Ponatinib

Ponatinib es un inhibidor oral de la tirosina cinasa con múltiples dianas, desarrollado contra BCR-ABL, la proteína de fusión creada por el cromosoma Filadelfia que impulsa la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo. Un triple enlace carbono-carbono en su estructura permite una unión de alta afinidad a BCR-ABL nativo y a las formas mutantes de la cinasa ABL, incluida T315I, la mutación que impide la unión de otros inhibidores de BCR-ABL.

Mecanismo de acción

• Inhibición de BCR-ABL: ponatinib es un potente inhibidor pan-BCR-ABL. Bloquea la actividad tirosina cinasa de ABL y de ABL mutante T315I, con valores de CI50 de 0,4 y 2,0 nM respectivamente.
• Superación de la resistencia: en ensayos celulares superó la resistencia a imatinib, dasatinib y nilotinib causada por mutaciones del dominio cinasa de BCR-ABL. En estudios preclínicos, 40 nM fueron suficientes para reducir en más de un 50 % la viabilidad de las células que expresaban cada mutante de BCR-ABL probado (incluida T315I) y para suprimir la aparición de clones mutantes; en un ensayo de mutagénesis acelerada no se detectó ninguna mutación que confiriera resistencia a 40 nM.
• Inhibición de la diana en pacientes: con dosis de 30 mg o más, las concentraciones mínimas en estado estacionario suelen superar los 21 ng/ml (40 nM). Con dosis de 15 mg o más, 32 de 34 pacientes (94 %) mostraron un descenso de al menos el 50 % en la fosforilación de CRKL, un biomarcador de la inhibición de BCR-ABL, en células mononucleares de sangre periférica.
• Otras cinasas: ponatinib también inhibe otras cinasas clínicamente relevantes (CI50 inferior a 20 nM) y es activo en células frente a RET, FLT3, KIT y miembros de las familias FGFR, PDGFR y VEGFR. DrugBank menciona además TIE2, los receptores EPH y las cinasas de la familia SRC.
• Datos en animales: en ratones, los tumores que expresaban BCR-ABL nativo o con la mutación T315I se redujeron y la supervivencia se prolongó.
• Electrofisiología cardíaca: en 39 pacientes con leucemia tratados con 30, 45 o 60 mg una vez al día no se observó una prolongación del QT clínicamente significativa. No se ha realizado un estudio exhaustivo del QT, por lo que no se puede descartar un efecto.

Farmacocinética

• Absorción: las concentraciones máximas se alcanzan unas 4 horas después de una dosis oral. La Cmax y el AUC aumentan proporcionalmente a la dosis entre 15 y 60 mg. Con 45 mg diarios en estado estacionario, la Cmax media geométrica es de 77 ng/ml y el AUC(0–τ) de 1.296 ng·h/ml. Las comidas ricas y pobres en grasa no modifican la exposición en comparación con el ayuno. Un inhibidor potente de la secreción de ácido gástrico produjo solo un descenso leve de la Cmax, sin descenso del AUC.
• Distribución: unido en más del 99 % a las proteínas plasmáticas in vitro; cociente sangre/plasma de 0,96; no es desplazado por ibuprofeno, nifedipino, propranolol, ácido salicílico ni warfarina. El volumen de distribución aparente en estado estacionario con 45 mg diarios es de unos 1.101 l, lo que indica una amplia distribución fuera de los vasos sanguíneos. In vitro no es sustrato, o lo es solo débilmente, de P-gp y BCRP, y no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT-1.
• Metabolismo: las esterasas y/o amidasas convierten ponatinib en un ácido carboxílico inactivo, y el CYP3A4 forma un metabolito N-desmetilado que es 4 veces menos activo que ponatinib. Estos representan aproximadamente el 58 % y el 2 % de los niveles circulantes de ponatinib, respectivamente. In vitro, CYP2C8, CYP2D6 y CYP3A5 desempeñan un papel menor (DrugBank).
• Eliminación: principalmente en las heces. Tras una dosis oral única radiomarcada, aproximadamente el 87 % de la radiactividad se recuperó en las heces y aproximadamente el 5 % en la orina. La semivida terminal es de aproximadamente un día (intervalo de 12 a 66 horas).
• Poblaciones especiales: no es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más; los pacientes con insuficiencia hepática pueden empezar con la dosis habitual con precaución; la excreción renal no es una vía importante de eliminación, pero el medicamento no se ha estudiado en la insuficiencia renal (véase Administración y posología).

