Ponatinib

Ponatinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor mit mehreren Zielstrukturen, der gegen BCR-ABL entwickelt wurde, das durch das Philadelphia-Chromosom entstehende Fusionsprotein, das die chronische myeloische Leukämie und die Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphatische Leukämie antreibt. Eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung in seiner Struktur ermöglicht die hochaffine Bindung an natives BCR-ABL und an mutierte Formen der ABL-Kinase, einschließlich T315I, der Mutation, die die Bindung anderer BCR-ABL-Inhibitoren verhindert.

Wirkmechanismus

• BCR-ABL-Hemmung: Ponatinib ist ein potenter Pan-BCR-ABL-Inhibitor. Er blockiert die Tyrosinkinaseaktivität von ABL und von T315I-mutierter ABL mit IC50-Werten von 0,4 bzw. 2,0 nM.
• Überwindung der Resistenz: In Zellversuchen überwand er die durch Mutationen der BCR-ABL-Kinasedomäne verursachte Resistenz gegen Imatinib, Dasatinib und Nilotinib. In präklinischen Studien genügten 40 nM, um die Viabilität von Zellen, die jede getestete BCR-ABL-Mutante (einschließlich T315I) exprimierten, um mehr als 50 % zu verringern und das Auftreten mutierter Klone zu unterdrücken; in einem Assay zur beschleunigten Mutagenese wurde keine Mutation nachgewiesen, die Resistenz gegen 40 nM verleiht.
• Zielhemmung bei Patienten: Bei Dosen von 30 mg oder mehr liegen die Talkonzentrationen im Steady State typischerweise über 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen von 15 mg oder mehr zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) in mononukleären Zellen des peripheren Blutes einen Rückgang der Phosphorylierung von CRKL, einem Biomarker der BCR-ABL-Hemmung, um mindestens 50 %.
• Andere Kinasen: Ponatinib hemmt auch andere klinisch relevante Kinasen (IC50 unter 20 nM) und ist in Zellen gegen RET, FLT3, KIT und Mitglieder der FGFR-, PDGFR- und VEGFR-Familien aktiv. DrugBank führt zusätzlich TIE2, EPH-Rezeptoren und Kinasen der SRC-Familie auf.
• Tierdaten: Bei Mäusen schrumpften Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten, und das Überleben war verlängert.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 39 Leukämiepatienten, die 30, 45 oder 60 mg einmal täglich erhielten, wurde keine klinisch relevante QT-Verlängerung beobachtet. Eine gründliche QT-Studie wurde nicht durchgeführt, sodass ein Effekt nicht ausgeschlossen werden kann.

Pharmakokinetik

• Absorption: Die Spitzenkonzentrationen werden etwa 4 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht. Cmax und AUC steigen zwischen 15 und 60 mg proportional zur Dosis an. Bei 45 mg täglich im Steady State beträgt die geometrische mittlere Cmax 77 ng/ml und die AUC(0–τ) 1.296 ng·h/ml. Fettreiche und fettarme Mahlzeiten verändern die Exposition im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Ein potenter Hemmer der Magensäuresekretion bewirkte nur einen geringen Abfall der Cmax, ohne Abfall der AUC.
• Verteilung: In vitro zu mehr als 99 % an Plasmaproteine gebunden; Blut-Plasma-Verhältnis 0,96; wird nicht durch Ibuprofen, Nifedipin, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin verdrängt. Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt bei 45 mg täglich etwa 1.101 l, was auf eine ausgedehnte Verteilung außerhalb der Blutgefäße hinweist. In vitro ist er kein oder nur ein schwaches Substrat von P-gp und BCRP und kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder OCT-1.
• Metabolismus: Esterasen und/oder Amidasen wandeln Ponatinib in eine inaktive Carbonsäure um, und CYP3A4 bildet einen N-Desmethyl-Metaboliten, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Diese machen etwa 58 % bzw. 2 % der zirkulierenden Ponatinib-Spiegel aus. In vitro spielen CYP2C8, CYP2D6 und CYP3A5 eine geringere Rolle (DrugBank).
• Elimination: Hauptsächlich über die Fäzes. Nach einer oralen Einzeldosis mit radioaktiver Markierung wurden etwa 87 % der Radioaktivität in den Fäzes und etwa 5 % im Urin wiedergefunden. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa einen Tag (Bereich 12 bis 66 Stunden).
• Besondere Patientengruppen: Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich; Patienten mit Leberfunktionsstörung können mit der üblichen Dosis unter Vorsicht beginnen; die renale Ausscheidung ist kein wesentlicher Eliminationsweg, das Arzneimittel wurde jedoch bei Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Verabreichung und Dosierung).

