Ponatynib

Ponatynib jest doustnym inhibitorem kinaz tyrozynowych o wielu celach, opracowanym przeciwko BCR-ABL, białku fuzyjnemu powstającemu w wyniku obecności chromosomu Philadelphia, które napędza przewlekłą białaczkę szpikową i ostrą białaczkę limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia. Potrójne wiązanie węgiel–węgiel w jego strukturze umożliwia wiązanie o wysokim powinowactwie z natywnym BCR-ABL i ze zmutowanymi formami kinazy ABL, w tym T315I, mutacją uniemożliwiającą wiązanie się innych inhibitorów BCR-ABL.

Mechanizm działania

• Hamowanie BCR-ABL: ponatynib jest silnym inhibitorem pan-BCR-ABL. Blokuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz zmutowanej ABL T315I, przy wartościach IC50 wynoszących odpowiednio 0,4 i 2,0 nM.
• Pokonywanie oporności: w testach komórkowych pokonywał oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib spowodowaną mutacjami domeny kinazowej BCR-ABL. W badaniach przedklinicznych stężenie 40 nM wystarczało do zmniejszenia o ponad 50% żywotności komórek wykazujących ekspresję każdego badanego mutanta BCR-ABL (w tym T315I) i do zahamowania pojawiania się zmutowanych klonów; w teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji nadającej oporność na 40 nM.
• Hamowanie celu u pacjentów: przy dawkach 30 mg lub większych minimalne stężenia w stanie stacjonarnym zwykle przekraczają 21 ng/ml (40 nM). Przy dawkach 15 mg lub większych u 32 z 34 pacjentów (94%) stwierdzono zmniejszenie fosforylacji CRKL, biomarkera hamowania BCR-ABL, o co najmniej 50% w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.
• Inne kinazy: ponatynib hamuje także inne istotne klinicznie kinazy (IC50 poniżej 20 nM) i jest aktywny w komórkach wobec RET, FLT3, KIT oraz członków rodzin FGFR, PDGFR i VEGFR. DrugBank dodatkowo wymienia TIE2, receptory EPH i kinazy z rodziny SRC.
• Dane u zwierząt: u myszy guzy wykazujące ekspresję natywnego lub zmutowanego (T315I) BCR-ABL zmniejszały się, a przeżycie ulegało wydłużeniu.
• Elektrofizjologia serca: u 39 pacjentów z białaczką otrzymujących 30, 45 lub 60 mg raz na dobę nie stwierdzono klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Nie przeprowadzono wnikliwego badania odstępu QT, więc nie można wykluczyć wpływu.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: maksymalne stężenia osiągane są około 4 godzin po podaniu doustnym. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie od 15 do 60 mg. Przy dawce 45 mg na dobę w stanie stacjonarnym średnia geometryczna Cmax wynosi 77 ng/ml, a AUC(0–τ) 1296 ng·h/ml. Posiłki wysokotłuszczowe i niskotłuszczowe nie zmieniają ekspozycji w porównaniu z przyjmowaniem na czczo. Silny inhibitor wydzielania kwasu żołądkowego spowodował jedynie niewielkie zmniejszenie Cmax, bez zmniejszenia AUC.
• Dystrybucja: in vitro wiąże się z białkami osocza w ponad 99%; stosunek stężeń krew/osocze 0,96; nie jest wypierany przez ibuprofen, nifedypinę, propranolol, kwas salicylowy ani warfarynę. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym przy dawce 45 mg na dobę wynosi około 1101 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję poza naczyniami krwionośnymi. In vitro nie jest substratem lub jest tylko słabym substratem P-gp i BCRP oraz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT-1.
• Metabolizm: esterazy i/lub amidazy przekształcają ponatynib w nieaktywny kwas karboksylowy, a CYP3A4 tworzy N-demetylowany metabolit, który jest 4 razy mniej aktywny niż ponatynib. Stanowią one odpowiednio około 58% i 2% krążących stężeń ponatynibu. In vitro CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A5 odgrywają mniejszą rolę (DrugBank).
• Eliminacja: głównie z kałem. Po pojedynczej doustnej dawce znakowanej radioaktywnie około 87% radioaktywności odzyskano w kale i około 5% w moczu. Końcowy okres półtrwania wynosi około doby (zakres od 12 do 66 godzin).
• Szczególne grupy pacjentów: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki; pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą rozpoczynać od zwykłej dawki z zachowaniem ostrożności; wydalanie przez nerki nie jest główną drogą eliminacji, ale leku nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz Podawanie i dawkowanie).

