Ponatinib

Le ponatinib est un inhibiteur oral de tyrosine kinases à cibles multiples, développé contre BCR-ABL, la protéine de fusion créée par le chromosome Philadelphie qui est à l’origine de la leucémie myéloïde chronique et de la leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Philadelphie positif. Une triple liaison carbone-carbone dans sa structure permet une liaison de haute affinité à BCR-ABL natif et aux formes mutantes de la kinase ABL, y compris T315I, la mutation qui empêche la liaison des autres inhibiteurs de BCR-ABL.

Mécanisme d’action

• Inhibition de BCR-ABL : le ponatinib est un puissant inhibiteur pan-BCR-ABL. Il bloque l’activité tyrosine kinase d’ABL et d’ABL mutant T315I, avec des valeurs de CI50 de 0,4 et 2,0 nM respectivement.
• Dépassement de la résistance : dans des tests cellulaires, il a surmonté la résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib causée par des mutations du domaine kinase de BCR-ABL. Dans des études précliniques, 40 nM ont suffi à réduire de plus de 50 % la viabilité des cellules exprimant chaque mutant de BCR-ABL testé (y compris T315I) et à supprimer l’émergence de clones mutants ; aucune mutation conférant une résistance à 40 nM n’a été détectée dans un test de mutagenèse accélérée.
• Inhibition de la cible chez les patients : à des doses de 30 mg ou plus, les concentrations résiduelles à l’état d’équilibre dépassent généralement 21 ng/ml (40 nM). À des doses de 15 mg ou plus, 32 patients sur 34 (94 %) ont présenté une baisse d’au moins 50 % de la phosphorylation de CRKL, un biomarqueur de l’inhibition de BCR-ABL, dans les cellules mononucléées du sang périphérique.
• Autres kinases : le ponatinib inhibe également d’autres kinases cliniquement pertinentes (CI50 inférieure à 20 nM) et est actif dans les cellules contre RET, FLT3, KIT et des membres des familles FGFR, PDGFR et VEGFR. DrugBank mentionne en outre TIE2, les récepteurs EPH et les kinases de la famille SRC.
• Données chez l’animal : chez la souris, les tumeurs exprimant BCR-ABL natif ou porteur de la mutation T315I ont diminué de volume et la survie a été prolongée.
• Électrophysiologie cardiaque : chez 39 patients atteints de leucémie recevant 30, 45 ou 60 mg une fois par jour, aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé. Une étude approfondie du QT n’a pas été réalisée ; un effet ne peut donc pas être exclu.

Pharmacocinétique

• Absorption : les concentrations maximales sont atteintes environ 4 heures après une dose orale. La Cmax et l’ASC augmentent proportionnellement à la dose entre 15 et 60 mg. À 45 mg par jour à l’état d’équilibre, la Cmax moyenne géométrique est de 77 ng/ml et l’ASC(0–τ) de 1 296 ng·h/ml. Les repas riches ou pauvres en graisses ne modifient pas l’exposition par rapport au jeûne. Un inhibiteur puissant de la sécrétion d’acide gastrique n’a entraîné qu’une faible baisse de la Cmax, sans baisse de l’ASC.
• Distribution : lié à plus de 99 % aux protéines plasmatiques in vitro ; rapport sang/plasma de 0,96 ; non déplacé par l’ibuprofène, la nifédipine, le propranolol, l’acide salicylique ou la warfarine. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre à 45 mg par jour est d’environ 1 101 l, ce qui indique une large distribution en dehors des vaisseaux sanguins. In vitro, il n’est pas un substrat, ou seulement un faible substrat, de la P-gp et de la BCRP, et n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3 ni d’OCT-1.
• Métabolisme : des estérases et/ou des amidases transforment le ponatinib en un acide carboxylique inactif, et le CYP3A4 forme un métabolite N-déméthylé 4 fois moins actif que le ponatinib. Ceux-ci représentent respectivement environ 58 % et 2 % des taux circulants de ponatinib. In vitro, les CYP2C8, CYP2D6 et CYP3A5 jouent un rôle moindre (DrugBank).
• Élimination : principalement dans les fèces. Après une dose orale unique radiomarquée, environ 87 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et environ 5 % dans les urines. La demi-vie terminale est d’environ un jour (intervalle de 12 à 66 heures).
• Populations particulières : aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus ; les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent commencer à la dose habituelle avec prudence ; l’excrétion rénale n’est pas une voie majeure d’élimination, mais le médicament n’a pas été étudié en cas d’insuffisance rénale (voir Administration et posologie).