Ponatinib wird, sofern nicht anders angegeben, als Monotherapie angewendet.

• Chronische myeloische Leukämie (CML) bei Erwachsenen: CML in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenphase, die resistent gegen Dasatinib oder Nilotinib ist; oder bei Unverträglichkeit von Dasatinib oder Nilotinib, wenn eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht angebracht ist; oder mit T315I-Mutation.
• Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphatische Leukämie (Ph+ ALL) bei Erwachsenen: Ph+ ALL, die resistent gegen Dasatinib ist; oder bei Unverträglichkeit von Dasatinib, wenn eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht angebracht ist; oder mit T315I-Mutation.
• Neu diagnostizierte Ph+ ALL bei Erwachsenen: in Kombination mit einer Chemotherapie mit reduzierter Intensität.
• CML in der chronischen Phase bei Kindern ab 6 Jahren: CML in der chronischen Phase (CP-CML), die resistent gegen Dasatinib oder Nilotinib ist; oder bei Unverträglichkeit von Dasatinib oder Nilotinib, wenn eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht angebracht ist; oder mit T315I-Mutation.

Die Fachinformation fordert die Verordner auf, den kardiovaskulären Status vor der Behandlung zu beurteilen und in bestimmten Situationen alternative Behandlungen in Betracht zu ziehen (siehe Besondere Hinweise).

• Überempfindlichkeit gegen Ponatinib oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Zusammensetzung).