Ponatynib jest stosowany w monoterapii, o ile nie podano inaczej.

• Przewlekła białaczka szpikowa (CML) u dorosłych: CML w fazie przewlekłej, akceleracji lub przełomu blastycznego oporna na dazatynib lub nilotynib; albo z nietolerancją dazatynibu lub nilotynibu, gdy dalsze leczenie imatynibem nie jest klinicznie właściwe; albo z mutacją T315I.
• Ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) u dorosłych: Ph+ ALL oporna na dazatynib; albo z nietolerancją dazatynibu, gdy dalsze leczenie imatynibem nie jest klinicznie właściwe; albo z mutacją T315I.
• Nowo rozpoznana Ph+ ALL u dorosłych: w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności.
• CML w fazie przewlekłej u dzieci w wieku 6 lat i starszych: CML w fazie przewlekłej (CP-CML) oporna na dazatynib lub nilotynib; albo z nietolerancją dazatynibu lub nilotynibu, gdy dalsze leczenie imatynibem nie jest klinicznie właściwe; albo z mutacją T315I.

SmPC zaleca lekarzom przepisującym lek ocenę stanu układu sercowo-naczyniowego przed rozpoczęciem leczenia oraz rozważenie leczenia alternatywnego w niektórych sytuacjach (patrz Specjalne ostrzeżenia).

• Nadwrażliwość na ponatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz Skład).

