia cardíaca: em 39 doentes com leucemia a receber 30, 45 ou 60 mg uma vez por dia, não foi observado prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo. Não foi realizado um estudo exaustivo do intervalo QT, pelo que não se pode excluir um efeito.

Farmacocinética

• Absorção: as concentrações máximas são atingidas cerca de 4 horas após uma dose oral. A Cmax e a AUC aumentam proporcionalmente à dose entre 15 e 60 mg. Com 45 mg por dia no estado estacionário, a Cmax média geométrica é de 77 ng/ml e a AUC(0–τ) de 1296 ng·h/ml. Refeições ricas e pobres em gordura não alteram a exposição em comparação com o jejum. Um inibidor potente da secreção de ácido gástrico provocou apenas uma ligeira diminuição da Cmax, sem diminuição da AUC.
• Distribuição: ligado em mais de 99% às proteínas plasmáticas in vitro; razão sangue/plasma de 0,96; não é deslocado por ibuprofeno, nifedipina, propranolol, ácido salicílico ou varfarina. O volume de distribuição aparente no estado estacionário com 45 mg por dia é de cerca de 1101 l, o que indica uma distribuição extensa fora dos vasos sanguíneos. In vitro não é um substrato, ou é apenas um substrato fraco, da P-gp e da BCRP, e não é um substrato de OATP1B1, OATP1B3 ou OCT-1.
• Metabolismo: as esterases e/ou amidases convertem o ponatinib num ácido carboxílico inativo, e a CYP3A4 forma um metabolito N-desmetilado que é 4 vezes menos ativo do que o ponatinib. Estes representam cerca de 58% e 2% dos níveis circulantes de ponatinib, respetivamente. In vitro, a CYP2C8, a CYP2D6 e a CYP3A5 desempenham um papel menor (DrugBank).
• Eliminação: principalmente nas fezes. Após uma dose oral única radiomarcada, cerca de 87% da radioatividade foi recuperada nas fezes e cerca de 5% na urina. A semivida terminal é de cerca de um dia (intervalo de 12 a 66 horas).
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos de idade ou mais; os doentes com compromisso hepático podem iniciar com a dose habitual com precaução; a excreção renal não é uma via de eliminação importante, mas o medicamento não foi estudado no compromisso renal (ver Administração e posologia).

O ponatinib é utilizado em monoterapia, salvo indicação em contrário.

• Leucemia mieloide crónica (LMC) em adultos: LMC em fase crónica, acelerada ou blástica resistente ao dasatinib ou ao nilotinib; ou intolerante ao dasatinib ou ao nilotinib quando o tratamento subsequente com imatinib não é clinicamente adequado; ou com a mutação T315I.
• Leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia positivo (LLA Ph+) em adultos: LLA Ph+ resistente ao dasatinib; ou intolerante ao dasatinib quando o tratamento subsequente com imatinib não é clinicamente adequado; ou com a mutação T315I.
• LLA Ph+ recentemente diagnosticada em adultos: em associação com quimioterapia de intensidade reduzida.
• LMC em fase crónica em crianças com 6 anos de idade ou mais: LMC em fase crónica (LMC-FC) resistente ao dasatinib ou ao nilotinib; ou intolerante ao dasatinib ou ao nilotinib quando o tratamento subsequente com imatinib não é clinicamente adequado; ou com a mutação T315I.

O RCM pede aos prescritores que avaliem o estado cardiovascular antes do tratamento e que considerem um tratamento alternativo em algumas situações (ver Advertências e precauções especiais).

• Hipersensibilidade ao ponatinib ou a qualquer um dos excipientes (ver Composição).

As reações abaixo provêm dos ensaios em monoterapia na LMC e na LLA Ph+ previamente tratadas (PACE, 449 doentes, e OPTIC, 94 doentes com LMC em fase crónica), salvo indicação em contrário. As reações graves mais frequentes no PACE foram pneumonia (7,3%), pancreatite (5,8%), dor abdominal (4,7%), fibrilhação auricular (4,5%), pirexia (4,5%) e enfarte do miocárdio (4,0%). Após, pelo menos, 64 meses de seguimento, as reações adversas levaram à descontinuação em 20% dos doentes com LMC em fase crónica, 11% com LMC em fase acelerada, 15% com LMC em fase blástica e 9% com LLA Ph+.