Le ponatinib est utilisé en monothérapie, sauf indication contraire.

• Leucémie myéloïde chronique (LMC) chez l’adulte : LMC en phase chronique, accélérée ou blastique résistante au dasatinib ou au nilotinib ; ou intolérante au dasatinib ou au nilotinib lorsque le traitement ultérieur par l’imatinib n’est pas cliniquement approprié ; ou porteuse de la mutation T315I.
• Leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Philadelphie positif (LAL Ph+) chez l’adulte : LAL Ph+ résistante au dasatinib ; ou intolérante au dasatinib lorsque le traitement ultérieur par l’imatinib n’est pas cliniquement approprié ; ou porteuse de la mutation T315I.
• LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée chez l’adulte : en association à une chimiothérapie d’intensité réduite.
• LMC en phase chronique chez l’enfant âgé de 6 ans et plus : LMC en phase chronique (LMC-PC) résistante au dasatinib ou au nilotinib ; ou intolérante au dasatinib ou au nilotinib lorsque le traitement ultérieur par l’imatinib n’est pas cliniquement approprié ; ou porteuse de la mutation T315I.

Le RCP demande aux prescripteurs d’évaluer l’état cardiovasculaire avant le traitement et d’envisager un traitement alternatif dans certaines situations (voir Précautions particulières).

• Hypersensibilité au ponatinib ou à l’un des excipients (voir Composition).

Les réactions ci-dessous proviennent des essais en monothérapie dans la LMC et la LAL Ph+ précédemment traitées (PACE, 449 patients, et OPTIC, 94 patients atteints de LMC en phase chronique), sauf indication contraire. Les réactions graves les plus fréquentes dans PACE étaient la pneumonie (7,3 %), la pancréatite (5,8 %), les douleurs abdominales (4,7 %), la fibrillation auriculaire (4,5 %), la fièvre (4,5 %) et l’infarctus du myocarde (4,0 %). Après au moins 64 mois de suivi, les effets indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 20 % des patients atteints de LMC en phase chronique, 11 % de ceux atteints de LMC en phase accélérée, 15 % de ceux atteints de LMC en phase blastique et 9 % de ceux atteints de LAL Ph+.