Die nachstehenden Reaktionen stammen, sofern nicht anders angegeben, aus den Monotherapie-Studien bei vorbehandelter CML und Ph+ ALL (PACE, 449 Patienten, und OPTIC, 94 Patienten mit CML in der chronischen Phase). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen in PACE waren Pneumonie (7,3 %), Pankreatitis (5,8 %), Bauchschmerzen (4,7 %), Vorhofflimmern (4,5 %), Pyrexie (4,5 %) und Myokardinfarkt (4,0 %). Nach mindestens 64 Monaten Nachbeobachtung führten Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten mit CML in der chronischen Phase, 11 % mit CML in der akzelerierten Phase, 15 % mit CML in der Blastenphase und 9 % mit Ph+ ALL zum Therapieabbruch.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion der oberen Atemwege, Anämie, verminderte Thrombozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl, verminderter Appetit, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypertonie, Dyspnoe, Husten, Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Übelkeit, erhöhte Lipase, erhöhte ALT und AST, erhöhte Transaminasen, Hepatotoxizität, Ausschlag, trockene Haut, Pruritus, Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Rückenschmerzen, Muskelspasmen, Ermüdung, Asthenie, periphere Ödeme, Pyrexie, Schmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis, Herpes zoster; Panzytopenie, febrile Neutropenie, verminderte Leukozytenzahl, Eosinophilie, erhöhte Neutrophilenzahl, Myelosuppression; Hypothyreose; Dehydratation, Flüssigkeitsretention, niedriges Calcium, Kalium, Natrium oder Phosphat, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Dyslipidämie, erhöhtes LDL-Cholesterin, Gewichtsabnahme oder -zunahme, gestörte Glukosetoleranz, Tumorlysesyndrom; Angst; zerebrovaskulärer Insult, Hirninfarkt, transitorische ischämische Attacke, Stenose der Arteria carotis, periphere Neuropathie, Lethargie, Migräne, Hyperästhesie, Hypästhesie, Parästhesie, Erkrankung des Nervus facialis; verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Ödem der Augenlider und periorbitales Ödem, Konjunktivitis, Sehstörung, Blepharitis, Augenschmerzen, okuläre Hyperämie, Retinavenenverschluss; Herzinsuffizienz (einschließlich kongestiver und chronischer), Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris (einschließlich instabiler Angina), akutes Koronarsyndrom, Myokardischämie, Perikarderguss, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, verminderte Ejektionsfraktion, linksventrikuläre Dysfunktion oder Hypertrophie, Bradykardie, Tachykardie, Palpitationen, Extrasystolen, QT-Verlängerung, erhöhte natriuretische Peptide; periphere arterielle Verschlusskrankheit, periphere Ischämie, periphere Arterienstenose, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Gesichtsrötung, Hitzewallungen, hypertensive Krise; Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie, oropharyngeale Schmerzen, produktiver Husten; Pankreatitis, erhöhte Amylase, Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, Blähbauch oder abdominelle Beschwerden, trockener Mund, Magenblutung, Gastritis, Magengeschwür, Zahnfleischbluten; erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase und Gamma-Glutamyltransferase, Hypertransaminasämie; juckender, exfoliativer, makulärer, makulopapulöser, erythematöser, pustulöser und papulöser Ausschlag, Erythem, Alopezie, Hautexfoliation, Nachtschweiß, Hyperhidrose, Petechien, Ekchymose, Hautschmerzen, Dermatitis (exfoliativ, akneiform, allergisch, psoriasiform), Hyperkeratose, Hyperpigmentierung der Haut, Akne, Ekzem, Keratosis pilaris, Prellung, Pityriasis rubra pilaris, Pannikulitis (einschließlich Erythema nodosum), Erythema multiforme, Hautpapillom; muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale und nicht kardiale Brustschmerzen, Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifheit, Wirbelsäulenschmerzen, Tendinitis; Proteinurie; erektile Dysfunktion, Amenorrhö; Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung, tastbarer Knoten, Gesichtsödem; erhöhtes C-reaktives Protein, Hypoalbuminämie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Stenose einer Hirnarterie, Hirnblutung, intrakranielle Blutung, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (aus Berichten nach der Markteinführung); Netzhautvenenthrombose, Netzhautarterienverschluss; kardiale Beschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus; schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt, venöse Embolie, Venenthrombose, Nierenarterienstenose; Leberversagen, Gelbsucht.

Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Arterielle und venöse Verschlüsse. In PACE (minimale Nachbeobachtung 64 Monate) betrafen arterielle Verschlussreaktionen das Herz, das Gehirn und die peripheren Gefäße bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der Patienten (schwerwiegende Reaktionen bei 10 %, 7 % bzw. 9 %). Insgesamt hatten 25 % eine arterielle Verschlussreaktion und 20 % eine schwerwiegende, wobei einige Patienten mehr als eine Art aufwiesen. Die mediane Zeit bis zum ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripher-vaskulären Ereignis betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Venöse thromboembolische Reaktionen traten bei 6 % auf und waren bei Ph+ ALL und CML in der Blastenphase häufiger als bei CML in der chronischen oder akzelerierten Phase; keine verlief tödlich. In OPTIC (45-mg-Kohorte) traten arterielle Verschlussreaktionen bei 13,8 % der Patienten auf (schwerwiegend bei 8,5 %, zwei tödlich), und einer von 94 Patienten hatte eine venöse Reaktion (Netzhautvenenverschluss Grad 1). Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren auf, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger.