Poniższe reakcje pochodzą z badań monoterapii u wcześniej leczonych pacjentów z CML i Ph+ ALL (PACE, 449 pacjentów, oraz OPTIC, 94 pacjentów z CML w fazie przewlekłej), o ile nie podano inaczej. Najczęstszymi poważnymi reakcjami w badaniu PACE były zapalenie płuc (7,3%), zapalenie trzustki (5,8%), ból brzucha (4,7%), migotanie przedsionków (4,5%), gorączka (4,5%) i zawał mięśnia sercowego (4,0%). Po co najmniej 64 miesiącach obserwacji działania niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 20% pacjentów z CML w fazie przewlekłej, 11% z CML w fazie akceleracji, 15% z CML w fazie przełomu blastycznego i 9% z Ph+ ALL.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie górnych dróg oddechowych, niedokrwistość, zmniejszona liczba płytek krwi, zmniejszona liczba neutrofilów, zmniejszony apetyt, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, nadciśnienie tętnicze, duszność, kaszel, ból brzucha, biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, zwiększona aktywność lipazy, zwiększona aktywność AlAT i AspAT, zwiększona aktywność aminotransferaz, hepatotoksyczność, wysypka, suchość skóry, świąd, ból kości, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból pleców, skurcze mięśni, zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, ból.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie płuc, sepsa, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec; pancytopenia, neutropenia z gorączką, zmniejszona liczba krwinek białych, eozynofilia, zwiększona liczba neutrofilów, mielosupresja; niedoczynność tarczycy; odwodnienie, zatrzymanie płynów, małe stężenie wapnia, potasu, sodu lub fosforanów, hiperglikemia, hiperurykemia, dyslipidemia, zwiększone stężenie cholesterolu LDL, zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała, zaburzona tolerancja glukozy, zespół rozpadu guza; lęk; incydent naczyniowo-mózgowy, zawał mózgu, przemijający napad niedokrwienny, zwężenie tętnicy szyjnej, neuropatia obwodowa, letarg, migrena, przeczulica, niedoczulica, parestezje, zaburzenia nerwu twarzowego; nieostre widzenie, suchość oka, obrzęk powiek i okolicy oczodołu, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, zapalenie brzegów powiek, ból oka, przekrwienie oka, niedrożność żyły siatkówki; niewydolność serca (w tym zastoinowa i przewlekła), zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa, dławica piersiowa (w tym niestabilna), ostry zespół wieńcowy, niedokrwienie mięśnia sercowego, wysięk w worku osierdziowym, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, zmniejszona frakcja wyrzutowa, dysfunkcja lub przerost lewej komory, bradykardia, tachykardia, kołatanie serca, skurcze dodatkowe, wydłużenie odstępu QT, zwiększone stężenie peptydów natriuretycznych; choroba zarostowa tętnic obwodowych, niedokrwienie obwodowe, zwężenie tętnic obwodowych, chromanie przestankowe, zakrzepica żył głębokich, nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, przełom nadciśnieniowy; zatorowość płucna, wysięk w opłucnej, krwawienie z nosa, dysfonia, nadciśnienie płucne, ból jamy ustnej i gardła, kaszel z odkrztuszaniem; zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy, choroba refluksowa, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, wzdęcie lub dyskomfort w jamie brzusznej, suchość w ustach, krwawienie z żołądka, zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzód żołądka, krwawienie z dziąseł; zwiększone stężenie bilirubiny oraz zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej i gamma-glutamylotransferazy, hipertransaminazemia; wysypka świądowa, złuszczająca, plamista, plamisto-grudkowa, rumieniowa, krostkowa i grudkowa, rumień, łysienie, złuszczanie skóry, poty nocne, nadmierna potliwość, wybroczyny, podbiegnięcia krwawe, ból skóry, zapalenie skóry (złuszczające, trądzikopodobne, alergiczne, łuszczycopodobne), nadmierne rogowacenie, hiperpigmentacja skóry, trądzik, wyprysk, rogowacenie mieszkowe, stłuczenie, łupież czerwony mieszkowy, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej (w tym rumień guzowaty), rumień wielopostaciowy, brodawczak skóry; ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego i niesercowego, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból kręgosłupa, zapalenie ścięgna; białkomocz; zaburzenia erekcji, brak miesiączki; dreszcze, objawy grypopodobne, wyczuwalny guzek, obrzęk twarzy; zwiększone stężenie białka C-reaktywnego, hipoalbuminemia.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zwężenie tętnicy mózgowej, krwotok mózgowy, krwotok wewnątrzczaszkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu); zakrzepica żyły siatkówki, niedrożność tętnicy siatkówki; dyskomfort w okolicy serca, kardiomiopatia niedokrwienna, skurcz tętnicy wieńcowej; słabe krążenie obwodowe, zawał śledziony, zator żylny, zakrzepica żylna, zwężenie tętnicy nerkowej; niewydolność wątroby, żółtaczka.

Częstość nieznana: tętniaki i rozwarstwienia tętnic.

Niedrożność tętnic i żył. W badaniu PACE (minimalna obserwacja 64 miesiące) reakcje związane z niedrożnością tętnic dotyczyły serca, mózgu i naczyń obwodowych odpowiednio u 13%, 9% i 11% pacjentów (reakcje poważne u 10%, 7% i 9%). Ogółem u 25% wystąpiła reakcja związana z niedrożnością tętnic, a u 20% reakcja poważna, przy czym u niektórych pacjentów występował więcej niż jeden typ. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego, naczyniowo-mózgowego i naczyniowego obwodowego wynosiła 351, 611 i 605 dni. Żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 6% i były częstsze w Ph+ ALL i CML w fazie przełomu blastycznego niż w CML w fazie przewlekłej lub akceleracji; żadna nie zakończyła się zgonem. W badaniu OPTIC (kohorta 45 mg) reakcje związane z niedrożnością tętnic wystąpiły u 13,8% pacjentów (poważne u 8,5%, dwie zakończone zgonem), a jeden z 94 pacjentów miał reakcję żylną (niedrożność żyły siatkówki stopnia 1). Zdarzenia te występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez nich, w tym u pacjentów w wieku 50 lat lub młodszych.