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies respiratoires supérieures, anémie, diminution du nombre de plaquettes, diminution du nombre de neutrophiles, diminution de l’appétit, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insomnie, céphalées, sensations vertigineuses, hypertension, dyspnée, toux, douleur abdominale, diarrhée, vomissements, constipation, nausées, augmentation de la lipase, augmentation de l’ALAT et de l’ASAT, augmentation des transaminases, hépatotoxicité, éruption cutanée, peau sèche, prurit, douleur osseuse, douleur articulaire, douleur musculaire, douleur dans les extrémités, dorsalgie, spasmes musculaires, fatigue, asthénie, œdème périphérique, fièvre, douleur.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pneumonie, septicémie, folliculite, cellulite, zona ; pancytopénie, neutropénie fébrile, diminution du nombre de globules blancs, éosinophilie, augmentation du nombre de neutrophiles, myélosuppression ; hypothyroïdie ; déshydratation, rétention hydrique, taux bas de calcium, de potassium, de sodium ou de phosphate, hyperglycémie, hyperuricémie, dyslipidémie, augmentation du cholestérol LDL, perte ou prise de poids, diminution de la tolérance au glucose, syndrome de lyse tumorale ; anxiété ; accident vasculaire cérébral, infarctus cérébral, accident ischémique transitoire, sténose de l’artère carotide, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, atteinte du nerf facial ; vision floue, sécheresse oculaire, œdème des paupières et périorbitaire, conjonctivite, troubles visuels, blépharite, douleur oculaire, hyperémie oculaire, occlusion de la veine rétinienne ; insuffisance cardiaque (y compris congestive et chronique), infarctus du myocarde, maladie coronarienne, angine de poitrine (y compris angor instable), syndrome coronarien aigu, ischémie myocardique, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, diminution de la fraction d’éjection, dysfonction ou hypertrophie ventriculaire gauche, bradycardie, tachycardie, palpitations, extrasystoles, allongement de l’intervalle QT, augmentation des peptides natriurétiques ; artériopathie oblitérante périphérique, ischémie périphérique, sténose artérielle périphérique, claudication intermittente, thrombose veineuse profonde, bouffées vasomotrices, bouffées de chaleur, crise hypertensive ; embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire, douleur oropharyngée, toux productive ; pancréatite, augmentation de l’amylase, reflux gastro-œsophagien, stomatite, dyspepsie, distension ou gêne abdominale, sécheresse buccale, hémorragie gastrique, gastrite, ulcère gastrique, saignement gingival ; augmentation de la bilirubine, des phosphatases alcalines et de la gamma-glutamyltransférase, hypertransaminasémie ; éruptions prurigineuses, exfoliatives, maculeuses, maculopapuleuses, érythémateuses, pustuleuses et papuleuses, érythème, alopécie, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies, ecchymoses, douleur cutanée, dermatite (exfoliative, acnéiforme, allergique, psoriasiforme), hyperkératose, hyperpigmentation cutanée, acné, eczéma, kératose pilaire, contusion, pityriasis rubra pilaire, panniculite (y compris érythème noueux), érythème polymorphe, papillome cutané ; douleur musculosquelettique, cervicalgie, douleur thoracique musculosquelettique et non cardiaque, faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique, douleur rachidienne, tendinite ; protéinurie ; dysfonction érectile, aménorrhée ; frissons, syndrome grippal, nodule palpable, œdème de la face ; augmentation de la protéine C-réactive, hypoalbuminémie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sténose d’une artère cérébrale, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (d’après les notifications après commercialisation) ; thrombose de la veine rétinienne, occlusion de l’artère rétinienne ; gêne cardiaque, cardiomyopathie ischémique, vasospasme d’une artère coronaire ; mauvaise circulation périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose veineuse, sténose de l’artère rénale ; insuffisance hépatique, ictère.

Fréquence indéterminée : anévrismes et dissections artérielles.

Occlusion artérielle et veineuse. Dans PACE (suivi minimal de 64 mois), les réactions occlusives artérielles ont touché le cœur, le cerveau et les vaisseaux périphériques chez 13 %, 9 % et 11 % des patients respectivement (réactions graves chez 10 %, 7 % et 9 %). Au total, 25 % ont présenté une réaction occlusive artérielle et 20 % une réaction grave, certains patients ayant présenté plus d’un type. Le délai médian avant le premier événement cardiovasculaire, cérébrovasculaire et vasculaire périphérique a été de 351, 611 et 605 jours. Les réactions thromboemboliques veineuses sont survenues chez 6 % des patients et ont été plus fréquentes dans la LAL Ph+ et la LMC en phase blastique que dans la LMC en phase chronique ou accélérée ; aucune n’a été fatale. Dans OPTIC (cohorte à 45 mg), des réactions occlusives artérielles sont survenues chez 13,8 % des patients (graves chez 8,5 %, deux d’issue fatale), et un patient sur 94 a présenté une réaction veineuse (occlusion de la veine rétinienne de grade 1). Ces événements sont survenus chez des patients avec et sans facteurs de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins.