Blut- und Leberveränderungen. Ereignisse einer Myelosuppression wurden bei 60 % der Patienten in PACE und 63 % in OPTIC (45-mg-Kohorte) berichtet, Ereignisse einer Hepatotoxizität bei 30 % bzw. 28 %. In PACE umfassten die Laborabweichungen vom Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie (40 %), Neutropenie (34 %), Leukopenie (25 %), Anämie (20 %), Lymphopenie (17 %) und erhöhte Lipase (14 %); sie waren bei CML in der akzelerierten Phase, CML in der Blastenphase und Ph+ ALL häufiger als bei CML in der chronischen Phase. Unter BCR-ABL-Kinase-Inhibitoren wurde über eine Reaktivierung der Hepatitis B berichtet, in einigen Fällen mit akutem Leberversagen, fulminanter Hepatitis, Lebertransplantation oder tödlichem Ausgang. Unter einigen BCR-ABL-Kinase-Inhibitoren wurden schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom berichtet; Patienten sollten verdächtige Hautreaktionen sofort melden, insbesondere bei Blasenbildung, Abschälung, Beteiligung der Schleimhäute oder Allgemeinsymptomen.

Mit Chemotherapie bei neu diagnostizierter Ph+ ALL (PhALLCON, 163 Patienten). Eine Myelosuppression wurde bei 83 % der Patienten und eine Hepatotoxizität bei 64 % berichtet. Die häufigsten Reaktionen waren Thrombozytopenie (47 %), Neutropenie (44 %) und Anämie (44 %). Chemotherapiebedingte Myelosuppression (febrile Neutropenie, Pyrexie, Pneumonie, Sepsis), periphere sensorische Neuropathie und Stomatitis waren häufiger als unter Ponatinib allein. Sehr häufige Reaktionen in dieser Situation waren außerdem febrile Neutropenie, Leukopenie, Leukozytose, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, periphere und periphere sensorische Neuropathie, Parästhesie, Stomatitis sowie erhöhte Lipase, Amylase, Gamma-Glutamyltransferase und Laktatdehydrogenase. Arterielle Verschlussreaktionen waren seltener (kardiovaskulär 1,2 %, zerebrovaskulär 0,6 %, peripher-vaskulär 0,6 %), aber venöse thromboembolische Ereignisse traten bei 12 % auf.

Kinder. Bei 61 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Jahr bis unter 18 Jahren) mit rezidivierten oder refraktären Leukämien, Lymphomen oder soliden Tumoren in einer Phase-1/2-Studie war das Sicherheitsprofil von Ponatinib allein im Allgemeinen mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Ponatinib wird durch CYP3A4 metabolisiert, daher verändern starke Inhibitoren und Induktoren dieses Enzyms seine Exposition.

• Starke CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol, Grapefruitsaft): Ketoconazol 400 mg täglich erhöhte die AUC(0–∞) von Ponatinib um 78 % und die Cmax um 47 % nach einer Einzeldosis von 15 mg. Mit Vorsicht anwenden; eine Reduktion der Anfangsdosis bei Erwachsenen auf 30 mg sollte erwogen werden. Bei Kindern sollte ebenfalls eine Reduktion der Anfangsdosis erwogen werden (die Fachinformation enthält eine Tabelle). Auch bei mäßigen CYP3A-Inhibitoren ist Vorsicht geboten.
• Starke CYP3A-Induktoren (Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut): Rifampicin 600 mg täglich senkte die AUC(0–∞) von Ponatinib um 62 % und die Cmax um 42 % bei 19 gesunden Freiwilligen. Die Kombination vermeiden und Alternativen suchen, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko einer Unterexposition. Auch bei mäßigen CYP3A-Induktoren ist Vorsicht geboten.
• P-gp- und BCRP-Substrate: In vitro hemmt Ponatinib P-gp und BCRP, daher wird bei gleichzeitiger Gabe mit Substraten dieser Transporter eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen.
• Gerinnungshemmende Arzneimittel (Antikoagulanzien, Thrombozytenaggregationshemmer): mit Vorsicht bei Patienten mit Blutungsrisiko anwenden; formale Studien wurden nicht durchgeführt.
• Chemotherapie: Bei Ph+ ALL kann die Kombination von Ponatinib mit einer Chemotherapie unerwünschte Ereignisse wie Hepatotoxizität und Myelosuppression verstärken und erfordert besondere Vorsicht.
• Hemmung der Magensäure: Ein potenter Hemmer der Magensäuresekretion senkte die Cmax nur geringfügig und veränderte die AUC nicht.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Ponatinib die Wirksamkeit systemischer hormoneller Kontrazeptiva beeinflusst, daher sollte eine alternative oder zusätzliche Verhütungsmethode angewendet werden.
• Nahrung und pflanzliche Produkte: Ponatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Johanniskraut, das CYP3A4 induziert und die Ponatinib-Spiegel senken kann, ist zu vermeiden. Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 und wird wie ein starker CYP3A-Inhibitor behandelt.

