Bosutinib

O bosutinib é um inibidor de cinases. A leucemia mieloide crónica (LMC) é impulsionada pela cinase anómala BCR-ABL, formada pelo cromossoma Filadélfia, e o bosutinib bloqueia esta cinase. Inibe também cinases da família Src.

Mecanismo de ação

• Inibição de BCR-ABL: os estudos de modelização indicam que o bosutinib se liga ao domínio cinase de BCR-ABL, a enzima anómala que promove a LMC.
• Cinases da família Src: inibe também Src, Lyn e Hck, ao mesmo tempo que inibe apenas minimamente o recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e c-Kit.
• Atividade em laboratório: o bosutinib inibiu a proliferação e a sobrevivência de linhas celulares estabelecidas de LMC, de linhas celulares de leucemia linfoblástica aguda Ph+ e de células primitivas de LMC provenientes de doentes. Inibiu 16 de 18 formas de BCR-ABL resistentes ao imatinib expressas em linhas celulares mieloides de ratinho, mas não inibiu os mutantes T315I e V299L.
• Outras cinases: in vitro inibe também c-Fms, os recetores EphA e EphB, Trk, Axl e as cinases da família Tec, alguns membros da família ErbB, a cinase não recetora Csk, as serina/treonina cinases da família Ste20 e duas proteínas cinases dependentes da calmodulina.
• Exposição e resposta: tanto a probabilidade de resposta como a probabilidade de acontecimentos de segurança foram maiores com uma exposição mais elevada.
• Eletrofisiologia cardíaca: num estudo em indivíduos saudáveis, 500 mg com alimentos não prolongaram o intervalo QTc, mesmo com concentrações supraterapêuticas. No entanto, foi observado prolongamento do QTc sem arritmia em doentes (ver Advertências e precauções especiais).

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade absoluta de 34% em indivíduos saudáveis (dose única de 500 mg com alimentos). A absorção é relativamente lenta, com uma mediana do tempo até ao pico de cerca de 6 horas, e a exposição aumenta proporcionalmente à dose de 100 a 600 mg. No estado estacionário com 400 mg, a concentração máxima foi de 127 ng/ml, a concentração mínima de 68 ng/ml e a AUC de 2370 ng·h/ml; com 500 mg foram de 171 ng/ml, 91 ng/ml e 3150 ng·h/ml. Os comprimidos e as cápsulas intactas não apresentam diferença clinicamente significativa no estado pós-prandial, e o conteúdo das cápsulas misturado com puré de maçã ou iogurte dá uma exposição comparável. A solubilidade depende do pH e a absorção diminui quando o pH gástrico é elevado.
• Efeito dos alimentos: uma refeição rica em gordura aumentou a concentração máxima 1,8 vezes e a AUC 1,7 vezes com os comprimidos, em comparação com o jejum; com as cápsulas, a exposição com alimentos foi cerca de 1,5 a 1,6 vezes superior. É por isso que o bosutinib é tomado com alimentos.
• Distribuição: volume de distribuição de 2331 l após uma dose intravenosa, indicando uma ampla distribuição para os tecidos fora do sangue. A ligação às proteínas é de 94% in vitro e de 96% ex vivo, independentemente da concentração.
• Metabolismo: principalmente hepático, através da CYP3A4. Os principais metabolitos circulantes, o bosutinib oxideclorado (M2) e N-desmetilado (M5), atingem cerca de 19% e 25% da exposição do composto original; todos os metabolitos são inativos.
• Eliminação: semivida terminal de cerca de 22,5 horas. Após uma dose oral radiomarcada, cerca de 91% foram recuperados nas fezes e cerca de 3% na urina.
• Populações especiais: a exposição aumentou no compromisso renal moderado e grave (ver Administração e posologia). O compromisso hepático é uma contraindicação. A análise de população mostrou uma depuração mais baixa e, portanto, uma exposição mais elevada nos doentes asiáticos.

O bosutinib é indicado para a leucemia mielogénica (mieloide) crónica com cromossoma Filadélfia positivo (LMC Ph+):

• LMC Ph+ recentemente diagnosticada em fase crónica (FC): adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 6 anos.
• LMC Ph+ em fase crónica previamente tratada com um ou mais inibidores da tirosina cinase: adultos e doentes pediátricos com idade igual ou superior a 6 anos, para os quais imatinib, nilotinib e dasatinib não são considerados opções de tratamento adequadas.
• LMC Ph+ em fase acelerada (FA) e fase blástica (FB) previamente tratada com um ou mais inibidores da tirosina cinase: adultos, para os quais imatinib, nilotinib e dasatinib não são considerados opções de tratamento adequadas.