Anomalies sanguines et hépatiques. Des événements de myélosuppression ont été rapportés chez 60 % des patients dans PACE et 63 % dans OPTIC (cohorte à 45 mg), et des événements d’hépatotoxicité chez 30 % et 28 %. Dans PACE, les anomalies biologiques de grade 3 ou 4 comprenaient la thrombopénie (40 %), la neutropénie (34 %), la leucopénie (25 %), l’anémie (20 %), la lymphopénie (17 %) et l’augmentation de la lipase (14 %) ; elles étaient plus fréquentes dans la LMC en phase accélérée, la LMC en phase blastique et la LAL Ph+ que dans la LMC en phase chronique. Une réactivation de l’hépatite B a été rapportée avec les inhibiteurs de la kinase BCR-ABL, dans certains cas avec insuffisance hépatique aiguë, hépatite fulminante, transplantation hépatique ou issue fatale. Des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées avec certains inhibiteurs de la kinase BCR-ABL ; les patients doivent signaler immédiatement toute réaction cutanée suspecte, en particulier en cas de cloques, de desquamation, d’atteinte des muqueuses ou de symptômes généraux.

Avec une chimiothérapie dans la LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée (PhALLCON, 163 patients). Une myélosuppression a été rapportée chez 83 % des patients et une hépatotoxicité chez 64 %. Les réactions les plus fréquentes étaient la thrombopénie (47 %), la neutropénie (44 %) et l’anémie (44 %). La myélosuppression liée à la chimiothérapie (neutropénie fébrile, fièvre, pneumonie, septicémie), la neuropathie sensitive périphérique et la stomatite étaient plus fréquentes qu’avec le ponatinib seul. Les réactions très fréquentes dans ce contexte comprenaient aussi la neutropénie fébrile, la leucopénie, la leucocytose, l’hypokaliémie, l’hyperglycémie, l’hypocalcémie, l’hypophosphatémie, l’hyperuricémie, la neuropathie périphérique et la neuropathie sensitive périphérique, la paresthésie, la stomatite, ainsi que l’augmentation de la lipase, de l’amylase, de la gamma-glutamyltransférase et de la lactate déshydrogénase. Les réactions occlusives artérielles étaient moins fréquentes (cardiovasculaires 1,2 %, cérébrovasculaires 0,6 %, vasculaires périphériques 0,6 %), mais des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 12 % des patients.

Enfants. Chez 61 patients pédiatriques (âgés de 1 an à moins de 18 ans) atteints de leucémies, de lymphomes ou de tumeurs solides en rechute ou réfractaires dans une étude de phase 1/2, le profil de sécurité du ponatinib seul était globalement cohérent avec celui observé chez l’adulte.