Die Behandlung muss von einem Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von Leukämien erfahren ist. Während der Behandlung kann bei klinischer Indikation eine hämatologische Unterstützung wie Thrombozytentransfusionen und hämatopoetische Wachstumsfaktoren eingesetzt werden. Ponatinib wird einmal täglich oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung.

Vor Behandlungsbeginn muss der kardiovaskuläre Status des Patienten beurteilt werden (Anamnese und körperliche Untersuchung), und kardiovaskuläre Risikofaktoren müssen aktiv behandelt werden. Der kardiovaskuläre Status wird während der Behandlung weiter überwacht (siehe Besondere Hinweise).

Die Tabletten werden im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerstoßen oder aufgelöst werden. Die 5-mg-Hartkapseln sind für Dosen, die sich mit den Tabletten nicht zusammenstellen lassen, und für Kinder, die keine Tabletten schlucken können; sie können im Ganzen geschluckt oder geöffnet werden, wobei der Inhalt unter weiche Nahrung (Apfelmus oder Joghurt) gemischt und sofort eingenommen wird.

Dosen bei Erwachsenen

• CML und Ph+ ALL, zuvor mit anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt oder mit T315I-Mutation: Anfangsdosis 45 mg einmal täglich, fortgesetzt, solange keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Das Ansprechen wird nach den üblichen klinischen Leitlinien überwacht, und ein Absetzen sollte erwogen werden, wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist.
• Dosisreduktion bei CML in der chronischen Phase: Das Risiko arterieller Verschlussereignisse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Eine Reduktion auf 15 mg sollte erwogen werden, sobald ein molekulares Ansprechen erreicht ist (MR2, BCR-ABL1 IS von 1 % oder weniger), unter Abwägung von kardiovaskulärem Risiko, Nebenwirkungen, Zeit bis zum Ansprechen und BCR-ABL-Transkriptspiegeln. Nach jeder Reduktion wird das Ansprechen engmaschig überwacht. Geht das Ansprechen verloren, kann die Dosis wieder auf eine zuvor vertragene Dosis von 30 mg oder 45 mg einmal täglich erhöht werden, und die Behandlung wird fortgesetzt, bis das Ansprechen bei dieser Dosis erneut verloren geht oder die Toxizität inakzeptabel wird.
• Neu diagnostizierte Ph+ ALL mit Chemotherapie: 30 mg einmal täglich zusammen mit einer Chemotherapie, reduziert auf 15 mg einmal täglich, wenn am Ende der Induktion ein komplettes Ansprechen mit negativer minimaler Resterkrankung (MRD) (BCR-ABL1 von 0,01 % oder weniger) erreicht ist. Geht die MRD-Negativität verloren, kann die Dosis wieder auf eine zuvor vertragene Dosis von bis zu 30 mg einmal täglich erhöht werden.

Kinder ab 6 Jahren mit CML in der chronischen Phase

• Ponatinib wird einmal täglich als Tabletten oder Kapseln gegeben, und die Anfangsdosis richtet sich nach dem Körpergewicht: 45 mg bei über 45 kg, 30 mg bei über 30 kg bis 45 kg und 15 mg bei 15 bis 30 kg.
• Nach einem molekularen Ansprechen kann nach denselben Überlegungen wie bei Erwachsenen eine reduzierte Dosis erwogen werden: 15 mg, 10 mg bzw. 5 mg für die drei Gewichtsklassen. Geht das Ansprechen verloren, kann die Dosis wieder auf eine zuvor vertragene Tagesdosis erhöht werden.
• Bei starken CYP3A-Inhibitoren sollte eine Reduktion der Anfangsdosis erwogen werden (die Fachinformation enthält eine Tabelle für Kinder).
• Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 6 Jahren sowie in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern sind nicht erwiesen. Das Wachstum wird engmaschig überwacht (siehe Besondere Hinweise).