Zmiany we krwi i w wątrobie. Zdarzenia mielosupresji zgłoszono u 60% pacjentów w badaniu PACE i 63% w badaniu OPTIC (kohorta 45 mg), a zdarzenia hepatotoksyczności u 30% i 28%. W badaniu PACE nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych stopnia 3 lub 4 obejmowały małopłytkowość (40%), neutropenię (34%), leukopenię (25%), niedokrwistość (20%), limfopenię (17%) i zwiększoną aktywność lipazy (14%); występowały częściej w CML w fazie akceleracji, CML w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL niż w CML w fazie przewlekłej. Reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B zgłaszano w przypadku inhibitorów kinazy BCR-ABL, w niektórych przypadkach z ostrą niewydolnością wątroby, piorunującym zapaleniem wątroby, przeszczepieniem wątroby lub zgonem. Ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, zgłaszano w przypadku niektórych inhibitorów kinazy BCR-ABL; pacjenci powinni natychmiast zgłaszać podejrzane reakcje skórne, zwłaszcza z pęcherzami, złuszczaniem, zajęciem błon śluzowych lub objawami ogólnymi.

Z chemioterapią w nowo rozpoznanej Ph+ ALL (PhALLCON, 163 pacjentów). Mielosupresję zgłoszono u 83% pacjentów, a hepatotoksyczność u 64%. Najczęstszymi reakcjami były małopłytkowość (47%), neutropenia (44%) i niedokrwistość (44%). Mielosupresja związana z chemioterapią (neutropenia z gorączką, gorączka, zapalenie płuc, sepsa), obwodowa neuropatia czuciowa i zapalenie jamy ustnej występowały częściej niż w przypadku samego ponatynibu. Do reakcji bardzo częstych w tym ustawieniu należały także neutropenia z gorączką, leukopenia, leukocytoza, hipokaliemia, hiperglikemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, neuropatia obwodowa i obwodowa neuropatia czuciowa, parestezje, zapalenie jamy ustnej oraz zwiększona aktywność lipazy, amylazy, gamma-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej. Reakcje związane z niedrożnością tętnic występowały rzadziej (sercowo-naczyniowe 1,2%, naczyniowo-mózgowe 0,6%, naczyniowe obwodowe 0,6%), ale żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12%.

Dzieci. U 61 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 roku do poniżej 18 lat) z nawracającymi lub opornymi na leczenie białaczkami, chłoniakami lub guzami litymi w badaniu fazy 1/2 profil bezpieczeństwa samego ponatynibu był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych.

Ponatynib jest metabolizowany przez CYP3A4, więc silne inhibitory i induktory tego enzymu zmieniają jego ekspozycję.

• Silne inhibitory CYP3A (klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol, sok grejpfrutowy): ketokonazol w dawce 400 mg na dobę zwiększył AUC(0–∞) ponatynibu o 78%, a Cmax o 47% po pojedynczej dawce 15 mg. Stosować ostrożnie; należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej u dorosłych do 30 mg. U dzieci również należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (SmPC podaje tabelę). Umiarkowane inhibitory CYP3A również wymagają ostrożności.
• Silne induktory CYP3A (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca): ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę zmniejszyła AUC(0–∞) ponatynibu o 62%, a Cmax o 42% u 19 zdrowych ochotników. Należy unikać tego skojarzenia i szukać alternatyw, chyba że korzyść przewyższa ryzyko zbyt małej ekspozycji. Umiarkowane induktory CYP3A również wymagają ostrożności.
• Substraty P-gp i BCRP: in vitro ponatynib hamuje P-gp i BCRP, dlatego zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w przypadku jednoczesnego stosowania z substratami tych transporterów.
• Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty, leki przeciwpłytkowe): stosować ostrożnie u pacjentów zagrożonych krwawieniem; nie przeprowadzono formalnych badań.
• Chemioterapia: w Ph+ ALL połączenie ponatynibu z chemioterapią może zwiększać liczbę zdarzeń niepożądanych, takich jak hepatotoksyczność i mielosupresja, i wymaga szczególnej ostrożności.
• Zmniejszenie kwasowości żołądka: silny inhibitor wydzielania kwasu żołądkowego tylko nieznacznie zmniejszył Cmax i nie zmienił AUC.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę antykoncepcji.
• Żywność i produkty ziołowe: ponatynib można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Należy unikać ziela dziurawca, które indukuje CYP3A4 i może zmniejszać stężenia ponatynibu. Sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 i jest traktowany jak silny inhibitor CYP3A.

Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczek. W trakcie leczenia, gdy jest to klinicznie wskazane, można stosować wsparcie hematologiczne, takie jak przetaczanie płytek krwi i hematopoetyczne czynniki wzrostu. Ponatynib przyjmuje się doustnie raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta (wywiad i badanie przedmiotowe) oraz aktywnie leczyć czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Stan układu sercowo-naczyniowego jest nadal monitorowany w trakcie leczenia (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Tabletki połyka się w całości; nie wolno ich rozgniatać ani rozpuszczać. Kapsułki twarde 5 mg przeznaczone są do dawek, których nie można uzyskać z tabletek, oraz dla dzieci, które nie mogą połykać tabletek; można je połykać w całości albo otworzyć, wymieszać zawartość z miękkim pokarmem (przecier jabłkowy lub jogurt) i przyjąć natychmiast.

Dawki u dorosłych

• CML i Ph+ ALL leczone wcześniej innymi inhibitorami kinaz tyrozynowych lub z mutacją T315I: dawka początkowa 45 mg raz na dobę, kontynuowana, dopóki nie dojdzie do progresji choroby ani nie wystąpi niedopuszczalna toksyczność. Odpowiedź monitoruje się zgodnie ze standardowymi wytycznymi klinicznymi, a zaprzestanie leczenia należy rozważyć, jeśli po 3 miesiącach (90 dniach) nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej.
• Zmniejszenie dawki w CML w fazie przewlekłej: ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic prawdopodobnie zależy od dawki. Zmniejszenie dawki do 15 mg należy rozważyć po uzyskaniu odpowiedzi molekularnej (MR2, BCR-ABL1 IS wynoszące 1% lub mniej), biorąc pod uwagę ryzyko sercowo-naczyniowe, działania niepożądane, czas do uzyskania odpowiedzi i poziomy transkryptu BCR-ABL. Po każdym zmniejszeniu dawki ściśle monitoruje się odpowiedź. W razie utraty odpowiedzi dawkę można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki 30 mg lub 45 mg raz na dobę i kontynuować leczenie do ponownej utraty odpowiedzi przy tej dawce lub do czasu, aż toksyczność stanie się niedopuszczalna.
• Nowo rozpoznana Ph+ ALL z chemioterapią: 30 mg raz na dobę razem z chemioterapią, zmniejszane do 15 mg raz na dobę po uzyskaniu na końcu indukcji całkowitej odpowiedzi z ujemną minimalną chorobą resztkową (MRD) (BCR-ABL1 wynoszące 0,01% lub mniej). W razie utraty ujemności MRD dawkę można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki do 30 mg raz na dobę.