Ponatinib se utiliza en monoterapia, salvo que se indique lo contrario.

• Leucemia mieloide crónica (LMC) en adultos: LMC en fase crónica, acelerada o blástica que es resistente a dasatinib o nilotinib; o intolerante a dasatinib o nilotinib cuando el tratamiento posterior con imatinib no es clínicamente adecuado; o que presenta la mutación T315I.
• Leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) en adultos: LLA Ph+ que es resistente a dasatinib; o intolerante a dasatinib cuando el tratamiento posterior con imatinib no es clínicamente adecuado; o que presenta la mutación T315I.
• LLA Ph+ de nuevo diagnóstico en adultos: en combinación con quimioterapia de intensidad reducida.
• LMC en fase crónica en niños de 6 años o más: LMC en fase crónica (LMC-FC) que es resistente a dasatinib o nilotinib; o intolerante a dasatinib o nilotinib cuando el tratamiento posterior con imatinib no es clínicamente adecuado; o que presenta la mutación T315I.

La ficha técnica pide a los prescriptores que evalúen el estado cardiovascular antes del tratamiento y que consideren un tratamiento alternativo en algunas situaciones (véase Precauciones especiales).

• Hipersensibilidad a ponatinib o a alguno de los excipientes (véase Composición).

Las reacciones siguientes proceden de los ensayos en monoterapia en LMC y LLA Ph+ previamente tratadas (PACE, 449 pacientes, y OPTIC, 94 pacientes con LMC en fase crónica), salvo que se indique lo contrario. Las reacciones graves más frecuentes en PACE fueron neumonía (7,3 %), pancreatitis (5,8 %), dolor abdominal (4,7 %), fibrilación auricular (4,5 %), pirexia (4,5 %) e infarto de miocardio (4,0 %). Tras al menos 64 meses de seguimiento, las reacciones adversas llevaron a la interrupción del tratamiento en el 20 % de los pacientes con LMC en fase crónica, el 11 % con LMC en fase acelerada, el 15 % con LMC en fase blástica y el 9 % con LLA Ph+.

Muy frecuentes (≥1/10): infección de las vías respiratorias altas, anemia, disminución del recuento de plaquetas, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del apetito, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, insomnio, cefalea, mareo, hipertensión, disnea, tos, dolor abdominal, diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, aumento de la lipasa, aumento de ALT y AST, aumento de las transaminasas, hepatotoxicidad, erupción cutánea, piel seca, prurito, dolor óseo, dolor articular, dolor muscular, dolor en las extremidades, dolor de espalda, espasmos musculares, fatiga, astenia, edema periférico, pirexia, dolor.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neumonía, sepsis, foliculitis, celulitis, herpes zóster; pancitopenia, neutropenia febril, disminución del recuento de leucocitos, eosinofilia, aumento del recuento de neutrófilos, mielosupresión; hipotiroidismo; deshidratación, retención de líquidos, calcio, potasio, sodio o fosfato bajos, hiperglucemia, hiperuricemia, dislipidemia, aumento del colesterol LDL, pérdida o aumento de peso, alteración de la tolerancia a la glucosa, síndrome de lisis tumoral; ansiedad; accidente cerebrovascular, infarto cerebral, accidente isquémico transitorio, estenosis de la arteria carótida, neuropatía periférica, letargo, migraña, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, trastorno del nervio facial; visión borrosa, ojo seco, edema palpebral y periorbitario, conjuntivitis, deterioro visual, blefaritis, dolor ocular, hiperemia ocular, oclusión de la vena retiniana; insuficiencia cardíaca (incluida la congestiva y la crónica), infarto de miocardio, enfermedad de las arterias coronarias, angina de pecho (incluida la angina inestable), síndrome coronario agudo, isquemia miocárdica, derrame pericárdico, fibrilación auricular, aleteo auricular, disminución de la fracción de eyección, disfunción o hipertrofia ventricular izquierda, bradicardia, taquicardia, palpitaciones, extrasístoles, prolongación del QT, aumento de los péptidos natriuréticos; enfermedad oclusiva arterial periférica, isquemia periférica, estenosis arterial periférica, claudicación intermitente, trombosis venosa profunda, rubefacción, sofocos, crisis hipertensiva; embolia pulmonar, derrame pleural, epistaxis, disfonía, hipertensión pulmonar, dolor orofaríngeo, tos productiva; pancreatitis, aumento de la amilasa, enfermedad por reflujo, estomatitis, dispepsia, distensión o molestias abdominales, sequedad de boca, hemorragia gástrica, gastritis, úlcera gástrica, sangrado gingival; aumento de la bilirrubina, la fosfatasa alcalina y la gamma-glutamiltransferasa, hipertransaminasemia; erupción cutánea pruriginosa, exfoliativa, macular, maculopapular, eritematosa, pustular y papular, eritema, alopecia, exfoliación cutánea, sudores nocturnos, hiperhidrosis, petequias, equimosis, dolor cutáneo, dermatitis (exfoliativa, acneiforme, alérgica, psoriasiforme), hiperqueratosis, hiperpigmentación cutánea, acné, eccema, queratosis pilar, contusión, pitiriasis rubra pilaris, paniculitis (incluido el eritema nudoso), eritema multiforme, papiloma cutáneo; dolor musculoesquelético, dolor de cuello, dolor torácico musculoesquelético y no cardíaco, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, dolor de columna, tendinitis; proteinuria; disfunción eréctil, amenorrea; escalofríos, enfermedad de tipo gripal, nódulo palpable, edema facial; aumento de la proteína C reactiva, hipoalbuminemia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): estenosis de la arteria cerebral, hemorragia cerebral, hemorragia intracraneal, síndrome de encefalopatía posterior reversible (a partir de notificaciones poscomercialización); trombosis de la vena retiniana, oclusión de la arteria retiniana; molestias cardíacas, miocardiopatía isquémica, vasoespasmo de la arteria coronaria; mala circulación periférica, infarto esplénico, embolia venosa, trombosis venosa, estenosis de la arteria renal; insuficiencia hepática, ictericia.