Unterbrechung der Behandlung bei Nebenwirkungen

Ausführliche Schritte zur Dosisanpassung stehen in Abschnitt 4.2 der Fachinformation. Zusammengefasst rät die Fachinformation:

• Arterieller Verschluss oder venöse Thromboembolie: sofort unterbrechen; eine Nutzen-Risiko-Bewertung leitet jeden Wiederbeginn.
• Hypertonie, die medikamentös nicht kontrolliert ist: vorübergehend unterbrechen.
• Erhöhte Lipase mit abdominellen Symptomen: aussetzen und auf Pankreatitis untersuchen.
• Myelosuppression: wird in der Regel durch vorübergehendes Aussetzen von Ponatinib oder Dosisreduktion behandelt.
• Schwerwiegende oder schwere Blutung: unterbrechen und abklären.
• Schwerwiegende Herzinsuffizienz: unterbrechen und ein Absetzen erwägen.
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom: unterbrechen und erst fortsetzen, wenn es abgeklungen ist und wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren. Von den 732 Patienten in PACE und OPTIC waren 191 (26 %) 65 Jahre oder älter, und ältere Patienten hatten häufiger Nebenwirkungen.
• Leberfunktionsstörung: Die übliche Anfangsdosis kann angewendet werden; Vorsicht ist geboten.
• Nierenfunktionsstörung: Die renale Ausscheidung ist kein wesentlicher Eliminationsweg, und Ponatinib wurde bei Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Bei einer geschätzten Kreatinin-Clearance von 50 ml/min oder mehr ist keine Anpassung erforderlich; bei weniger als 50 ml/min oder bei terminaler Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten.
• Kinder: siehe oben.

Arterielle Verschlussereignisse und kardiovaskuläre Beurteilung

Der arterielle Verschluss ist das wichtigste Sicherheitsproblem bei Ponatinib. Zu den berichteten Ereignissen gehören tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall, Netzhautarterienverschluss (in einigen Fällen mit bleibender Sehbeeinträchtigung oder Visusverlust), Stenose großer Hirnarterien, schwere periphere Gefäßerkrankung, Nierenarterienstenose (mit sich verschlechternder, labiler oder therapieresistenter Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation. Sie traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren auf, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger, und waren mit zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Vorgeschichte häufiger. Das Risiko ist wahrscheinlich dosisabhängig.

• Vor der Behandlung: Der kardiovaskuläre Status des Patienten muss beurteilt werden, einschließlich Anamnese und körperlicher Untersuchung, und kardiovaskuläre Risikofaktoren müssen aktiv behandelt werden.
• Während der Behandlung: Der kardiovaskuläre Status wird weiter überwacht, und die medizinische und unterstützende Therapie von Erkrankungen, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, wird optimiert.
• Früherer Herzinfarkt, Revaskularisation oder Schlaganfall: Ponatinib sollte nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt das Risiko; vor Beginn sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden.
• Vorhofflimmern: Die Sicherheit von Ponatinib wurde bei Patienten mit Vorhofflimmern nicht untersucht.
• Überwachung auf Verschlüsse: Patienten werden auf Anzeichen eines arteriellen Verschlusses überwacht. Bei vermindertem oder verschwommenem Sehen ist eine augenärztliche Untersuchung einschließlich Fundoskopie erforderlich.
• Bei Auftreten eines Verschlusses: Ponatinib wird sofort unterbrochen, und eine Nutzen-Risiko-Bewertung leitet die Entscheidung über einen Wiederbeginn.
• Dosis: Da das Risiko wahrscheinlich dosisabhängig ist, sollte bei CML in der chronischen Phase eine Reduktion auf 15 mg erwogen werden, sobald ein molekulares Ansprechen erreicht ist (siehe Verabreichung und Dosierung).