Le ponatinib est métabolisé par le CYP3A4 ; les inhibiteurs et les inducteurs puissants de cette enzyme modifient donc son exposition.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, troléandomycine, voriconazole, jus de pamplemousse) : le kétoconazole à 400 mg par jour a augmenté l’ASC(0–∞) du ponatinib de 78 % et la Cmax de 47 % après une dose unique de 15 mg. À utiliser avec prudence ; une réduction de la dose initiale à 30 mg chez l’adulte doit être envisagée. Chez l’enfant, une réduction de la dose initiale doit également être envisagée (le RCP donne un tableau). Les inhibiteurs modérés du CYP3A imposent aussi la prudence.
• Inducteurs puissants du CYP3A (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, millepertuis) : la rifampicine à 600 mg par jour a diminué l’ASC(0–∞) du ponatinib de 62 % et la Cmax de 42 % chez 19 volontaires sains. Éviter l’association et rechercher des alternatives, sauf si le bénéfice l’emporte sur le risque de sous-exposition. Les inducteurs modérés du CYP3A imposent aussi la prudence.
• Substrats de la P-gp et de la BCRP : in vitro, le ponatinib inhibe la P-gp et la BCRP ; une surveillance clinique étroite est donc recommandée lorsqu’il est administré avec des substrats de ces transporteurs.
• Médicaments antithrombotiques (anticoagulants, antiagrégants plaquettaires) : à utiliser avec prudence chez les patients à risque de saignement ; aucune étude formelle n’a été réalisée.
• Chimiothérapie : dans la LAL Ph+, l’association du ponatinib à une chimiothérapie peut augmenter les événements indésirables tels que l’hépatotoxicité et la myélosuppression, et exige une précaution particulière.
• Suppression de l’acidité gastrique : un inhibiteur puissant de la sécrétion d’acide gastrique n’a que légèrement diminué la Cmax et n’a pas modifié l’ASC.
• Contraceptifs hormonaux : on ignore si le ponatinib affecte l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques ; une méthode de contraception alternative ou complémentaire doit donc être utilisée.
• Aliments et produits à base de plantes : le ponatinib peut être pris avec ou sans aliments. Éviter le millepertuis, qui induit le CYP3A4 et peut diminuer les taux de ponatinib. Le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et est traité comme un inhibiteur puissant du CYP3A.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la leucémie. Un soutien hématologique, tel qu’une transfusion de plaquettes et des facteurs de croissance hématopoïétiques, peut être utilisé pendant le traitement lorsqu’il est cliniquement indiqué. Le ponatinib se prend par voie orale une fois par jour, pendant ou en dehors des repas.

Avant le début du traitement, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué (antécédents et examen clinique) et les facteurs de risque cardiovasculaire activement pris en charge. L’état cardiovasculaire continue d’être surveillé pendant le traitement (voir Précautions particulières).

Les comprimés sont avalés entiers et ne doivent pas être écrasés ni dissous. Les gélules à 5 mg sont destinées aux doses qui ne peuvent pas être constituées avec les comprimés et aux enfants qui ne peuvent pas avaler de comprimés ; elles peuvent être avalées entières, ou ouvertes et leur contenu mélangé à un aliment mou (compote de pommes ou yaourt) et pris immédiatement.

Doses chez l’adulte

• LMC et LAL Ph+ précédemment traitées par d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase, ou porteuses de la mutation T315I : dose initiale de 45 mg une fois par jour, poursuivie tant qu’il n’y a pas de progression de la maladie ni de toxicité inacceptable. La réponse est surveillée selon les recommandations cliniques habituelles, et l’arrêt doit être envisagé si une réponse hématologique complète n’est pas obtenue à 3 mois (90 jours).
• Réduction de la dose dans la LMC en phase chronique : le risque d’événements occlusifs artériels est probablement lié à la dose. Une réduction à 15 mg doit être envisagée une fois qu’une réponse moléculaire est obtenue (MR2, BCR-ABL1 IS de 1 % ou moins), en tenant compte du risque cardiovasculaire, des effets indésirables, du délai d’obtention de la réponse et des taux de transcrits BCR-ABL. La réponse est étroitement surveillée après toute réduction. Si la réponse est perdue, la dose peut être de nouveau augmentée jusqu’à une dose de 30 mg ou 45 mg une fois par jour précédemment tolérée, et le traitement est poursuivi jusqu’à ce que la réponse soit de nouveau perdue à cette dose ou que la toxicité devienne inacceptable.
• LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée avec chimiothérapie : 30 mg une fois par jour avec la chimiothérapie, réduits à 15 mg une fois par jour lorsqu’une réponse complète avec maladie résiduelle minimale (MRD) négative (BCR-ABL1 de 0,01 % ou moins) est obtenue à la fin de l’induction. Si la négativité de la MRD est perdue, la dose peut être de nouveau augmentée jusqu’à une dose précédemment tolérée pouvant aller jusqu’à 30 mg une fois par jour.

