Ponatinib

Ponatinib è un inibitore orale della tirosin-chinasi con bersagli multipli, sviluppato contro BCR-ABL, la proteina di fusione creata dal cromosoma Philadelphia che sostiene la leucemia mieloide cronica e la leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo. Un triplo legame carbonio-carbonio nella sua struttura consente un legame ad alta affinità con BCR-ABL nativo e con le forme mutanti della chinasi ABL, compresa T315I, la mutazione che impedisce il legame di altri inibitori di BCR-ABL.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di BCR-ABL: ponatinib è un potente inibitore pan-BCR-ABL. Blocca l’attività tirosin-chinasica di ABL e di ABL mutante T315I, con valori di IC50 pari rispettivamente a 0,4 e 2,0 nM.
• Superamento della resistenza: in saggi cellulari ha superato la resistenza a imatinib, dasatinib e nilotinib causata da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL. Negli studi preclinici, 40 nM sono stati sufficienti a ridurre di oltre il 50% la vitalità delle cellule che esprimevano ogni mutante di BCR-ABL testato (compreso T315I) e a sopprimere la comparsa di cloni mutanti; in un saggio di mutagenesi accelerata non è stata rilevata alcuna mutazione che conferisse resistenza a 40 nM.
• Inibizione del bersaglio nei pazienti: a dosi di 30 mg o superiori, le concentrazioni minime allo stato stazionario superano tipicamente 21 ng/ml (40 nM). A dosi di 15 mg o superiori, 32 pazienti su 34 (94%) hanno mostrato una riduzione di almeno il 50% della fosforilazione di CRKL, un biomarcatore dell’inibizione di BCR-ABL, nelle cellule mononucleate del sangue periferico.
• Altre chinasi: ponatinib inibisce anche altre chinasi clinicamente rilevanti (IC50 inferiore a 20 nM) ed è attivo nelle cellule contro RET, FLT3, KIT e membri delle famiglie FGFR, PDGFR e VEGFR. DrugBank elenca inoltre TIE2, i recettori EPH e le chinasi della famiglia SRC.
• Dati negli animali: nei topi, i tumori che esprimevano BCR-ABL nativo o con mutazione T315I si sono ridotti e la sopravvivenza è stata prolungata.
• Elettrofisiologia cardiaca: in 39 pazienti con leucemia trattati con 30, 45 o 60 mg una volta al giorno non è stato osservato alcun prolungamento del QT clinicamente significativo. Non è stato condotto uno studio approfondito del QT, pertanto non si può escludere un effetto.

Farmacocinetica

• Assorbimento: le concentrazioni di picco vengono raggiunte circa 4 ore dopo una dose orale. Cmax e AUC aumentano in proporzione alla dose tra 15 e 60 mg. A 45 mg al giorno allo stato stazionario, la Cmax media geometrica è di 77 ng/ml e l’AUC(0–τ) di 1.296 ng·h/ml. I pasti ricchi e poveri di grassi non modificano l’esposizione rispetto al digiuno. Un potente inibitore della secrezione acida gastrica ha prodotto solo una lieve riduzione della Cmax, senza riduzione dell’AUC.
• Distribuzione: legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche in vitro; rapporto sangue/plasma 0,96; non viene spiazzato da ibuprofene, nifedipina, propranololo, acido salicilico o warfarin. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario a 45 mg al giorno è di circa 1.101 l, a indicare un’ampia distribuzione al di fuori dei vasi sanguigni. In vitro non è un substrato, o lo è solo debolmente, di P-gp e BCRP e non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT-1.
• Metabolismo: esterasi e/o amidasi convertono ponatinib in un acido carbossilico inattivo e il CYP3A4 forma un metabolita N-desmetilato 4 volte meno attivo di ponatinib. Questi rappresentano rispettivamente circa il 58% e il 2% dei livelli circolanti di ponatinib. In vitro, CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A5 svolgono un ruolo minore (DrugBank).
• Eliminazione: principalmente nelle feci. Dopo una singola dose orale radiomarcata, circa l’87% della radioattività è stato recuperato nelle feci e circa il 5% nelle urine. L’emivita terminale è di circa un giorno (intervallo da 12 a 66 ore).
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni; i pazienti con compromissione epatica possono iniziare con la dose abituale con cautela; l’escrezione renale non è una via di eliminazione importante, ma il medicinale non è stato studiato nella compromissione renale (vedere Somministrazione e posologia).