Hypertonie

Hypertonie kann zu arteriellen thrombotischen Ereignissen beitragen, einschließlich Nierenarterienstenose. Der Blutdruck wird bei jedem Klinikbesuch kontrolliert und behandelt, und die Hypertonie wird bis zur Normalisierung behandelt. Ponatinib wird vorübergehend unterbrochen, wenn die Hypertonie medikamentös nicht kontrolliert ist; bei deutlicher Verschlechterung, labiler oder therapieresistenter Hypertonie wird die Behandlung unterbrochen und eine Abklärung auf Nierenarterienstenose erwogen. Es ist eine hypertensive Krise aufgetreten, und eine Hypertonie mit Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Brustschmerzen oder Atemnot kann ein dringendes klinisches Eingreifen erfordern.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Inhibitoren des VEGF-Signalwegs können bei Patienten mit oder ohne Hypertonie die Bildung von Aneurysmen und Arteriendissektionen fördern. Dieses Risiko sollte vor Beginn sorgfältig abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte.

Venöse Thromboembolie und Retinavenenverschluss

Es sind venöse thromboembolische Reaktionen aufgetreten, einige davon schwerwiegend. Patienten werden auf Thromboembolien überwacht; Ponatinib wird bei deren Auftreten sofort unterbrochen, und eine Nutzen-Risiko-Bewertung leitet jeden Wiederbeginn. Es ist auch ein Retinavenenverschluss aufgetreten, in einigen Fällen mit bleibender Sehbeeinträchtigung oder Visusverlust, und bei vermindertem oder verschwommenem Sehen ist eine augenärztliche Untersuchung einschließlich Fundoskopie erforderlich.

Herzinsuffizienz und QT-Intervall

Es sind tödliche und schwerwiegende Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktion aufgetreten, auch bei Patienten mit früheren vaskulären Verschlussereignissen. Patienten werden auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und klinisch angemessen behandelt, auch durch Unterbrechung von Ponatinib; bei schwerwiegender Herzinsuffizienz sollte ein Absetzen erwogen werden. Bei 39 Patienten wurde keine klinisch relevante QT-Verlängerung beobachtet, eine gründliche QT-Studie wurde jedoch nicht durchgeführt.

Myelosuppression

Ponatinib kann eine schwere (Grad 3 oder 4) Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie verursachen, meist innerhalb der ersten 3 Monate und häufiger bei CML in der akzelerierten Phase, CML in der Blastenphase und Ph+ ALL als bei CML in der chronischen Phase. In den ersten 3 Monaten wird alle 2 Wochen ein großes Blutbild erstellt, danach monatlich oder nach klinischer Indikation. Die Myelosuppression ist in der Regel reversibel und wird üblicherweise durch vorübergehendes Aussetzen von Ponatinib oder Dosisreduktion behandelt.

Pankreatitis und Serumlipase

Ponatinib ist mit Pankreatitis assoziiert, die in den ersten 2 Monaten häufiger auftritt. Die Serumlipase wird in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und danach regelmäßig kontrolliert. Eine Dosisunterbrechung oder -reduktion kann erforderlich sein; tritt eine erhöhte Lipase zusammen mit abdominellen Symptomen auf, wird Ponatinib ausgesetzt und der Patient auf Pankreatitis untersucht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte, und eine schwere oder sehr schwere Hypertriglyzeridämie sollte behandelt werden, um das Risiko zu verringern.

Leberfunktion und Hepatitis B

Ponatinib kann ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase erhöhen. Die meisten Erstereignisse traten im ersten Jahr auf, und es wurde Leberversagen einschließlich tödlicher Fälle beobachtet. Leberfunktionstests werden vor der Behandlung durchgeführt und nach klinischer Indikation regelmäßig kontrolliert, mit besonderer Sorgfalt, wenn Ponatinib mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ebenfalls die Leber beeinträchtigen kann. Patienten müssen vor der Behandlung auf eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) getestet werden. Bei Patienten mit positiver HBV-Serologie und bei solchen, die während der Behandlung positiv getestet werden, sollten Leber- und Hepatitis-B-Spezialisten hinzugezogen werden, und HBV-Träger, die Ponatinib benötigen, werden während der gesamten Behandlung und noch mehrere Monate danach engmaschig auf Anzeichen einer aktiven Infektion überwacht.