Enfants âgés de 6 ans et plus atteints de LMC en phase chronique

• Le ponatinib est administré une fois par jour sous forme de comprimés ou de gélules, et la dose initiale dépend du poids corporel : 45 mg au-dessus de 45 kg, 30 mg au-dessus de 30 kg jusqu’à 45 kg, et 15 mg pour 15 à 30 kg.
• Une dose réduite peut être envisagée après une réponse moléculaire, selon les mêmes considérations que chez l’adulte : 15 mg, 10 mg et 5 mg pour les trois tranches de poids respectivement. Si la réponse est perdue, la dose peut être de nouveau augmentée jusqu’à une dose quotidienne précédemment tolérée.
• Avec les inhibiteurs puissants du CYP3A, une réduction de la dose initiale doit être envisagée (le RCP donne un tableau pour l’enfant).
• La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies avant l’âge de 6 ans, ni en association à une chimiothérapie chez l’enfant. La croissance est étroitement surveillée (voir Précautions particulières).

Interruption du traitement en cas d’effets indésirables

Les étapes détaillées de modification de la dose figurent à la rubrique 4.2 du RCP. En résumé, le RCP recommande :

• Occlusion artérielle ou thromboembolie veineuse : interrompre immédiatement ; une évaluation du rapport bénéfice-risque guide toute reprise.
• Hypertension non contrôlée médicalement : interrompre temporairement.
• Augmentation de la lipase avec symptômes abdominaux : suspendre et rechercher une pancréatite.
• Myélosuppression : généralement prise en charge par une suspension temporaire du ponatinib ou une réduction de la dose.
• Hémorragie grave ou sévère : interrompre et évaluer.
• Insuffisance cardiaque grave : interrompre et envisager l’arrêt définitif.
• Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible : interrompre, et ne reprendre que lorsqu’il est résolu et si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune adaptation de la dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Parmi les 732 patients de PACE et d’OPTIC, 191 (26 %) avaient 65 ans ou plus, et les patients plus âgés avaient davantage de risque de présenter des effets indésirables.
• Insuffisance hépatique : la dose initiale habituelle peut être utilisée ; la prudence est recommandée.
• Insuffisance rénale : l’excrétion rénale n’est pas une voie majeure et le ponatinib n’a pas été étudié en cas d’insuffisance rénale. Aucune adaptation n’est nécessaire avec une clairance de la créatinine estimée à 50 ml/min ou plus ; la prudence est recommandée en dessous de 50 ml/min ou en cas d’insuffisance rénale terminale.
• Enfants : voir ci-dessus.

Événements occlusifs artériels et évaluation cardiovasculaire

L’occlusion artérielle est le problème de sécurité le plus important du ponatinib. Les événements rapportés comprennent l’infarctus du myocarde fatal, l’accident vasculaire cérébral, l’occlusion de l’artère rétinienne (dans certains cas avec troubles visuels permanents ou perte de la vision), la sténose des grosses artères cérébrales, l’artériopathie périphérique sévère, la sténose de l’artère rénale (avec hypertension aggravée, labile ou résistante au traitement) et la nécessité d’une revascularisation urgente. Ils sont survenus chez des patients avec et sans facteurs de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins, et étaient plus fréquents avec l’âge et chez les patients ayant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie. Le risque est probablement lié à la dose.