• Hipersensibilidade ao bosutinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Compromisso hepático.

Em 1372 doentes adultos com leucemia que receberam pelo menos uma dose de bosutinib em monoterapia (duração mediana do tratamento de 26,3 meses), 98,3% tiveram pelo menos uma reação adversa de qualquer grau e 68,7% tiveram pelo menos uma de grau 3 ou 4. As reações em pelo menos 20% dos doentes foram diarreia (80,4%), náuseas (41,5%), dor abdominal (35,6%), trombocitopenia (34,4%), vómitos (33,7%), erupção cutânea (32,8%), fadiga (32,0%), aumento da ALT (28,0%), anemia (27,2%), pirexia (23,4%), aumento da AST (22,5%) e cefaleia (20,3%). As reações de grau 3 ou 4 em pelo menos 5% foram trombocitopenia (19,7%), aumento da ALT (14,6%), neutropenia (10,6%), diarreia (10,6%), anemia (10,3%), aumento da lipase (10,1%), aumento da AST (6,7%) e erupção cutânea (5,0%).

Muito frequentes (≥1/10): nasofaringite, infeção do trato respiratório, trombocitopenia, anemia, neutropenia, diminuição do apetite, cefaleia, tonturas, tosse, dispneia, derrame pleural, diarreia, náuseas, dor abdominal, vómitos, erupção cutânea, artralgia, dor nas costas, fadiga, pirexia, edema, aumento da ALT, AST, lipase e creatinina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): gripe, pneumonia, bronquite, leucopenia, hipersensibilidade medicamentosa, fosfato sanguíneo baixo, desidratação, potássio elevado, alteração do paladar, acufenos, derrame pericárdico, insuficiência cardíaca, isquemia cardíaca, hipertensão, hipertensão pulmonar, gastrite, hemorragia gastrointestinal, pancreatite aguda, função hepática anormal, hepatotoxicidade, prurido, acne, urticária, reação de fotossensibilidade, mialgia, lesão renal aguda, insuficiência renal, compromisso renal, dor torácica, dor, aumento da amilase, creatina fosfocinase, bilirrubina e gama-glutamiltransferase, prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de lise tumoral, neutropenia febril, granulocitopenia, choque anafilático, pericardite, insuficiência respiratória, edema pulmonar agudo, lesão hepática, erupção cutânea medicamentosa, erupção cutânea esfoliativa, eritema multiforme, vasculite cutânea.

Desconhecido: doença pulmonar intersticial, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

As reações graves importantes são toxicidade hepática, diarreia grave, mielossupressão, retenção de líquidos, toxicidade cardiovascular, diminuição da função renal e reações cutâneas graves. São descritas em Advertências e precauções especiais.

• Inibidores fortes da CYP3A (itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, mibefradilo, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir e produtos de toranja, incluindo sumo de toranja): evitar. O cetoconazol aumentou a concentração máxima de uma dose única de 100 mg de bosutinib 5,2 vezes e a AUC 8,6 vezes.
• Inibidores moderados da CYP3A (fluconazol, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib): evitar. O aprepitant aumentou a concentração máxima 1,5 vezes e a AUC 2,0 vezes. Se for necessário administrar um inibidor forte ou moderado, deve ser considerada a interrupção do bosutinib ou a redução da sua dose.
• Inibidores fracos da CYP3A: utilizar com precaução e, se possível, escolher uma alternativa sem inibição da CYP3A ou com inibição mínima.
• Indutores da CYP3A: devem ser evitados os indutores fortes (por exemplo carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João) e os indutores moderados, porque diminuem as concentrações de bosutinib.
• Domperidona e outros medicamentos que prolongam o intervalo QT: a domperidona pode prolongar o intervalo QT e causar torsade de pointes, pelo que deve ser evitada com o bosutinib e utilizada apenas se outros medicamentos não forem eficazes, com uma avaliação individual do benefício-risco e monitorização do QTc. É também necessária precaução com medicamentos antiarrítmicos e outras substâncias que possam prolongar o QTc.
• Medicamentos que aumentam o pH gástrico (como os inibidores da bomba de protões): como a solubilidade do bosutinib depende do pH e a absorção diminui quando o pH gástrico aumenta, podem diminuir a exposição. O RCM (secção 4.5) fornece recomendações sobre estas associações.
• Medicamentos que podem prejudicar os rins (diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina, AINE): aumentam o risco de disfunção renal, pelo que a função renal necessita de monitorização rigorosa.
• Contracetivos orais: os vómitos ou a diarreia podem impedir a sua absorção completa e reduzir o seu efeito.
• Alimentos e produtos à base de plantas: evitar a toranja e outros alimentos que inibem a CYP3A, e evitar a erva de São João. Tomar o bosutinib com alimentos.