Blutungen

Es sind schwere Blutungen, einschließlich tödlicher Fälle, aufgetreten, häufiger bei CML in der akzelerierten Phase, CML in der Blastenphase und Ph+ ALL. Gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse vom Grad 3 oder 4. Die meisten, aber nicht alle Blutungsereignisse traten bei Patienten mit Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 auf. Bei schwerwiegender oder schwerer Blutung wird Ponatinib unterbrochen und der Patient abgeklärt.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Es wurden Fälle nach der Markteinführung berichtet. Es handelt sich um eine neurologische Erkrankung, die Krampfanfälle, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte geistige Funktion, Visusverlust sowie andere Seh- oder neurologische Störungen verursachen kann. Wird es diagnostiziert, wird Ponatinib unterbrochen und erst wieder aufgenommen, wenn das Ereignis abgeklungen ist und wenn der Nutzen das Risiko überwiegt.

Anwendung mit Chemotherapie

Bei Ph+ ALL können unerwünschte Ereignisse wie Hepatotoxizität und Myelosuppression zunehmen, wenn Ponatinib zusammen mit einer Chemotherapie gegeben wird; dies erfordert besondere Vorsicht.

Wachstum bei Kindern

Bei Kindern, die mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Wachstumsverzögerung beobachtet. Das Wachstum pädiatrischer Patienten, die Ponatinib einnehmen, wird engmaschig überwacht.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Verhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden, und Männern, kein Kind zu zeugen. Es sollte eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden. Da nicht bekannt ist, ob Ponatinib systemische hormonelle Kontrazeptiva beeinflusst, sollte eine alternative oder zusätzliche Methode angewendet werden.
• Schwangerschaft: Bei begrenzten Daten beim Menschen (weniger als 50 bekannte Schwangerschaftsausgänge) wurde bei Kindern von Frauen, die im ersten Trimester exponiert waren, ein angeborenes Megakolon (Morbus Hirschsprung) berichtet, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Ponatinib sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert es; wird Ponatinib angewendet, muss die Patientin über das mögliche Risiko für den Fetus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ponatinib in die Muttermilch übergeht, und eine Ausscheidung kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollte abgestillt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Bei Ratten beeinträchtigte Ponatinib die weibliche Fertilität, während die männliche Fertilität nicht beeinflusst wurde. Die Relevanz für den Menschen ist unbekannt.

Lactose und Natrium

Ponatinib-Tabletten enthalten 40 mg, 80 mg oder 120 mg Lactose-Monohydrat, die Kapseln 35 mg. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Ponatinib nicht einnehmen. Jede Tablette bzw. Kapsel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist nahezu „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Ponatinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Lethargie, Schwindel und verschwommenes Sehen wurden damit in Verbindung gebracht, daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Iclusig in der Originalverpackung aufbewahren, um es vor Feuchtigkeit zu schützen. Jede Flasche enthält einen verschlossenen Behälter mit einem Molekularsieb-Trockenmittel; der Behälter ist in der Flasche zu belassen. Die Fachinformation sieht keine besonderen Temperaturanforderungen vor. Die Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte mit Schraubverschluss geliefert (15 mg: 30, 60 oder 180 Tabletten; 30 mg: 30 Tabletten; 45 mg: 30 oder 90 Tabletten); möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Tabletten: 4 Jahre. Hartkapseln: 1 Jahr. Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr verwenden.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B); die Behandlung wird von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämien erfahrenen Arzt begonnen. Der Verordner muss den kardiovaskulären Status des Patienten vor Behandlungsbeginn beurteilen und weiter überwachen (siehe Besondere Hinweise). Ponatinib wird zu Hause als Tabletten oder Kapseln eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.