Frecuencia no conocida: aneurismas y disecciones arteriales.

Oclusión arterial y venosa. En PACE (seguimiento mínimo de 64 meses), las reacciones oclusivas arteriales afectaron al corazón, al cerebro y a los vasos periféricos en el 13 %, el 9 % y el 11 % de los pacientes, respectivamente (reacciones graves en el 10 %, el 7 % y el 9 %). En conjunto, el 25 % presentó una reacción oclusiva arterial y el 20 % una reacción grave, y algunos pacientes tuvieron más de un tipo. La mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento cardiovascular, cerebrovascular y vascular periférico fue de 351, 611 y 605 días. Las reacciones tromboembólicas venosas se produjeron en el 6 % y fueron más frecuentes en la LLA Ph+ y la LMC en fase blástica que en la LMC en fase crónica o acelerada; ninguna fue mortal. En OPTIC (cohorte de 45 mg), las reacciones oclusivas arteriales se produjeron en el 13,8 % de los pacientes (graves en el 8,5 %, dos mortales), y uno de 94 pacientes tuvo una reacción venosa (oclusión de la vena retiniana de grado 1). Estos acontecimientos se produjeron en pacientes con y sin factores de riesgo cardiovascular, incluidos pacientes de 50 años o menos.

Alteraciones sanguíneas y hepáticas. Se notificaron acontecimientos de mielosupresión en el 60 % de los pacientes de PACE y en el 63 % de OPTIC (cohorte de 45 mg), y acontecimientos de hepatotoxicidad en el 30 % y el 28 %. En PACE, las alteraciones analíticas de grado 3 o 4 incluyeron trombocitopenia (40 %), neutropenia (34 %), leucopenia (25 %), anemia (20 %), linfopenia (17 %) y aumento de la lipasa (14 %); fueron más frecuentes en la LMC en fase acelerada, la LMC en fase blástica y la LLA Ph+ que en la LMC en fase crónica. Se ha notificado reactivación de la hepatitis B con los inhibidores de la cinasa BCR-ABL, en algunos casos con insuficiencia hepática aguda, hepatitis fulminante, trasplante de hígado o desenlace mortal. Se han notificado reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson con algunos inhibidores de la cinasa BCR-ABL; los pacientes deben comunicar de inmediato las reacciones cutáneas sospechosas, en especial si hay ampollas, descamación, afectación de las mucosas o síntomas generales.