Dzieci w wieku 6 lat i starsze z CML w fazie przewlekłej

• Ponatynib podaje się raz na dobę w postaci tabletek lub kapsułek, a dawka początkowa zależy od masy ciała: 45 mg powyżej 45 kg, 30 mg powyżej 30 kg do 45 kg oraz 15 mg dla 15 do 30 kg.
• Po uzyskaniu odpowiedzi molekularnej można rozważyć zmniejszoną dawkę, kierując się tymi samymi względami co u dorosłych: odpowiednio 15 mg, 10 mg i 5 mg dla trzech przedziałów masy ciała. W razie utraty odpowiedzi dawkę można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki dobowej.
• W przypadku silnych inhibitorów CYP3A należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (SmPC podaje tabelę dla dzieci).
• Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 6 lat ani w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci. Wzrost jest ściśle monitorowany (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych

Szczegółowe zasady modyfikacji dawki znajdują się w punkcie 4.2 SmPC. W skrócie SmPC zaleca:

• Niedrożność tętnic lub żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: natychmiast przerwać leczenie; decyzję o wznowieniu podejmuje się na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.
• Nadciśnienie tętnicze niekontrolowane lekami: przerwać leczenie na czas ograniczony.
• Zwiększona aktywność lipazy z objawami ze strony jamy brzusznej: wstrzymać leczenie i ocenić pod kątem zapalenia trzustki.
• Mielosupresja: zwykle postępowanie polega na czasowym wstrzymaniu ponatynibu lub zmniejszeniu dawki.
• Poważne lub ciężkie krwawienie: przerwać leczenie i ocenić pacjenta.
• Ciężka niewydolność serca: przerwać leczenie i rozważyć jego zaprzestanie.
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii: przerwać leczenie i wznowić je dopiero po ustąpieniu zdarzenia i jeśli korzyść przewyższa ryzyko.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Spośród 732 pacjentów w badaniach PACE i OPTIC 191 (26%) miało 65 lat lub więcej, a u starszych pacjentów częściej występowały działania niepożądane.
• Zaburzenia czynności wątroby: można stosować zwykłą dawkę początkową; zalecana jest ostrożność.
• Zaburzenia czynności nerek: wydalanie przez nerki nie jest główną drogą, a ponatynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki przy szacowanym klirensie kreatyniny 50 ml/min lub większym; zalecana jest ostrożność przy wartościach poniżej 50 ml/min lub w schyłkowej niewydolności nerek.
• Dzieci: patrz wyżej.

Zdarzenia związane z niedrożnością tętnic i ocena układu sercowo-naczyniowego

Niedrożność tętnic jest najważniejszym problemem bezpieczeństwa związanym z ponatynibem. Zgłaszane zdarzenia obejmują zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, udar mózgu, niedrożność tętnicy siatkówki (w niektórych przypadkach z trwałym zaburzeniem widzenia lub utratą wzroku), zwężenie dużych tętnic mózgowych, ciężką chorobę naczyń obwodowych, zwężenie tętnicy nerkowej (z pogarszającym się, chwiejnym lub opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym) oraz konieczność pilnej rewaskularyzacji. Występowały one u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez nich, w tym u pacjentów w wieku 50 lat lub młodszych, i były częstsze wraz z wiekiem oraz u pacjentów z niedokrwieniem, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą lub hiperlipidemią w wywiadzie. Ryzyko prawdopodobnie zależy od dawki.

• Przed leczeniem: należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta, w tym wywiad i badanie przedmiotowe, oraz aktywnie leczyć czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.
• W trakcie leczenia: stan układu sercowo-naczyniowego jest nadal monitorowany, a leczenie farmakologiczne i wspomagające schorzeń zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe jest optymalizowane.
• Wcześniejszy zawał serca, rewaskularyzacja lub udar mózgu: ponatynibu nie należy stosować, chyba że potencjalna korzyść przewyższa ryzyko, a przed rozpoczęciem należy rozważyć alternatywne możliwości leczenia.
• Migotanie przedsionków: nie badano bezpieczeństwa ponatynibu u pacjentów z migotaniem przedsionków.
• Obserwacja w kierunku niedrożności: pacjentów monitoruje się pod kątem objawów niedrożności tętnic. Pogorszenie lub nieostre widzenie wymaga badania okulistycznego, w tym badania dna oka.
• W razie wystąpienia niedrożności: ponatynib natychmiast się przerywa, a ocena stosunku korzyści do ryzyka kieruje decyzją o wznowieniu.
• Dawka: ponieważ ryzyko prawdopodobnie zależy od dawki, w CML w fazie przewlekłej należy rozważyć zmniejszenie dawki do 15 mg po uzyskaniu odpowiedzi molekularnej (patrz Podawanie i dawkowanie).