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato respiratório superior, anemia, diminuição da contagem de plaquetas, diminuição da contagem de neutrófilos, diminuição do apetite, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, insónia, cefaleia, tonturas, hipertensão, dispneia, tosse, dor abdominal, diarreia, vómitos, obstipação, náuseas, aumento da lipase, aumento da ALT e da AST, aumento das transaminases, hepatotoxicidade, erupção cutânea, pele seca, prurido, dor óssea, dor articular, dor muscular, dor nas extremidades, dor nas costas, espasmos musculares, fadiga, astenia, edema periférico, pirexia, dor.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pneumonia, sépsis, foliculite, celulite, herpes zóster; pancitopenia, neutropenia febril, diminuição da contagem de glóbulos brancos, eosinofilia, aumento da contagem de neutrófilos, mielossupressão; hipotiroidismo; desidratação, retenção de líquidos, cálcio, potássio, sódio ou fosfato baixos, hiperglicemia, hiperuricemia, dislipidemia, aumento do colesterol LDL, perda ou aumento de peso, tolerância à glucose diminuída, síndrome de lise tumoral; ansiedade; acidente vascular cerebral, enfarte cerebral, acidente isquémico transitório, estenose da artéria carótida, neuropatia periférica, letargia, enxaqueca, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, doença do nervo facial; visão turva, olho seco, edema palpebral e periorbitário, conjuntivite, perturbação visual, blefarite, dor ocular, hiperemia ocular, oclusão da veia retiniana; insuficiência cardíaca (incluindo congestiva e crónica), enfarte do miocárdio, doença das artérias coronárias, angina de peito (incluindo angina instável), síndrome coronária aguda, isquemia do miocárdio, derrame pericárdico, fibrilhação auricular, flutter auricular, diminuição da fração de ejeção, disfunção ou hipertrofia ventricular esquerda, bradicardia, taquicardia, palpitações, extrassístoles, prolongamento do intervalo QT, aumento dos péptidos natriuréticos; doença arterial oclusiva periférica, isquemia periférica, estenose arterial periférica, claudicação intermitente, trombose venosa profunda, rubor, afrontamentos, crise hipertensiva; embolia pulmonar, derrame pleural, epistaxis, disfonia, hipertensão pulmonar, dor orofaríngea, tosse produtiva; pancreatite, aumento da amilase, doença de refluxo, estomatite, dispepsia, distensão ou desconforto abdominal, boca seca, hemorragia gástrica, gastrite, úlcera gástrica, hemorragia gengival; aumento da bilirrubina, da fosfatase alcalina e da gama-glutamiltransferase, hipertransaminasemia; erupção cutânea pruriginosa, esfoliativa, macular, maculopapular, eritematosa, pustular e papular, eritema, alopecia, esfoliação cutânea, suores noturnos, hiperidrose, petéquias, equimose, dor cutânea, dermatite (esfoliativa, acneiforme, alérgica, psoriasiforme), hiperqueratose, hiperpigmentação cutânea, acne, eczema, queratose pilar, contusão, pitiríase rubra pilar, paniculite (incluindo eritema nodoso), eritema multiforme, papiloma cutâneo; dor musculoesquelética, dor no pescoço, dor torácica musculoesquelética e não cardíaca, fraqueza muscular, rigidez musculoesquelética, dor na coluna vertebral, tendinite; proteinúria; disfunção erétil, amenorreia; arrepios, doença do tipo gripal, nódulo palpável, edema facial; aumento da proteína C reativa, hipoalbuminemia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): estenose da artéria cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia intracraniana, síndrome de encefalopatia posterior reversível (a partir de notificações pós-comercialização); trombose da veia retiniana, oclusão da artéria retiniana; desconforto cardíaco, miocardiopatia isquémica, vasospasmo da artéria coronária; má circulação periférica, enfarte esplénico, embolia venosa, trombose venosa, estenose da artéria renal; insuficiência hepática, icterícia.