Ponatinib è utilizzato in monoterapia, salvo diversa indicazione.

• Leucemia mieloide cronica (LMC) negli adulti: LMC in fase cronica, accelerata o blastica resistente a dasatinib o nilotinib; oppure intollerante a dasatinib o nilotinib quando il trattamento successivo con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure con mutazione T315I.
• Leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) negli adulti: LLA Ph+ resistente a dasatinib; oppure intollerante a dasatinib quando il trattamento successivo con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure con mutazione T315I.
• LLA Ph+ di nuova diagnosi negli adulti: in associazione a chemioterapia a intensità ridotta.
• LMC in fase cronica nei bambini di età pari o superiore a 6 anni: LMC in fase cronica (LMC-FC) resistente a dasatinib o nilotinib; oppure intollerante a dasatinib o nilotinib quando il trattamento successivo con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure con mutazione T315I.

L’RCP chiede ai prescrittori di valutare lo stato cardiovascolare prima del trattamento e di considerare un trattamento alternativo in alcune situazioni (vedere Avvertenze speciali).

• Ipersensibilità a ponatinib o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere Composizione).

Le reazioni riportate di seguito provengono dagli studi in monoterapia nella LMC e nella LLA Ph+ precedentemente trattate (PACE, 449 pazienti, e OPTIC, 94 pazienti con LMC in fase cronica), salvo diversa indicazione. Le reazioni gravi più comuni in PACE sono state polmonite (7,3%), pancreatite (5,8%), dolore addominale (4,7%), fibrillazione atriale (4,5%), piressia (4,5%) e infarto del miocardio (4,0%). Dopo almeno 64 mesi di follow-up, le reazioni avverse hanno portato alla sospensione nel 20% dei pazienti con LMC in fase cronica, nell’11% con LMC in fase accelerata, nel 15% con LMC in fase blastica e nel 9% con LLA Ph+.

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie respiratorie superiori, anemia, riduzione della conta piastrinica, riduzione della conta dei neutrofili, appetito ridotto, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insonnia, cefalea, capogiro, ipertensione, dispnea, tosse, dolore addominale, diarrea, vomito, stipsi, nausea, lipasi aumentata, ALT e AST aumentate, transaminasi aumentate, epatotossicità, eruzione cutanea, cute secca, prurito, dolore osseo, dolore articolare, dolore muscolare, dolore alle estremità, dolore dorsale, spasmi muscolari, affaticamento, astenia, edema periferico, piressia, dolore.

Comuni (≥1/100, <1/10): polmonite, sepsi, follicolite, cellulite, herpes zoster; pancitopenia, neutropenia febbrile, riduzione della conta dei globuli bianchi, eosinofilia, aumento della conta dei neutrofili, mielosoppressione; ipotiroidismo; disidratazione, ritenzione di liquidi, calcio, potassio, sodio o fosfato bassi, iperglicemia, iperuricemia, dislipidemia, aumento del colesterolo LDL, perdita o aumento di peso, ridotta tolleranza al glucosio, sindrome da lisi tumorale; ansia; accidente cerebrovascolare, infarto cerebrale, attacco ischemico transitorio, stenosi dell’arteria carotide, neuropatia periferica, letargia, emicrania, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disturbo del nervo facciale; visione offuscata, secchezza oculare, edema delle palpebre e periorbitale, congiuntivite, disturbo visivo, blefarite, dolore oculare, iperemia oculare, occlusione della vena retinica; insufficienza cardiaca (incluse quella congestizia e cronica), infarto del miocardio, coronaropatia, angina pectoris (inclusa l’angina instabile), sindrome coronarica acuta, ischemia miocardica, versamento pericardico, fibrillazione atriale, flutter atriale, frazione di eiezione ridotta, disfunzione o ipertrofia ventricolare sinistra, bradicardia, tachicardia, palpitazioni, extrasistoli, prolungamento del QT, aumento dei peptidi natriuretici; arteriopatia ostruttiva periferica, ischemia periferica, stenosi arteriosa periferica, claudicatio intermittens, trombosi venosa profonda, rossore, vampate di calore, crisi ipertensiva; embolia polmonare, versamento pleurico, epistassi, disfonia, ipertensione polmonare, dolore orofaringeo, tosse produttiva; pancreatite, aumento dell’amilasi, malattia da reflusso, stomatite, dispepsia, distensione o fastidio addominale, secchezza delle fauci, emorragia gastrica, gastrite, ulcera gastrica, sanguinamento gengivale; aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina e gamma-glutamiltransferasi, ipertransaminasemia; eruzione cutanea pruriginosa, esfoliativa, maculare, maculopapulare, eritematosa, pustolosa e papulare, eritema, alopecia, esfoliazione cutanea, sudorazione notturna, iperidrosi, petecchie, ecchimosi, dolore cutaneo, dermatite (esfoliativa, acneiforme, allergica, psoriasiforme), ipercheratosi, iperpigmentazione cutanea, acne, eczema, cheratosi pilare, contusione, pitiriasi rubra pilare, pannicolite (incluso eritema nodoso), eritema multiforme, papilloma cutaneo; dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscoloscheletrico e non cardiaco, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, dolore alla colonna vertebrale, tendinite; proteinuria; disfunzione erettile, amenorrea; brividi, malattia simil-influenzale, nodulo palpabile, edema del viso; aumento della proteina C reattiva, ipoalbuminemia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): stenosi dell’arteria cerebrale, emorragia cerebrale, emorragia intracranica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (da segnalazioni successive alla commercializzazione); trombosi della vena retinica, occlusione dell’arteria retinica; fastidio cardiaco, cardiomiopatia ischemica, vasospasmo delle arterie coronarie; scarsa circolazione periferica, infarto splenico, embolia venosa, trombosi venosa, stenosi dell’arteria renale; insufficienza epatica, ittero.