Con quimioterapia en la LLA Ph+ de nuevo diagnóstico (PhALLCON, 163 pacientes). Se notificó mielosupresión en el 83 % de los pacientes y hepatotoxicidad en el 64 %. Las reacciones más frecuentes fueron trombocitopenia (47 %), neutropenia (44 %) y anemia (44 %). La mielosupresión relacionada con la quimioterapia (neutropenia febril, pirexia, neumonía, sepsis), la neuropatía sensitiva periférica y la estomatitis fueron más frecuentes que con ponatinib solo. Las reacciones muy frecuentes en este contexto incluyeron también neutropenia febril, leucopenia, leucocitosis, hipopotasemia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, neuropatía periférica y neuropatía sensitiva periférica, parestesia, estomatitis, y aumento de la lipasa, la amilasa, la gamma-glutamiltransferasa y la lactato deshidrogenasa. Las reacciones oclusivas arteriales fueron menos frecuentes (cardiovasculares 1,2 %, cerebrovasculares 0,6 %, vasculares periféricas 0,6 %), pero los acontecimientos tromboembólicos venosos se produjeron en el 12 %.

Niños. En 61 pacientes pediátricos (de 1 año a menos de 18 años) con leucemias, linfomas o tumores sólidos recidivantes o refractarios en un estudio de fase 1/2, el perfil de seguridad de ponatinib solo fue, en general, coherente con el de los adultos.

Ponatinib es metabolizado por el CYP3A4, por lo que los inhibidores e inductores potentes de esta enzima modifican su exposición.

• Inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol, zumo de pomelo): ketoconazol 400 mg al día aumentó el AUC(0–∞) de ponatinib en un 78 % y la Cmax en un 47 % tras una dosis única de 15 mg. Utilizar con precaución; debe considerarse reducir la dosis inicial en adultos a 30 mg. En niños, también debe considerarse reducir la dosis inicial (la ficha técnica incluye una tabla). Los inhibidores moderados de CYP3A también requieren precaución.
• Inductores potentes de CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan): rifampicina 600 mg al día redujo el AUC(0–∞) de ponatinib en un 62 % y la Cmax en un 42 % en 19 voluntarios sanos. Evitar la combinación y buscar alternativas, salvo que el beneficio supere el riesgo de infraexposición. Los inductores moderados de CYP3A también requieren precaución.
• Sustratos de P-gp y BCRP: in vitro, ponatinib inhibe P-gp y BCRP, por lo que se recomienda una estrecha vigilancia clínica cuando se administra con sustratos de estos transportadores.
• Medicamentos antitrombóticos (anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios): usar con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia; no se han realizado estudios formales.
• Quimioterapia: en la LLA Ph+, la combinación de ponatinib con quimioterapia puede aumentar los acontecimientos adversos como la hepatotoxicidad y la mielosupresión, y requiere una precaución especial.
• Supresión de la acidez gástrica: un inhibidor potente de la secreción de ácido gástrico solo redujo ligeramente la Cmax y no modificó el AUC.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si ponatinib afecta a la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos, por lo que debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo o adicional.
• Alimentos y productos a base de plantas: ponatinib puede tomarse con o sin alimentos. Debe evitarse la hierba de San Juan, que induce el CYP3A4 y puede reducir los niveles de ponatinib. El zumo de pomelo inhibe el CYP3A4 y se trata como un inhibidor potente de CYP3A.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la leucemia. Durante el tratamiento puede utilizarse apoyo hematológico, como transfusión de plaquetas y factores de crecimiento hematopoyéticos, cuando esté clínicamente indicado. Ponatinib se toma por vía oral una vez al día, con o sin alimentos.

Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse el estado cardiovascular del paciente (historia clínica y exploración física) y manejarse activamente los factores de riesgo cardiovascular. El estado cardiovascular se sigue vigilando durante el tratamiento (véase Precauciones especiales).

Los comprimidos se tragan enteros y no deben triturarse ni disolverse. Las cápsulas duras de 5 mg son para dosis que no pueden prepararse con los comprimidos y para niños que no pueden tragar comprimidos; pueden tragarse enteras, o abrirse y mezclar el contenido con alimento blando (compota de manzana o yogur) y tomarse inmediatamente.