Desconhecido: aneurismas e dissecções arteriais.

Oclusão arterial e venosa. No PACE (seguimento mínimo de 64 meses), as reações oclusivas arteriais afetaram o coração, o cérebro e os vasos periféricos em 13%, 9% e 11% dos doentes, respetivamente (reações graves em 10%, 7% e 9%). No total, 25% tiveram uma reação oclusiva arterial e 20% uma reação grave, e alguns doentes tiveram mais de um tipo. O tempo mediano até ao primeiro acontecimento cardiovascular, cerebrovascular e vascular periférico foi de 351, 611 e 605 dias. As reações tromboembólicas venosas ocorreram em 6% e foram mais frequentes na LLA Ph+ e na LMC em fase blástica do que na LMC em fase crónica ou acelerada; nenhuma foi fatal. No OPTIC (coorte de 45 mg), as reações oclusivas arteriais ocorreram em 13,8% dos doentes (graves em 8,5%, duas fatais), e um dos 94 doentes teve uma reação venosa (oclusão da veia retiniana de grau 1). Estes acontecimentos ocorreram em doentes com e sem fatores de risco cardiovascular, incluindo doentes com 50 anos de idade ou menos.

Alterações sanguíneas e hepáticas. Foram notificados acontecimentos de mielossupressão em 60% dos doentes no PACE e 63% no OPTIC (coorte de 45 mg), e acontecimentos de hepatotoxicidade em 30% e 28%. No PACE, as anomalias laboratoriais de grau 3 ou 4 incluíram trombocitopenia (40%), neutropenia (34%), leucopenia (25%), anemia (20%), linfopenia (17%) e aumento da lipase (14%); foram mais frequentes na LMC em fase acelerada, na LMC em fase blástica e na LLA Ph+ do que na LMC em fase crónica. Foi notificada reativação da hepatite B com os inibidores da cinase BCR-ABL, em alguns casos com insuficiência hepática aguda, hepatite fulminante, transplante de fígado ou desfecho fatal. Foram notificadas reações cutâneas graves, como a síndrome de Stevens-Johnson, com alguns inibidores da cinase BCR-ABL; os doentes devem comunicar imediatamente reações cutâneas suspeitas, especialmente com formação de bolhas, descamação, envolvimento das mucosas ou sintomas gerais.

Com quimioterapia na LLA Ph+ recentemente diagnosticada (PhALLCON, 163 doentes). A mielossupressão foi notificada em 83% dos doentes e a hepatotoxicidade em 64%. As reações mais frequentes foram trombocitopenia (47%), neutropenia (44%) e anemia (44%). A mielossupressão relacionada com a quimioterapia (neutropenia febril, pirexia, pneumonia, sépsis), a neuropatia sensitiva periférica e a estomatite foram mais frequentes do que com o ponatinib isolado. As reações muito frequentes neste contexto incluíram também neutropenia febril, leucopenia, leucocitose, hipocaliemia, hiperglicemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, neuropatia periférica e neuropatia sensitiva periférica, parestesia, estomatite, e aumento da lipase, da amilase, da gama-glutamiltransferase e da lactato desidrogenase. As reações oclusivas arteriais foram menos frequentes (cardiovasculares 1,2%, cerebrovasculares 0,6%, vasculares periféricas 0,6%), mas os acontecimentos tromboembólicos venosos ocorreram em 12%.

Crianças. Em 61 doentes pediátricos (com idades compreendidas entre 1 ano e menos de 18 anos) com leucemias, linfomas ou tumores sólidos recidivantes ou refratários num estudo de fase 1/2, o perfil de segurança do ponatinib isolado foi, em geral, consistente com o dos adultos.

O ponatinib é metabolizado pela CYP3A4, pelo que os inibidores e indutores potentes desta enzima alteram a sua exposição.