O bosutinib é tomado por via oral uma vez por dia com alimentos, nas doses indicadas abaixo. Nos estudos clínicos, o tratamento continuou até à progressão da doença ou à intolerância.

Dose recomendada

• Adultos, LMC Ph+ recentemente diagnosticada em fase crónica: 400 mg uma vez por dia.
• Adultos, LMC Ph+ em fase crónica, acelerada ou blástica com resistência ou intolerância a terapêutica anterior: 500 mg uma vez por dia.
• Doentes pediátricos (6 anos e mais velhos): 300 mg/m² de superfície corporal uma vez por dia se recentemente diagnosticada, e 400 mg/m² uma vez por dia se resistente ou intolerante a terapêutica anterior, segundo a superfície corporal como indicado a seguir. A dose pode ser composta combinando as dosagens de comprimidos e cápsulas.
• Recentemente diagnosticada: de 0,55 a menos de 0,63 m², 200 mg; de 0,63 a menos de 0,75 m², 200 mg; de 0,75 a menos de 0,9 m², 250 mg; de 0,9 a menos de 1,1 m², 300 mg; 1,1 m² ou mais, 400 mg (a dose inicial máxima).
• Resistente ou intolerante: de 0,55 a menos de 0,63 m², 250 mg; de 0,63 a menos de 0,75 m², 300 mg; de 0,75 a menos de 0,9 m², 350 mg; de 0,9 a menos de 1,1 m², 400 mg; 1,1 m² ou mais, 500 mg (a dose inicial máxima).

Aumento da dose

• Adultos resistentes ou intolerantes a terapêutica anterior: a dose pode ser aumentada para 600 mg uma vez por dia se a resposta for insatisfatória ou houver sinais de progressão, e não tenha ocorrido nenhum acontecimento adverso de grau 3 ou 4 ou de grau 2 persistente.
• Adultos com LMC recentemente diagnosticada em fase crónica: a dose pode ser aumentada em incrementos de 100 mg até um máximo de 600 mg uma vez por dia se os transcritos de BCR-ABL não forem de 10% ou inferiores no mês 3, não houver nessa altura nenhuma reação adversa de grau 3 ou 4 e todas as toxicidades não hematológicas de grau 2 tiverem resolvido para pelo menos o grau 1.
• Doentes pediátricos: com uma superfície corporal inferior a 1,1 m² e uma resposta insuficiente após 3 meses, considerar aumentar a dose em incrementos de 50 mg até 100 mg acima da dose recomendada; com 1,1 m² ou mais, em incrementos de 100 mg como nos adultos. Se a resposta for inadequada e a dose não puder ser aumentada mais, o tratamento é interrompido. O máximo é de 600 mg uma vez por dia na LMC previamente tratada e de 500 mg uma vez por dia na LMC recentemente diagnosticada.
• Doses acima de 600 mg/dia não foram estudadas e não devem ser administradas.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Toxicidade não hematológica moderada ou grave: interromper o bosutinib e reiniciar, depois de resolvida, com uma dose 100 mg mais baixa uma vez por dia. Pode ser considerado novo aumento para a dose anterior. Foram utilizadas doses abaixo de 300 mg/dia, mas a eficácia não foi estabelecida.
• Aumento das transaminases hepáticas: se superiores a 5 vezes o limite superior do normal (LSN), interromper até descerem para 2,5 vezes o LSN ou menos, e depois retomar com 400 mg uma vez por dia. Se a recuperação demorar mais de 4 semanas, considerar a descontinuação. Se ocorrerem transaminases de 3 vezes o LSN ou mais em conjunto com bilirrubina superior a 2 vezes o LSN e fosfatase alcalina inferior a 2 vezes o LSN, parar o bosutinib.
• Diarreia de grau 3 ou 4: interromper e retomar com 400 mg uma vez por dia quando tiver descido para grau 1 ou inferior.
• Neutropenia e trombocitopenia: se a contagem absoluta de neutrófilos descer abaixo de 1,0 × 10⁹/l e/ou as plaquetas abaixo de 50 × 10⁹/l, suspender o bosutinib até que a contagem seja de pelo menos 1,0 × 10⁹/l e as plaquetas de pelo menos 50 × 10⁹/l. Retomar com a mesma dose se a recuperação demorar até 2 semanas. Se as contagens se mantiverem baixas durante mais de 2 semanas, reduzir a dose em 100 mg após a recuperação (50 mg em crianças com menos de 1,1 m²) e reduzir mais 100 mg (ou 50 mg) se a citopenia reaparecer.
• Crianças: a toxicidade não hematológica é gerida como nos adultos, mas com reduções de dose de 50 mg para as que têm menos de 1,1 m².