Dosis en adultos

• LMC y LLA Ph+ tratadas previamente con otros inhibidores de la tirosina cinasa, o con la mutación T315I: dosis inicial de 45 mg una vez al día, que se continúa mientras no haya progresión de la enfermedad ni toxicidad inaceptable. La respuesta se vigila según las guías clínicas habituales, y debe considerarse la suspensión si no se ha producido una respuesta hematológica completa a los 3 meses (90 días).
• Reducción de la dosis en la LMC en fase crónica: es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos arteriales esté relacionado con la dosis. Debe considerarse una reducción a 15 mg una vez alcanzada una respuesta molecular (MR2, BCR-ABL1 IS del 1 % o menos), sopesando el riesgo cardiovascular, los efectos adversos, el tiempo hasta la respuesta y los niveles de transcritos de BCR-ABL. Tras cualquier reducción se vigila estrechamente la respuesta. Si se pierde la respuesta, la dosis puede volver a aumentarse a una dosis previamente tolerada de 30 mg o 45 mg una vez al día, y el tratamiento se continúa hasta que se pierda de nuevo la respuesta con esa dosis o la toxicidad sea inaceptable.
• LLA Ph+ de nuevo diagnóstico con quimioterapia: 30 mg una vez al día junto con la quimioterapia, reducidos a 15 mg una vez al día cuando se alcanza una respuesta completa con enfermedad mínima residual (EMR) negativa (BCR-ABL1 del 0,01 % o menos) al final de la inducción. Si se pierde la negatividad de la EMR, la dosis puede volver a aumentarse a una dosis previamente tolerada de hasta 30 mg una vez al día.

Niños de 6 años o más con LMC en fase crónica

• Ponatinib se administra una vez al día en forma de comprimidos o cápsulas, y la dosis inicial depende del peso corporal: 45 mg por encima de 45 kg, 30 mg por encima de 30 kg y hasta 45 kg, y 15 mg para 15 a 30 kg.
• Puede considerarse una dosis reducida tras una respuesta molecular, con las mismas consideraciones que en adultos: 15 mg, 10 mg y 5 mg para los tres intervalos de peso respectivamente. Si se pierde la respuesta, la dosis puede volver a aumentarse a una dosis diaria previamente tolerada.
• Con inhibidores potentes de CYP3A, debe considerarse reducir la dosis inicial (la ficha técnica incluye una tabla para niños).
• No se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 6 años de edad, ni en combinación con quimioterapia en niños. El crecimiento se vigila estrechamente (véase Precauciones especiales).

Interrupción del tratamiento por efectos adversos

Los pasos detallados de modificación de la dosis figuran en la sección 4.2 de la ficha técnica. En resumen, la ficha técnica aconseja:

• Oclusión arterial o tromboembolia venosa: interrumpir de inmediato; una evaluación de beneficio-riesgo orienta cualquier reanudación.
• Hipertensión no controlada médicamente: interrumpir temporalmente.
• Aumento de la lipasa con síntomas abdominales: suspender y evaluar por si hay pancreatitis.
• Mielosupresión: se maneja habitualmente suspendiendo ponatinib temporalmente o reduciendo la dosis.
• Hemorragia grave o intensa: interrumpir y evaluar.
• Insuficiencia cardíaca grave: interrumpir y considerar la suspensión definitiva.
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible: interrumpir y reanudar solo cuando se haya resuelto y si el beneficio supera el riesgo.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más. De los 732 pacientes de PACE y OPTIC, 191 (26 %) tenían 65 años o más, y los pacientes de más edad tenían más probabilidades de presentar reacciones adversas.
• Insuficiencia hepática: puede utilizarse la dosis inicial habitual; se aconseja precaución.
• Insuficiencia renal: la excreción renal no es una vía importante y ponatinib no se ha estudiado en la insuficiencia renal. No se requiere ajuste con un aclaramiento de creatinina estimado de 50 ml/min o más; se aconseja precaución por debajo de 50 ml/min o en la enfermedad renal terminal.
• Niños: véase más arriba.

Acontecimientos oclusivos arteriales y evaluación cardiovascular

La oclusión arterial es el problema de seguridad más importante de ponatinib. Los acontecimientos notificados incluyen infarto de miocardio mortal, ictus, oclusión de la arteria retiniana (en algunos casos con deterioro visual permanente o pérdida de visión), estenosis de las grandes arterias cerebrales, enfermedad vascular periférica grave, estenosis de la arteria renal (con hipertensión que empeora, lábil o resistente al tratamiento) y la necesidad de revascularización urgente. Se produjeron en pacientes con y sin factores de riesgo cardiovascular, incluidos pacientes de 50 años o menos, y fueron más frecuentes con el aumento de la edad y en pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia. Es probable que el riesgo esté relacionado con la dosis.