• Inibidores potentes do CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, sumo de toranja): o cetoconazol 400 mg por dia aumentou a AUC(0–∞) do ponatinib em 78% e a Cmax em 47% após uma dose única de 15 mg. Utilizar com precaução; deve considerar-se uma redução da dose inicial em adultos para 30 mg. Em crianças, deve também considerar-se uma redução da dose inicial (o RCM apresenta uma tabela). Os inibidores moderados do CYP3A também exigem precaução.
• Indutores potentes do CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hipericão): a rifampicina 600 mg por dia diminuiu a AUC(0–∞) do ponatinib em 62% e a Cmax em 42% em 19 voluntários saudáveis. Evitar a associação e procurar alternativas, a menos que o benefício supere o risco de subexposição. Os indutores moderados do CYP3A também exigem precaução.
• Substratos da P-gp e da BCRP: in vitro, o ponatinib inibe a P-gp e a BCRP, pelo que se recomenda uma vigilância clínica rigorosa quando é administrado com substratos destes transportadores.
• Medicamentos antitrombóticos (anticoagulantes, antiagregantes plaquetários): utilizar com precaução em doentes com risco de hemorragia; não foram realizados estudos formais.
• Quimioterapia: na LLA Ph+, a associação do ponatinib com quimioterapia pode aumentar os acontecimentos adversos, como hepatotoxicidade e mielossupressão, e exige precaução especial.
• Supressão da acidez gástrica: um inibidor potente da secreção de ácido gástrico apenas diminuiu ligeiramente a Cmax e não alterou a AUC.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o ponatinib afeta a eficácia dos contracetivos hormonais sistémicos, pelo que deve ser utilizado um método contracetivo alternativo ou adicional.
• Alimentos e produtos à base de plantas: o ponatinib pode ser tomado com ou sem alimentos. Evitar o hipericão, que induz a CYP3A4 e pode diminuir os níveis de ponatinib. O sumo de toranja inibe a CYP3A4 e é tratado como um inibidor potente do CYP3A.

O tratamento tem de ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da leucemia. Durante o tratamento, pode ser utilizado suporte hematológico, como transfusão de plaquetas e fatores de crescimento hematopoiéticos, quando clinicamente indicado. O ponatinib é tomado por via oral uma vez por dia, com ou sem alimentos.

Antes do início do tratamento, o estado cardiovascular do doente tem de ser avaliado (história clínica e exame físico) e os fatores de risco cardiovascular têm de ser ativamente geridos. O estado cardiovascular continua a ser monitorizado durante o tratamento (ver Advertências e precauções especiais).

Os comprimidos são engolidos inteiros e não devem ser esmagados nem dissolvidos. As cápsulas duras de 5 mg destinam-se a doses que não podem ser obtidas com os comprimidos e a crianças que não conseguem engolir comprimidos; podem ser engolidas inteiras, ou abertas e o conteúdo misturado em alimentos moles (puré de maçã ou iogurte) e tomado imediatamente.

Doses em adultos

• LMC e LLA Ph+ previamente tratadas com outros inibidores da tirosina cinase, ou com a mutação T315I: dose inicial de 45 mg uma vez por dia, continuada enquanto não houver progressão da doença nem toxicidade inaceitável. A resposta é monitorizada de acordo com as orientações clínicas habituais, e a suspensão deve ser considerada se não tiver ocorrido uma resposta hematológica completa aos 3 meses (90 dias).
• Redução da dose na LMC em fase crónica: o risco de acontecimentos oclusivos arteriais está provavelmente relacionado com a dose. Deve considerar-se uma redução para 15 mg quando for alcançada uma resposta molecular (MR2, BCR-ABL1 IS de 1% ou menos), ponderando o risco cardiovascular, os efeitos indesejáveis, o tempo até à resposta e os níveis de transcritos BCR-ABL. A resposta é monitorizada de perto após qualquer redução. Se a resposta for perdida, a dose pode ser aumentada novamente para uma dose previamente tolerada de 30 mg ou 45 mg uma vez por dia, e o tratamento é continuado até que a resposta seja novamente perdida com essa dose ou a toxicidade se torne inaceitável.
• LLA Ph+ recentemente diagnosticada com quimioterapia: 30 mg uma vez por dia em conjunto com a quimioterapia, reduzidos para 15 mg uma vez por dia quando é alcançada, no final da indução, uma resposta completa com doença residual mínima (MRD) negativa (BCR-ABL1 de 0,01% ou menos). Se a negatividade da MRD for perdida, a dose pode ser aumentada novamente para uma dose previamente tolerada até 30 mg uma vez por dia.