Non nota: aneurismi e dissezioni arteriose.

Occlusione arteriosa e venosa. In PACE (follow-up minimo di 64 mesi), le reazioni occlusive arteriose hanno interessato il cuore, il cervello e i vasi periferici rispettivamente nel 13%, 9% e 11% dei pazienti (reazioni gravi nel 10%, 7% e 9%). Complessivamente, il 25% ha avuto una reazione occlusiva arteriosa e il 20% una reazione grave, e alcuni pazienti hanno avuto più di un tipo. Il tempo mediano al primo evento cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico è stato di 351, 611 e 605 giorni. Le reazioni tromboemboliche venose si sono verificate nel 6% e sono state più frequenti nella LLA Ph+ e nella LMC in fase blastica rispetto alla LMC in fase cronica o accelerata; nessuna è stata fatale. In OPTIC (coorte da 45 mg), le reazioni occlusive arteriose si sono verificate nel 13,8% dei pazienti (gravi nell’8,5%, due fatali) e uno su 94 pazienti ha avuto una reazione venosa (occlusione della vena retinica di grado 1). Questi eventi si sono verificati in pazienti con e senza fattori di rischio cardiovascolare, compresi i pazienti di età pari o inferiore a 50 anni.

Alterazioni del sangue e del fegato. Eventi di mielosoppressione sono stati riportati nel 60% dei pazienti in PACE e nel 63% in OPTIC (coorte da 45 mg) ed eventi di epatotossicità nel 30% e nel 28%. In PACE, le anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 comprendevano trombocitopenia (40%), neutropenia (34%), leucopenia (25%), anemia (20%), linfopenia (17%) e lipasi aumentata (14%); erano più frequenti nella LMC in fase accelerata, nella LMC in fase blastica e nella LLA Ph+ che nella LMC in fase cronica. La riattivazione dell’epatite B è stata riportata con gli inibitori della chinasi BCR-ABL, in alcuni casi con insufficienza epatica acuta, epatite fulminante, trapianto di fegato o esito fatale. Reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson sono state riportate con alcuni inibitori della chinasi BCR-ABL; i pazienti devono segnalare immediatamente reazioni cutanee sospette, soprattutto con vescicole, desquamazione, interessamento delle mucose o sintomi generali.