• Antes del tratamiento: debe evaluarse el estado cardiovascular del paciente, incluidas la historia clínica y la exploración física, y deben manejarse activamente los factores de riesgo cardiovascular.
• Durante el tratamiento: se sigue vigilando el estado cardiovascular y se optimiza el tratamiento médico y de soporte de las enfermedades que aumentan el riesgo cardiovascular.
• Infarto, revascularización o ictus previos: no debe utilizarse ponatinib salvo que el posible beneficio supere el riesgo, y deben considerarse opciones de tratamiento alternativas antes de empezar.
• Fibrilación auricular: no se ha estudiado la seguridad de ponatinib en pacientes con fibrilación auricular.
• Vigilancia de la oclusión: se vigila a los pacientes por si presentan signos de oclusión arterial. La disminución de la visión o la visión borrosa exigen una exploración oftalmológica, incluida la fundoscopia.
• Si se produce una oclusión: se interrumpe ponatinib de inmediato, y una evaluación de beneficio-riesgo orienta cualquier decisión de reanudar el tratamiento.
• Dosis: dado que es probable que el riesgo esté relacionado con la dosis, debe considerarse una reducción a 15 mg en la LMC en fase crónica una vez alcanzada una respuesta molecular (véase Administración y posología).

Hipertensión

La hipertensión puede contribuir a los acontecimientos trombóticos arteriales, incluida la estenosis de la arteria renal. La presión arterial se controla y se trata en cada visita a la consulta, y la hipertensión se trata hasta su normalización. Ponatinib se interrumpe temporalmente si la hipertensión no está controlada médicamente; en caso de empeoramiento significativo, de hipertensión lábil o resistente al tratamiento, se interrumpe el tratamiento y se considera la evaluación de una estenosis de la arteria renal. Se ha producido crisis hipertensiva, y la hipertensión con confusión, cefalea, dolor torácico o dificultad para respirar puede requerir una intervención clínica urgente.

Aneurismas y disecciones arteriales

Los inhibidores de la vía del VEGF, en pacientes con o sin hipertensión, pueden favorecer la formación de aneurismas y disecciones arteriales. Este riesgo debe sopesarse cuidadosamente antes de empezar, en particular en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Tromboembolia venosa y oclusión de la vena retiniana

Se han producido reacciones tromboembólicas venosas, algunas graves. Se vigila a los pacientes por si presentan tromboembolia; ponatinib se interrumpe de inmediato si se produce, y una evaluación de beneficio-riesgo orienta cualquier reanudación. También se ha producido oclusión de la vena retiniana, en algunos casos con deterioro visual permanente o pérdida de visión, y la disminución de la visión o la visión borrosa exigen una exploración oftalmológica que incluya fundoscopia.

Insuficiencia cardíaca e intervalo QT

Se han producido insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular izquierda mortales y graves, también en pacientes con acontecimientos oclusivos vasculares previos. Se vigila a los pacientes por si presentan signos y síntomas de insuficiencia cardíaca y se tratan según esté clínicamente indicado, incluida la interrupción de ponatinib; debe considerarse la suspensión en caso de insuficiencia cardíaca grave. No se observó una prolongación del QT clínicamente significativa en 39 pacientes, pero no se ha realizado un estudio exhaustivo del QT.

Mielosupresión

Ponatinib puede causar trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (de grado 3 o 4), sobre todo en los primeros 3 meses y con más frecuencia en la LMC en fase acelerada, la LMC en fase blástica y la LLA Ph+ que en la LMC en fase crónica. Se realiza un hemograma completo cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y después mensualmente o según esté clínicamente indicado. La mielosupresión suele ser reversible y se maneja normalmente suspendiendo temporalmente ponatinib o reduciendo la dosis.

Pancreatitis y lipasa sérica

Ponatinib se asocia a pancreatitis, que es más frecuente en los 2 primeros meses. La lipasa sérica se comprueba cada 2 semanas durante los 2 primeros meses y periódicamente después. Puede ser necesaria una interrupción o reducción de la dosis; si el aumento de la lipasa se acompaña de síntomas abdominales, se suspende ponatinib y se evalúa al paciente por si presenta pancreatitis. Se aconseja precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis o abuso de alcohol, y la hipertrigliceridemia grave o muy grave debe manejarse para reducir el riesgo.