• Avant le traitement : l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué, y compris les antécédents et l’examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être activement pris en charge.
• Pendant le traitement : l’état cardiovasculaire continue d’être surveillé, et le traitement médical et de soutien des affections qui augmentent le risque cardiovasculaire est optimisé.
• Infarctus, revascularisation ou accident vasculaire cérébral antérieurs : le ponatinib ne doit pas être utilisé sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque, et des options thérapeutiques alternatives doivent être envisagées avant de commencer.
• Fibrillation auriculaire : la sécurité du ponatinib n’a pas été étudiée chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.
• Surveillance de l’occlusion : les patients sont surveillés à la recherche de signes d’occlusion artérielle. Une diminution ou un flou de la vision impose un examen ophtalmologique, y compris un fond d’œil.
• En cas d’occlusion : le ponatinib est interrompu immédiatement, et une évaluation du rapport bénéfice-risque guide toute décision de reprise.
• Dose : le risque étant probablement lié à la dose, une réduction à 15 mg doit être envisagée dans la LMC en phase chronique une fois qu’une réponse moléculaire est obtenue (voir Administration et posologie).

Hypertension

L’hypertension peut contribuer aux événements thrombotiques artériels, y compris la sténose de l’artère rénale. La pression artérielle est surveillée et prise en charge à chaque consultation, et l’hypertension est traitée jusqu’à normalisation. Le ponatinib est interrompu temporairement si l’hypertension n’est pas contrôlée médicalement ; en cas d’aggravation significative, d’hypertension labile ou résistante au traitement, le traitement est interrompu et une recherche de sténose de l’artère rénale est envisagée. Une crise hypertensive est survenue, et une hypertension accompagnée de confusion, de céphalées, de douleur thoracique ou d’essoufflement peut nécessiter une intervention clinique urgente.

Anévrismes et dissections artérielles

Les inhibiteurs de la voie du VEGF, chez les patients avec ou sans hypertension, peuvent favoriser la formation d’anévrismes et de dissections artérielles. Ce risque doit être soigneusement évalué avant de commencer, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu’une hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Thromboembolie veineuse et occlusion de la veine rétinienne

Des réactions thromboemboliques veineuses, dont certaines graves, sont survenues. Les patients sont surveillés à la recherche d’une thromboembolie ; le ponatinib est interrompu immédiatement si elle survient, et une évaluation du rapport bénéfice-risque guide toute reprise. Une occlusion de la veine rétinienne, dans certains cas avec troubles visuels permanents ou perte de la vision, est également survenue, et une diminution ou un flou de la vision impose un examen ophtalmologique comprenant un fond d’œil.

Insuffisance cardiaque et intervalle QT

Des insuffisances cardiaques ou dysfonctions ventriculaires gauches fatales et graves sont survenues, y compris chez des patients ayant des antécédents d’événements occlusifs vasculaires. Les patients sont surveillés à la recherche de signes et symptômes d’insuffisance cardiaque et pris en charge selon les indications cliniques, notamment par l’interruption du ponatinib ; l’arrêt doit être envisagé en cas d’insuffisance cardiaque grave. Aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé chez 39 patients, mais une étude approfondie du QT n’a pas été réalisée.

Myélosuppression

Le ponatinib peut provoquer une thrombopénie, une neutropénie et une anémie sévères (de grade 3 ou 4), principalement au cours des 3 premiers mois et plus souvent dans la LMC en phase accélérée, la LMC en phase blastique et la LAL Ph+ que dans la LMC en phase chronique. Une numération formule sanguine complète est réalisée toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois ou selon les indications cliniques. La myélosuppression est généralement réversible et est habituellement prise en charge par une suspension temporaire du ponatinib ou une réduction de la dose.

Pancréatite et lipase sérique

Le ponatinib est associé à des pancréatites, plus fréquentes au cours des 2 premiers mois. La lipase sérique est contrôlée toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis périodiquement. Une interruption ou une réduction de la dose peut être nécessaire ; si une augmentation de la lipase s’accompagne de symptômes abdominaux, le ponatinib est suspendu et le patient évalué à la recherche d’une pancréatite. La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d’abus d’alcool, et une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère doit être prise en charge afin de réduire le risque.