Con chemioterapia nella LLA Ph+ di nuova diagnosi (PhALLCON, 163 pazienti). La mielosoppressione è stata riportata nell’83% dei pazienti e l’epatotossicità nel 64%. Le reazioni più frequenti sono state trombocitopenia (47%), neutropenia (44%) e anemia (44%). La mielosoppressione correlata alla chemioterapia (neutropenia febbrile, piressia, polmonite, sepsi), la neuropatia sensoriale periferica e la stomatite erano più frequenti che con ponatinib da solo. Le reazioni molto comuni in questo contesto comprendevano anche neutropenia febbrile, leucopenia, leucocitosi, ipokaliemia, iperglicemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperuricemia, neuropatia periferica e neuropatia sensoriale periferica, parestesia, stomatite e aumento di lipasi, amilasi, gamma-glutamiltransferasi e lattato deidrogenasi. Le reazioni occlusive arteriose erano meno frequenti (cardiovascolari 1,2%, cerebrovascolari 0,6%, vascolari periferiche 0,6%), ma eventi tromboembolici venosi si sono verificati nel 12%.

Bambini. In 61 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 anno e meno di 18 anni) con leucemie, linfomi o tumori solidi recidivanti o refrattari in uno studio di fase 1/2, il profilo di sicurezza di ponatinib da solo è risultato in generale coerente con quello degli adulti.

Ponatinib è metabolizzato dal CYP3A4, pertanto gli inibitori e gli induttori potenti di questo enzima modificano la sua esposizione.

• Inibitori potenti del CYP3A (claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo, succo di pompelmo): ketoconazolo 400 mg al giorno ha aumentato l’AUC(0–∞) di ponatinib del 78% e la Cmax del 47% dopo una singola dose da 15 mg. Usare con cautela; si deve considerare una riduzione della dose iniziale negli adulti a 30 mg. Nei bambini si deve considerare anche una riduzione della dose iniziale (l’RCP fornisce una tabella). Anche gli inibitori moderati del CYP3A richiedono cautela.
• Induttori potenti del CYP3A (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni): rifampicina 600 mg al giorno ha ridotto l’AUC(0–∞) di ponatinib del 62% e la Cmax del 42% in 19 volontari sani. Evitare l’associazione e cercare alternative, a meno che il beneficio non superi il rischio di sottoesposizione. Anche gli induttori moderati del CYP3A richiedono cautela.
• Substrati di P-gp e BCRP: in vitro, ponatinib inibisce P-gp e BCRP, pertanto si raccomanda un’attenta sorveglianza clinica quando viene somministrato con substrati di questi trasportatori.
• Medicinali antitrombotici (anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici): usare con cautela nei pazienti a rischio di sanguinamento; non sono stati condotti studi formali.
• Chemioterapia: nella LLA Ph+, l’associazione di ponatinib con la chemioterapia può aumentare gli eventi avversi come epatotossicità e mielosoppressione e richiede particolare cautela.
• Soppressione dell’acidità gastrica: un potente inibitore della secrezione acida gastrica ha ridotto solo lievemente la Cmax e non ha modificato l’AUC.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se ponatinib influisca sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici, pertanto si deve utilizzare un metodo contraccettivo alternativo o aggiuntivo.
• Alimenti e prodotti erboristici: ponatinib può essere assunto con o senza cibo. Evitare l’erba di San Giovanni, che induce il CYP3A4 e può ridurre i livelli di ponatinib. Il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4 ed è trattato come un inibitore potente del CYP3A.

Il trattamento deve essere avviato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della leucemia. Durante il trattamento può essere utilizzato un supporto ematologico, come la trasfusione di piastrine e i fattori di crescita ematopoietici, quando clinicamente indicato. Ponatinib viene assunto per bocca una volta al giorno, con o senza cibo.

Prima dell’inizio del trattamento deve essere valutato lo stato cardiovascolare del paziente (anamnesi ed esame obiettivo) e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Lo stato cardiovascolare continua a essere monitorato durante il trattamento (vedere Avvertenze speciali).

Le compresse vengono deglutite intere e non devono essere frantumate né sciolte. Le capsule rigide da 5 mg sono per le dosi che non possono essere ottenute con le compresse e per i bambini che non riescono a deglutire le compresse; possono essere deglutite intere oppure aperte, con il contenuto mescolato a cibo morbido (composta di mele o yogurt) e assunto immediatamente.