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze może przyczyniać się do tętniczych zdarzeń zakrzepowych, w tym zwężenia tętnicy nerkowej. Ciśnienie krwi jest monitorowane i leczone podczas każdej wizyty w klinice, a nadciśnienie leczy się do normalizacji. Ponatynib przerywa się czasowo, jeśli nadciśnienie nie jest kontrolowane lekami; w razie znacznego pogorszenia, chwiejnego lub opornego na leczenie nadciśnienia leczenie przerywa się i rozważa diagnostykę w kierunku zwężenia tętnicy nerkowej. Wystąpił przełom nadciśnieniowy, a nadciśnienie z dezorientacją, bólem głowy, bólem w klatce piersiowej lub dusznością może wymagać pilnej interwencji klinicznej.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnic

Inhibitory szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego mogą sprzyjać powstawaniu tętniaków i rozwarstwień tętnic. Ryzyko to należy dokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa i niedrożność żyły siatkówki

Wystąpiły żylne reakcje zakrzepowo-zatorowe, niektóre poważne. Pacjentów monitoruje się pod kątem choroby zakrzepowo-zatorowej; ponatynib natychmiast się przerywa, jeśli wystąpi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka kieruje decyzją o wznowieniu. Wystąpiła również niedrożność żyły siatkówki, w niektórych przypadkach z trwałym zaburzeniem widzenia lub utratą wzroku, a pogorszenie lub nieostre widzenie wymaga badania okulistycznego, w tym badania dna oka.

Niewydolność serca i odstęp QT

Wystąpiła niewydolność serca lub dysfunkcja lewej komory zakończone zgonem i poważne, w tym u pacjentów z wcześniejszymi zdarzeniami związanymi z niedrożnością naczyń. Pacjentów monitoruje się pod kątem objawów niewydolności serca i leczy według wskazań klinicznych, w tym przez przerwanie stosowania ponatynibu; w ciężkiej niewydolności serca należy rozważyć zaprzestanie leczenia. U 39 pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT, ale nie przeprowadzono wnikliwego badania odstępu QT.

Mielosupresja

Ponatynib może powodować ciężką (stopnia 3 lub 4) małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, głównie w ciągu pierwszych 3 miesięcy i częściej w CML w fazie akceleracji, CML w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL niż w CML w fazie przewlekłej. Pełną morfologię krwi wykonuje się co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc lub według wskazań klinicznych. Mielosupresja jest zwykle odwracalna i zazwyczaj postępowanie polega na czasowym wstrzymaniu ponatynibu lub zmniejszeniu dawki.

Zapalenie trzustki i lipaza w surowicy

Ponatynib wiąże się z zapaleniem trzustki, które występuje częściej w ciągu pierwszych 2 miesięcy. Lipazę w surowicy sprawdza się co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie okresowo. Może być konieczne przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki; jeśli zwiększonej aktywności lipazy towarzyszą objawy ze strony jamy brzusznej, ponatynib wstrzymuje się, a pacjenta ocenia pod kątem zapalenia trzustki. Zaleca się ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki lub nadużywaniem alkoholu w wywiadzie, a ciężką lub bardzo ciężką hipertriglicerydemię należy leczyć, aby zmniejszyć ryzyko.