Función hepática y hepatitis B

Ponatinib puede aumentar la ALT, la AST, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina. La mayoría de los primeros acontecimientos se produjeron durante el primer año, y se ha observado insuficiencia hepática, incluidos casos mortales. Las pruebas de función hepática se realizan antes del tratamiento y se controlan periódicamente según esté clínicamente indicado, con especial cuidado cuando ponatinib se combina con quimioterapia que también puede afectar al hígado. Debe realizarse a los pacientes la prueba de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) antes del tratamiento. Deben consultarse especialistas en hígado y hepatitis B para los pacientes con serología positiva para el VHB y para los que den positivo durante el tratamiento, y los portadores del VHB que necesiten ponatinib se vigilan estrechamente por si presentan signos de infección activa durante todo el tratamiento y durante varios meses después.

Hemorragia

Se han producido hemorragias graves, incluidos casos mortales, con más frecuencia en la LMC en fase acelerada, la LMC en fase blástica y la LLA Ph+. La hemorragia gastrointestinal y el hematoma subdural fueron los acontecimientos hemorrágicos de grado 3 o 4 notificados con más frecuencia. La mayoría de los acontecimientos hemorrágicos, pero no todos, se produjeron en pacientes con trombocitopenia de grado 3 o 4. Ante una hemorragia grave o intensa se interrumpe ponatinib y se evalúa al paciente.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han notificado casos poscomercialización. Es un trastorno neurológico que puede causar convulsiones, cefalea, disminución del estado de alerta, alteración de la función mental, pérdida de visión y otras alteraciones visuales o neurológicas. Si se diagnostica, se interrumpe ponatinib y se reanuda solo cuando el acontecimiento se haya resuelto y si el beneficio supera el riesgo.

Uso con quimioterapia

En la LLA Ph+, los acontecimientos adversos como la hepatotoxicidad y la mielosupresión pueden aumentar cuando ponatinib se administra con quimioterapia, lo que requiere una precaución especial.

Crecimiento en niños

Se ha observado retraso del crecimiento en niños tratados con inhibidores de la tirosina cinasa BCR-ABL. Se vigila estrechamente el crecimiento de los pacientes pediátricos que toman ponatinib.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que no se queden embarazadas, y a los hombres que no engendren un hijo, durante el tratamiento. Debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz. Como se desconoce si ponatinib afecta a los anticonceptivos hormonales sistémicos, debe utilizarse un método alternativo o adicional.
• Embarazo: en los datos limitados en humanos (menos de 50 desenlaces de embarazo conocidos), se notificó megacolon congénito (enfermedad de Hirschsprung) en hijos de mujeres expuestas en el primer trimestre, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Ponatinib no debe utilizarse durante el embarazo salvo que el estado clínico de la mujer lo requiera; si se utiliza, debe informarse a la paciente del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si ponatinib pasa a la leche materna y no se puede excluir su excreción. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. En ratas, ponatinib afectó a la fertilidad de las hembras, mientras que la fertilidad de los machos no se vio afectada. Se desconoce la relevancia para las personas.

Lactosa y sodio

Los comprimidos de ponatinib contienen 40 mg, 80 mg o 120 mg de lactosa monohidrato, y las cápsulas 35 mg. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Cada comprimido o cápsula contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente «exento de sodio».

Efectos sobre la conducción

Ponatinib tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han asociado a él letargo, mareo y visión borrosa, por lo que se aconseja precaución al conducir o manejar máquinas.

Conservar Iclusig en el envase original para protegerlo de la humedad. Cada frasco contiene un bote precintado con un desecante de tamiz molecular; el bote debe mantenerse dentro del frasco. La ficha técnica no establece ningún requisito especial de temperatura. Los comprimidos se presentan en frascos de polietileno de alta densidad con cierre de rosca (15 mg: 30, 60 o 180 comprimidos; 30 mg: 30 comprimidos; 45 mg: 30 o 90 comprimidos); puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

Comprimidos: 4 años. Cápsulas duras: 1 año. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B); el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la leucemia. El prescriptor debe evaluar el estado cardiovascular del paciente antes de iniciar el tratamiento y seguir vigilándolo (véase Precauciones especiales). Ponatinib se toma en casa en forma de comprimidos o cápsulas, por lo que se suministra con receta al paciente o a la clínica que lo trata.