Dosi negli adulti

• LMC e LLA Ph+ precedentemente trattate con altri inibitori della tirosin-chinasi, o con mutazione T315I: dose iniziale di 45 mg una volta al giorno, proseguita finché non vi sono progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta viene monitorata secondo le linee guida cliniche standard e, se non si è verificata una risposta ematologica completa entro 3 mesi (90 giorni), si deve considerare la sospensione.
• Riduzione della dose nella LMC in fase cronica: il rischio di eventi occlusivi arteriosi è probabilmente correlato alla dose. Si deve considerare una riduzione a 15 mg una volta ottenuta una risposta molecolare (MR2, BCR-ABL1 IS pari o inferiore all’1%), valutando il rischio cardiovascolare, gli effetti indesiderati, il tempo alla risposta e i livelli di trascritto BCR-ABL. La risposta viene monitorata attentamente dopo ogni riduzione. Se la risposta viene persa, la dose può essere aumentata nuovamente a una dose di 30 mg o 45 mg una volta al giorno precedentemente tollerata e il trattamento proseguito finché la risposta non viene nuovamente persa a quella dose o la tossicità diventa inaccettabile.
• LLA Ph+ di nuova diagnosi con chemioterapia: 30 mg una volta al giorno insieme alla chemioterapia, ridotti a 15 mg una volta al giorno quando alla fine dell’induzione viene raggiunta una risposta completa con malattia minima residua (MRD) negativa (BCR-ABL1 pari o inferiore allo 0,01%). Se la negatività della MRD viene persa, la dose può essere aumentata nuovamente a una dose precedentemente tollerata fino a 30 mg una volta al giorno.

Bambini di età pari o superiore a 6 anni con LMC in fase cronica

• Ponatinib viene somministrato una volta al giorno sotto forma di compresse o capsule e la dose iniziale dipende dal peso corporeo: 45 mg sopra i 45 kg, 30 mg sopra i 30 kg fino a 45 kg e 15 mg da 15 a 30 kg.
• Dopo una risposta molecolare si può considerare una dose ridotta, con le stesse considerazioni degli adulti: 15 mg, 10 mg e 5 mg rispettivamente per le tre fasce di peso. Se la risposta viene persa, la dose può essere aumentata nuovamente a una dose giornaliera precedentemente tollerata.
• Con inibitori potenti del CYP3A si deve considerare una riduzione della dose iniziale (l’RCP fornisce una tabella per i bambini).
• La sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 6 anni di età, e in associazione a chemioterapia nei bambini, non sono state stabilite. La crescita viene monitorata attentamente (vedere Avvertenze speciali).

Interruzione del trattamento per effetti indesiderati

I passaggi dettagliati di modifica della dose sono riportati nel paragrafo 4.2 dell’RCP. In sintesi, l’RCP raccomanda:

• Occlusione arteriosa o tromboembolismo venoso: interrompere immediatamente; una valutazione del rapporto beneficio-rischio guida l’eventuale ripresa.
• Ipertensione non controllata dal punto di vista medico: interrompere temporaneamente.
• Lipasi aumentata con sintomi addominali: sospendere e valutare la presenza di pancreatite.
• Mielosoppressione: di solito gestita sospendendo temporaneamente ponatinib o riducendo la dose.
• Emorragia grave o severa: interrompere e valutare.
• Insufficienza cardiaca grave: interrompere e considerare la sospensione definitiva.
• Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile: interrompere e riprendere solo dopo la risoluzione e se il beneficio supera il rischio.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Dei 732 pazienti in PACE e OPTIC, 191 (26%) avevano 65 anni o più e i pazienti più anziani avevano maggiori probabilità di presentare reazioni avverse.
• Compromissione epatica: può essere utilizzata la dose iniziale abituale; si raccomanda cautela.
• Compromissione renale: l’escrezione renale non è una via importante e ponatinib non è stato studiato nella compromissione renale. Non è necessario alcun aggiustamento con una clearance della creatinina stimata pari o superiore a 50 ml/min; si raccomanda cautela al di sotto di 50 ml/min o nella malattia renale allo stadio terminale.
• Bambini: vedere sopra.

Eventi occlusivi arteriosi e valutazione cardiovascolare

L’occlusione arteriosa è il problema di sicurezza più importante di ponatinib. Gli eventi riportati comprendono infarto del miocardio fatale, ictus, occlusione dell’arteria retinica (in alcuni casi con disturbo visivo permanente o perdita della vista), stenosi delle grandi arterie cerebrali, grave vasculopatia periferica, stenosi dell’arteria renale (con ipertensione ingravescente, labile o resistente al trattamento) e necessità di rivascolarizzazione urgente. Si sono verificati in pazienti con e senza fattori di rischio cardiovascolare, compresi i pazienti di età pari o inferiore a 50 anni, e sono stati più frequenti con l’aumentare dell’età e nei pazienti con anamnesi di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia. Il rischio è probabilmente correlato alla dose.