Czynność wątroby i wirusowe zapalenie wątroby typu B

Ponatynib może zwiększać aktywność AlAT, AspAT, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy zasadowej. Większość pierwszych zdarzeń wystąpiła w pierwszym roku, obserwowano niewydolność wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Badania czynności wątroby wykonuje się przed leczeniem i monitoruje okresowo według wskazań klinicznych, ze szczególną ostrożnością, gdy ponatynib jest łączony z chemioterapią, która również może wpływać na wątrobę. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u pacjentów badanie w kierunku zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). U pacjentów z dodatnim wynikiem serologicznym w kierunku HBV oraz u tych, u których wynik stanie się dodatni w trakcie leczenia, należy skonsultować się ze specjalistami od chorób wątroby i zapalenia wątroby typu B, a nosiciele HBV, którzy wymagają ponatynibu, są ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia przez cały czas leczenia oraz przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Krwawienia

Wystąpiły ciężkie krwawienia, w tym przypadki zakończone zgonem, częściej w CML w fazie akceleracji, CML w fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL. Krwawienie z przewodu pokarmowego i krwiak podtwardówkowy były najczęściej zgłaszanymi krwawieniami stopnia 3 lub 4. Większość krwawień, ale nie wszystkie, wystąpiła u pacjentów z małopłytkowością stopnia 3 lub 4. W przypadku poważnego lub ciężkiego krwawienia ponatynib przerywa się, a pacjenta ocenia.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

Zgłoszono przypadki po wprowadzeniu produktu do obrotu. Jest to zaburzenie neurologiczne, które może powodować drgawki, ból głowy, zmniejszoną czujność, zmianę czynności psychicznych, utratę wzroku oraz inne zaburzenia widzenia lub neurologiczne. W razie rozpoznania ponatynib przerywa się i wznawia dopiero po ustąpieniu zdarzenia i jeśli korzyść przewyższa ryzyko.

Stosowanie z chemioterapią

W Ph+ ALL zdarzenia niepożądane, takie jak hepatotoksyczność i mielosupresja, mogą nasilać się, gdy ponatynib podaje się z chemioterapią, co wymaga szczególnej ostrożności.

Wzrost u dzieci

U dzieci leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej BCR-ABL obserwowano opóźnienie wzrostu. Wzrost jest ściśle monitorowany u pacjentów pediatrycznych przyjmujących ponatynib.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę, a mężczyznom, aby nie płodzili dziecka w trakcie leczenia. Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ponieważ nie wiadomo, czy ponatynib wpływa na ogólnoustrojowe hormonalne środki antykoncepcyjne, należy stosować alternatywną lub dodatkową metodę.
• Ciąża: w ograniczonych danych u ludzi (mniej niż 50 znanych wyników ciąż) zgłoszono wrodzony megacolon (choroba Hirschsprunga) u dzieci kobiet narażonych w pierwszym trymestrze, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Ponatynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga; jeśli jest stosowany, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy ponatynib przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć jego wydzielania. Karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia.
• Płodność: brak danych u ludzi. U szczurów ponatynib wpływał na płodność samic, natomiast płodność samców nie została zaburzona. Znaczenie dla ludzi jest nieznane.

Laktoza i sód

Tabletki ponatynibu zawierają 40 mg, 80 mg lub 120 mg laktozy jednowodnej, a kapsułki 35 mg. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni go przyjmować. Każda tabletka lub kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest zasadniczo „wolna od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ponatynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Letarg, zawroty głowy i nieostre widzenie były z nim wiązane, dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn zaleca się ostrożność.

Przechowywać Iclusig w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Każda butelka zawiera zamknięty pojemnik z pochłaniaczem wilgoci w postaci sita molekularnego; pojemnik należy pozostawić w butelce. SmPC nie określa żadnych szczególnych wymagań dotyczących temperatury. Tabletki są dostarczane w butelkach z polietylenu o dużej gęstości z zakrętką (15 mg: 30, 60 lub 180 tabletek; 30 mg: 30 tabletek; 45 mg: 30 lub 90 tabletek); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Tabletki: 4 lata. Kapsułki twarde: 1 rok. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem przez lekarza (Aneks II B); leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu białaczek. Lekarz przepisujący lek musi ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia i nadal go monitorować (patrz Specjalne ostrzeżenia). Ponatynib jest przyjmowany w domu w postaci tabletek lub kapsułek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.