Fonction hépatique et hépatite B

Le ponatinib peut augmenter l’ALAT, l’ASAT, la bilirubine et les phosphatases alcalines. La plupart des premiers événements sont survenus au cours de la première année, et des insuffisances hépatiques, y compris d’issue fatale, ont été observées. Les tests de la fonction hépatique sont réalisés avant le traitement et surveillés périodiquement selon les indications cliniques, avec un soin particulier lorsque le ponatinib est associé à une chimiothérapie pouvant également affecter le foie. Les patients doivent être testés pour l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) avant le traitement. Des spécialistes du foie et de l’hépatite B doivent être consultés pour les patients dont la sérologie VHB est positive et pour ceux dont le test devient positif pendant le traitement, et les porteurs du VHB ayant besoin du ponatinib sont étroitement surveillés à la recherche de signes d’infection active pendant tout le traitement et plusieurs mois après.

Hémorragie

Des hémorragies sévères, y compris d’issue fatale, sont survenues, plus souvent dans la LMC en phase accélérée, la LMC en phase blastique et la LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3 ou 4 les plus souvent rapportés. La plupart des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients présentant une thrombopénie de grade 3 ou 4. Le ponatinib est interrompu et le patient évalué en cas d’hémorragie grave ou sévère.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Des cas ont été rapportés après commercialisation. Il s’agit d’un trouble neurologique pouvant provoquer des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération de la fonction mentale, une perte de la vision et d’autres troubles visuels ou neurologiques. S’il est diagnostiqué, le ponatinib est interrompu et repris seulement une fois l’événement résolu et si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Utilisation avec une chimiothérapie

Dans la LAL Ph+, les événements indésirables tels que l’hépatotoxicité et la myélosuppression peuvent augmenter lorsque le ponatinib est administré avec une chimiothérapie, ce qui exige une précaution particulière.

Croissance chez l’enfant

Un retard de croissance a été observé chez des enfants traités par des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. La croissance est étroitement surveillée chez les patients pédiatriques prenant du ponatinib.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer de ne pas débuter de grossesse, et aux hommes de ne pas concevoir d’enfant, pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée. Comme on ignore si le ponatinib affecte les contraceptifs hormonaux systémiques, une méthode alternative ou complémentaire doit être utilisée.
• Grossesse : dans les données limitées chez l’être humain (moins de 50 issues de grossesse connues), un mégacôlon congénital (maladie de Hirschsprung) a été rapporté chez des enfants nés de femmes exposées au premier trimestre, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le ponatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige ; s’il est utilisé, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le ponatinib passe dans le lait maternel, et une excrétion ne peut être exclue. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Chez le rat, le ponatinib a altéré la fertilité des femelles, tandis que la fertilité des mâles n’a pas été affectée. La pertinence pour l’être humain est inconnue.

Lactose et sodium

Les comprimés de ponatinib contiennent 40 mg, 80 mg ou 120 mg de lactose monohydraté, et les gélules 35 mg. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre. Chaque comprimé ou gélule contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Effet sur la conduite de véhicules

Le ponatinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une léthargie, des sensations vertigineuses et une vision floue lui ont été associées ; la prudence est donc recommandée lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

Conserver Iclusig dans le récipient d’origine à l’abri de l’humidité. Chaque flacon contient un boîtier scellé avec un dessiccant à tamis moléculaire ; le boîtier doit être conservé dans le flacon. Le RCP n’impose aucune précaution particulière de température. Les comprimés sont présentés dans des flacons en polyéthylène haute densité avec fermeture à vis (15 mg : 30, 60 ou 180 comprimés ; 30 mg : 30 comprimés ; 45 mg : 30 ou 90 comprimés) ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Comprimés : 4 ans. Gélules : 1 an. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) ; le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la leucémie. Le prescripteur doit évaluer l’état cardiovasculaire du patient avant le début du traitement et continuer à le surveiller (voir Précautions particulières). Le ponatinib est pris à domicile sous forme de comprimés ou de gélules ; il est donc fourni, sur prescription, au patient ou à la clinique qui le traite.