Crianças com 6 anos de idade ou mais com LMC em fase crónica

• O ponatinib é administrado uma vez por dia sob a forma de comprimidos ou cápsulas, e a dose inicial depende do peso corporal: 45 mg acima de 45 kg, 30 mg acima de 30 kg até 45 kg e 15 mg para 15 a 30 kg.
• Pode considerar-se uma dose reduzida após uma resposta molecular, com as mesmas considerações dos adultos: 15 mg, 10 mg e 5 mg para as três categorias de peso, respetivamente. Se a resposta for perdida, a dose pode ser aumentada novamente para uma dose diária previamente tolerada.
• Com inibidores potentes do CYP3A, deve considerar-se uma redução da dose inicial (o RCM apresenta uma tabela para crianças).
• A segurança e a eficácia abaixo dos 6 anos de idade, e em associação com quimioterapia em crianças, não foram estabelecidas. O crescimento é monitorizado de perto (ver Advertências e precauções especiais).

Interrupção do tratamento por efeitos indesejáveis

Os passos detalhados de modificação da dose encontram-se na secção 4.2 do RCM. Em resumo, o RCM aconselha:

• Oclusão arterial ou tromboembolismo venoso: interromper imediatamente; uma avaliação benefício-risco orienta qualquer reinício.
• Hipertensão não controlada medicamente: interromper temporariamente.
• Aumento da lipase com sintomas abdominais: suspender e avaliar quanto a pancreatite.
• Mielossupressão: habitualmente gerida suspendendo temporariamente o ponatinib ou reduzindo a dose.
• Hemorragia grave ou severa: interromper e avaliar.
• Insuficiência cardíaca grave: interromper e considerar a descontinuação.
• Síndrome de encefalopatia posterior reversível: interromper e retomar apenas quando estiver resolvida e se o benefício superar o risco.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos de idade ou mais. Dos 732 doentes no PACE e no OPTIC, 191 (26%) tinham 65 anos ou mais, e os doentes mais velhos tinham maior probabilidade de apresentar reações adversas.
• Compromisso hepático: pode ser utilizada a dose inicial habitual; aconselha-se precaução.
• Compromisso renal: a excreção renal não é uma via importante e o ponatinib não foi estudado no compromisso renal. Não é necessário ajuste com uma depuração da creatinina estimada de 50 ml/min ou mais; aconselha-se precaução abaixo de 50 ml/min ou na doença renal terminal.
• Crianças: ver acima.

Acontecimentos oclusivos arteriais e avaliação cardiovascular

A oclusão arterial é o problema de segurança mais importante do ponatinib. Os acontecimentos notificados incluem enfarte do miocárdio fatal, acidente vascular cerebral, oclusão da artéria retiniana (em alguns casos com perturbação visual permanente ou perda de visão), estenose das grandes artérias cerebrais, doença vascular periférica grave, estenose da artéria renal (com hipertensão agravada, lábil ou resistente ao tratamento) e necessidade de revascularização urgente. Ocorreram em doentes com e sem fatores de risco cardiovascular, incluindo doentes com 50 anos de idade ou menos, e foram mais frequentes com o aumento da idade e em doentes com antecedentes de isquemia, hipertensão, diabetes ou hiperlipidemia. O risco está provavelmente relacionado com a dose.