• Prima del trattamento: lo stato cardiovascolare del paziente deve essere valutato, comprese anamnesi ed esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente.
• Durante il trattamento: lo stato cardiovascolare continua a essere monitorato e la terapia medica e di supporto delle condizioni che aumentano il rischio cardiovascolare viene ottimizzata.
• Precedente infarto, rivascolarizzazione o ictus: ponatinib non deve essere usato a meno che il beneficio potenziale superi il rischio e prima di iniziare si devono considerare opzioni di trattamento alternative.
• Fibrillazione atriale: la sicurezza di ponatinib non è stata studiata nei pazienti con fibrillazione atriale.
• Sorveglianza dell’occlusione: i pazienti vengono monitorati per rilevare segni di occlusione arteriosa. Una visione ridotta o offuscata richiede un esame oftalmologico, compresa la fundoscopia.
• Se si verifica un’occlusione: ponatinib viene interrotto immediatamente e una valutazione del rapporto beneficio-rischio guida qualsiasi decisione di ripresa.
• Dose: poiché il rischio è probabilmente correlato alla dose, nella LMC in fase cronica si deve considerare una riduzione a 15 mg una volta ottenuta una risposta molecolare (vedere Somministrazione e posologia).

Ipertensione

L’ipertensione può contribuire agli eventi trombotici arteriosi, compresa la stenosi dell’arteria renale. La pressione arteriosa viene monitorata e gestita a ogni visita e l’ipertensione viene trattata fino alla normalizzazione. Ponatinib viene interrotto temporaneamente se l’ipertensione non è controllata dal punto di vista medico; in caso di peggioramento significativo, di ipertensione labile o resistente al trattamento, il trattamento viene interrotto e si considera la valutazione di una stenosi dell’arteria renale. Si è verificata crisi ipertensiva e l’ipertensione con confusione, cefalea, dolore toracico o mancanza di respiro può richiedere un intervento clinico urgente.

Aneurismi e dissezioni arteriose

Gli inibitori della via del VEGF, nei pazienti con o senza ipertensione, possono favorire la formazione di aneurismi e dissezioni arteriose. Questo rischio deve essere valutato attentamente prima di iniziare, in particolare nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o anamnesi di aneurisma.

Tromboembolismo venoso e occlusione della vena retinica

Si sono verificate reazioni tromboemboliche venose, alcune gravi. I pazienti vengono monitorati per il tromboembolismo; ponatinib viene interrotto immediatamente se si verifica e una valutazione del rapporto beneficio-rischio guida qualsiasi ripresa. Si è verificata anche occlusione della vena retinica, in alcuni casi con disturbo visivo permanente o perdita della vista, e una visione ridotta o offuscata richiede un esame oftalmologico che includa la fundoscopia.

Insufficienza cardiaca e intervallo QT

Si sono verificate insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra fatali e gravi, anche in pazienti con precedenti eventi occlusivi vascolari. I pazienti vengono monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca e trattati secondo le indicazioni cliniche, anche interrompendo ponatinib; in caso di insufficienza cardiaca grave si deve considerare la sospensione definitiva. In 39 pazienti non è stato osservato alcun prolungamento del QT clinicamente significativo, ma non è stato condotto uno studio approfondito del QT.

Mielosoppressione

Ponatinib può causare trombocitopenia, neutropenia e anemia gravi (di grado 3 o 4), per lo più entro i primi 3 mesi e più spesso nella LMC in fase accelerata, nella LMC in fase blastica e nella LLA Ph+ che nella LMC in fase cronica. Un emocromo completo viene eseguito ogni 2 settimane per i primi 3 mesi e poi mensilmente o secondo indicazione clinica. La mielosoppressione è generalmente reversibile e di solito viene gestita sospendendo temporaneamente ponatinib o riducendo la dose.

Pancreatite e lipasi sierica

Ponatinib è associato a pancreatite, più frequente nei primi 2 mesi. La lipasi sierica viene controllata ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e poi periodicamente. Può essere necessaria un’interruzione o una riduzione della dose; se l’aumento della lipasi si accompagna a sintomi addominali, ponatinib viene sospeso e il paziente valutato per pancreatite. Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite o abuso di alcol e l’ipertrigliceridemia grave o molto grave deve essere gestita per ridurre il rischio.