• Antes do tratamento: o estado cardiovascular do doente tem de ser avaliado, incluindo a história clínica e o exame físico, e os fatores de risco cardiovascular têm de ser ativamente geridos.
• Durante o tratamento: o estado cardiovascular continua a ser monitorizado, e o tratamento médico e de suporte das situações que aumentam o risco cardiovascular é otimizado.
• Enfarte, revascularização ou acidente vascular cerebral prévios: o ponatinib não deve ser utilizado, a menos que o benefício potencial supere o risco, e devem ser consideradas opções de tratamento alternativas antes de iniciar.
• Fibrilhação auricular: a segurança do ponatinib não foi estudada em doentes com fibrilhação auricular.
• Vigilância da oclusão: os doentes são monitorizados quanto a sinais de oclusão arterial. A visão diminuída ou turva exige um exame oftalmológico, incluindo fundoscopia.
• Se ocorrer oclusão: o ponatinib é interrompido imediatamente, e uma avaliação benefício-risco orienta qualquer decisão de reiniciar.
• Dose: dado que o risco está provavelmente relacionado com a dose, deve considerar-se uma redução para 15 mg na LMC em fase crónica quando for alcançada uma resposta molecular (ver Administração e posologia).

Hipertensão

A hipertensão pode contribuir para os acontecimentos trombóticos arteriais, incluindo a estenose da artéria renal. A pressão arterial é monitorizada e gerida em cada consulta, e a hipertensão é tratada até à normalização. O ponatinib é interrompido temporariamente se a hipertensão não estiver medicamente controlada; em caso de agravamento significativo, de hipertensão lábil ou resistente ao tratamento, o tratamento é interrompido e considera-se a avaliação de estenose da artéria renal. Ocorreu crise hipertensiva, e a hipertensão com confusão, cefaleia, dor torácica ou falta de ar pode exigir intervenção clínica urgente.

Aneurismas e dissecções arteriais

Os inibidores da via do VEGF, em doentes com ou sem hipertensão, podem promover a formação de aneurismas e dissecções arteriais. Este risco deve ser cuidadosamente ponderado antes de iniciar, em particular em doentes com fatores de risco como hipertensão ou antecedentes de aneurisma.

Tromboembolismo venoso e oclusão da veia retiniana

Ocorreram reações tromboembólicas venosas, algumas graves. Os doentes são monitorizados quanto a tromboembolismo; o ponatinib é interrompido imediatamente se ocorrer, e uma avaliação benefício-risco orienta qualquer reinício. Também ocorreu oclusão da veia retiniana, em alguns casos com perturbação visual permanente ou perda de visão, e a visão diminuída ou turva exige um exame oftalmológico que inclua fundoscopia.

Insuficiência cardíaca e intervalo QT

Ocorreu insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda fatal e grave, incluindo em doentes com acontecimentos oclusivos vasculares anteriores. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e tratados conforme clinicamente indicado, incluindo a interrupção do ponatinib; deve considerar-se a descontinuação em caso de insuficiência cardíaca grave. Não foi observado prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo em 39 doentes, mas não foi realizado um estudo exaustivo do intervalo QT.

Mielossupressão

O ponatinib pode causar trombocitopenia, neutropenia e anemia graves (de grau 3 ou 4), sobretudo nos primeiros 3 meses e com maior frequência na LMC em fase acelerada, na LMC em fase blástica e na LLA Ph+ do que na LMC em fase crónica. É efetuado um hemograma completo a cada 2 semanas durante os primeiros 3 meses e, depois, mensalmente ou conforme clinicamente indicado. A mielossupressão é geralmente reversível e habitualmente gerida suspendendo temporariamente o ponatinib ou reduzindo a dose.

Pancreatite e lipase sérica

O ponatinib está associado a pancreatite, que é mais frequente nos primeiros 2 meses. A lipase sérica é verificada a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e, depois, periodicamente. Pode ser necessária uma interrupção ou redução da dose; se o aumento da lipase for acompanhado de sintomas abdominais, o ponatinib é suspenso e o doente avaliado quanto a pancreatite. Aconselha-se precaução em doentes com antecedentes de pancreatite ou abuso de álcool, e a hipertrigliceridemia grave ou muito grave deve ser gerida para reduzir o risco.