Funzionalità epatica ed epatite B

Ponatinib può aumentare ALT, AST, bilirubina e fosfatasi alcalina. La maggior parte dei primi eventi si è verificata durante il primo anno ed è stata osservata insufficienza epatica, compresi casi fatali. I test di funzionalità epatica vengono eseguiti prima del trattamento e monitorati periodicamente secondo indicazione clinica, con particolare attenzione quando ponatinib è associato a chemioterapia che può anch’essa interessare il fegato. I pazienti devono essere sottoposti al test per l’infezione da virus dell’epatite B (HBV) prima del trattamento. Per i pazienti con sierologia HBV positiva e per quelli che risultano positivi durante il trattamento si devono consultare specialisti del fegato e dell’epatite B, e i portatori di HBV che necessitano di ponatinib vengono monitorati attentamente per segni di infezione attiva durante tutto il trattamento e per diversi mesi dopo.

Emorragia

Si sono verificate emorragie gravi, compresi casi fatali, più spesso nella LMC in fase accelerata, nella LMC in fase blastica e nella LLA Ph+. L’emorragia gastrointestinale e l’ematoma subdurale sono stati gli eventi emorragici di grado 3 o 4 riportati più frequentemente. La maggior parte degli eventi emorragici, ma non tutti, si è verificata in pazienti con trombocitopenia di grado 3 o 4. Ponatinib viene interrotto e il paziente valutato in caso di emorragia grave o severa.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Sono stati riportati casi successivi alla commercializzazione. È un disturbo neurologico che può causare convulsioni, cefalea, ridotta vigilanza, alterazione della funzione mentale, perdita della vista e altri disturbi visivi o neurologici. Se viene diagnosticata, ponatinib viene interrotto e ripreso solo dopo la risoluzione dell’evento e se il beneficio supera il rischio.

Uso con la chemioterapia

Nella LLA Ph+, eventi avversi come epatotossicità e mielosoppressione possono aumentare quando ponatinib viene somministrato con la chemioterapia, il che richiede particolare cautela.

Crescita nei bambini

Un ritardo della crescita è stato osservato nei bambini trattati con inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL. La crescita viene monitorata attentamente nei pazienti pediatrici che assumono ponatinib.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: alle donne in età fertile si deve consigliare di non iniziare una gravidanza e agli uomini di non generare un figlio durante il trattamento. Si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Poiché non è noto se ponatinib influisca sui contraccettivi ormonali sistemici, si deve utilizzare un metodo alternativo o aggiuntivo.
• Gravidanza: nei dati limitati nell’uomo (meno di 50 esiti di gravidanza noti) è stato riportato megacolon congenito (malattia di Hirschsprung) nei figli di donne esposte nel primo trimestre e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Ponatinib non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna lo richiedano; se viene usato, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se ponatinib passi nel latte materno e non si può escludere un’escrezione. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo. Nei ratti, ponatinib ha influito sulla fertilità femminile, mentre la fertilità maschile non è stata influenzata. La rilevanza per l’uomo è sconosciuta.

Lattosio e sodio

Le compresse di ponatinib contengono 40 mg, 80 mg o 120 mg di lattosio monoidrato e le capsule 35 mg. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. Ogni compressa o capsula contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè essenzialmente «senza sodio».

Effetti sulla guida

Ponatinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Letargia, capogiro e visione offuscata sono stati associati ad esso, pertanto si raccomanda cautela alla guida o nell’uso di macchinari.

Conservare Iclusig nel contenitore originale per proteggerlo dall’umidità. Ogni flacone contiene un contenitore sigillato con un essiccante a setaccio molecolare; il contenitore deve rimanere nel flacone. L’RCP non prevede alcuna condizione particolare di temperatura. Le compresse sono fornite in flaconi di polietilene ad alta densità con chiusura a vite (15 mg: 30, 60 o 180 compresse; 30 mg: 30 compresse; 45 mg: 30 o 90 compresse); non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Compresse: 4 anni. Capsule rigide: 1 anno. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B); il trattamento è avviato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della leucemia. Il prescrittore deve valutare lo stato cardiovascolare del paziente prima dell’inizio del trattamento e continuare a monitorarlo (vedere Avvertenze speciali). Ponatinib viene assunto a casa sotto forma di compresse o capsule, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica che lo tratta dietro prescrizione.