Função hepática e hepatite B

O ponatinib pode aumentar a ALT, a AST, a bilirrubina e a fosfatase alcalina. A maioria dos primeiros acontecimentos ocorreu durante o primeiro ano, e foi observada insuficiência hepática, incluindo casos fatais. Os testes da função hepática são efetuados antes do tratamento e monitorizados periodicamente conforme clinicamente indicado, com especial cuidado quando o ponatinib é associado a quimioterapia que também pode afetar o fígado. Os doentes têm de ser testados quanto à infeção pelo vírus da hepatite B (VHB) antes do tratamento. Devem ser consultados especialistas em fígado e em hepatite B para os doentes com serologia positiva para o VHB e para os que testem positivo durante o tratamento, e os portadores de VHB que necessitem de ponatinib são monitorizados de perto quanto a sinais de infeção ativa durante todo o tratamento e durante vários meses depois.

Hemorragia

Ocorreram hemorragias graves, incluindo casos fatais, com maior frequência na LMC em fase acelerada, na LMC em fase blástica e na LLA Ph+. A hemorragia gastrointestinal e o hematoma subdural foram os acontecimentos hemorrágicos de grau 3 ou 4 notificados com maior frequência. A maioria dos acontecimentos hemorrágicos, mas não todos, ocorreu em doentes com trombocitopenia de grau 3 ou 4. O ponatinib é interrompido e o doente avaliado em caso de hemorragia grave ou severa.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível

Foram notificados casos pós-comercialização. É uma perturbação neurológica que pode causar convulsões, cefaleia, diminuição do estado de alerta, alteração da função mental, perda de visão e outras perturbações visuais ou neurológicas. Se for diagnosticada, o ponatinib é interrompido e retomado apenas quando o acontecimento estiver resolvido e se o benefício superar o risco.

Utilização com quimioterapia

Na LLA Ph+, os acontecimentos adversos, como a hepatotoxicidade e a mielossupressão, podem aumentar quando o ponatinib é administrado com quimioterapia, o que exige precaução especial.

Crescimento em crianças

Foi observado atraso do crescimento em crianças tratadas com inibidores da tirosina cinase BCR-ABL. O crescimento é monitorizado de perto em doentes pediátricos que tomam ponatinib.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: deve aconselhar-se as mulheres com potencial para engravidar a não engravidarem, e os homens a não conceberem um filho, durante o tratamento. Deve ser utilizado um método contracetivo eficaz. Como se desconhece se o ponatinib afeta os contracetivos hormonais sistémicos, deve ser utilizado um método alternativo ou adicional.
• Gravidez: nos dados limitados em seres humanos (menos de 50 desfechos de gravidez conhecidos), foi notificado megacólon congénito (doença de Hirschsprung) em filhos de mulheres expostas no primeiro trimestre, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O ponatinib não deve ser utilizado na gravidez, a menos que a condição clínica da mulher o exija; se for utilizado, a doente tem de ser informada do potencial risco para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o ponatinib passa para o leite humano e não se pode excluir a sua excreção. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Em ratos, o ponatinib afetou a fertilidade feminina, enquanto a fertilidade masculina não foi afetada. Desconhece-se a relevância para as pessoas.

Lactose e sódio

Os comprimidos de ponatinib contêm 40 mg, 80 mg ou 120 mg de lactose mono-hidratada, e as cápsulas 35 mg. Os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Cada comprimido ou cápsula contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeito na condução

O ponatinib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram-lhe associados letargia, tonturas e visão turva, pelo que se aconselha precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar o Iclusig na embalagem de origem para proteger da humidade. Cada frasco contém um recipiente selado com um dessecante de peneira molecular; manter o recipiente no frasco. O RCM não estabelece qualquer requisito especial de temperatura. Os comprimidos são fornecidos em frascos de polietileno de alta densidade com fecho de rosca (15 mg: 30, 60 ou 180 comprimidos; 30 mg: 30 comprimidos; 45 mg: 30 ou 90 comprimidos); podem não estar comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Comprimidos: 4 anos. Cápsulas duras: 1 ano. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B); o tratamento é iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da leucemia. O prescritor tem de avaliar o estado cardiovascular do doente antes do início do tratamento e continuar a monitorizá-lo (ver Advertências e precauções especiais). O ponatinib é tomado em casa sob a forma de comprimidos ou cápsulas, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.