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem recomendação posológica específica; precaução, porque a informação é limitada.
• Compromisso renal: os doentes com creatinina sérica superior a 1,5 vezes o LSN foram excluídos dos estudos de LMC, e a exposição aumentou no compromisso moderado e grave. Para a LMC recentemente diagnosticada em fase crónica em adultos, a dose com alimentos é de 300 mg por dia no compromisso moderado (depuração da creatinina de 30 a 50 ml/min) e de 200 mg por dia no compromisso grave (inferior a 30 ml/min), podendo ser considerado o aumento para 400 mg ou 300 mg por dia, respetivamente. Para a doença resistente ou intolerante, é de 400 mg por dia no compromisso moderado e de 300 mg por dia no grave, com aumento para 500 mg ou 400 mg, respetivamente, se a resposta for inadequada e não tiverem ocorrido reações graves ou moderadas persistentes.
• Compromisso hepático: contraindicado.
• Doenças cardíacas e gastrointestinais: os doentes com doença cardíaca não controlada ou significativa, ou com perturbações gastrointestinais clinicamente significativas recentes ou em curso, foram excluídos dos estudos, pelo que é necessária precaução.
• Crianças: a segurança e a eficácia abaixo de 1 ano não foram estabelecidas. Os dados abaixo dos 6 anos são demasiado limitados para recomendações posológicas.

Modo de administração e dose esquecida

• Comprimidos revestidos por película: engolir inteiros. Não cortar, esmagar, partir nem mastigar.
• Cápsulas duras: podem ser engolidas inteiras. Para os doentes que não conseguem engolir uma cápsula inteira, cada cápsula pode ser aberta e o conteúdo misturado com puré de maçã ou iogurte. Isto não substitui uma refeição adequada, pelo que a dose deve continuar a ser tomada com alimentos. Toda a mistura é ingerida de uma só vez sem mastigar e não deve ser guardada. Se não for toda engolida, não é administrada uma dose adicional e a dosagem é retomada no dia seguinte. Volumes recomendados: 200 mg, 20 ml; 250 mg, 25 ml; 300 mg e 350 mg, 30 ml; 400 mg, 35 ml; 500 mg, 45 ml.
• Dose esquecida: se uma dose for esquecida há mais de 12 horas, não tomar uma dose adicional. Tomar a dose habitual no dia seguinte.

Função hepática

O aumento da ALT e da AST está associado ao bosutinib em adultos e crianças; mais de 80% dos primeiros acontecimentos ocorreram nos primeiros 3 meses. Os testes da função hepática são efetuados antes do tratamento, mensalmente durante os primeiros 3 meses e conforme clinicamente indicado. Transaminases elevadas com bilirrubina elevada podem ser um sinal precoce de lesão hepática induzida por fármacos. A abordagem consiste em suspensão temporária, redução da dose ou descontinuação.

Diarreia e vómitos

A diarreia e os vómitos são muito frequentes e são tratados com cuidados padrão, incluindo um medicamento antidiarreico ou antiemético e reposição de líquidos, e, se necessário, suspensão temporária, redução da dose ou descontinuação. É necessária precaução em doentes com uma perturbação gastrointestinal clinicamente significativa recente ou em curso. A domperidona deve ser evitada (ver Interações medicamentosas).

Mielossupressão

Ocorrem anemia, neutropenia e trombocitopenia. Os hemogramas completos são efetuados semanalmente durante o primeiro mês e depois mensalmente, ou conforme clinicamente indicado.

Retenção de líquidos e lipase sérica

• Retenção de líquidos: podem ocorrer derrame pericárdico, derrame pleural, edema pulmonar e edema periférico em adultos, e derrame pericárdico de baixo grau e edema periférico em crianças. Os doentes são monitorizados e tratados com cuidados padrão.
• Lipase: foi observado aumento da lipase sérica. Recomenda-se precaução em doentes com antecedentes de pancreatite; se o aumento da lipase for acompanhado de sintomas abdominais, o bosutinib é interrompido e a pancreatite é excluída.
• Infeções: o bosutinib pode predispor a infeções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários.

Toxicidade cardiovascular e intervalo QT

Podem ocorrer insuficiência cardíaca e acontecimentos isquémicos cardíacos. A insuficiência foi mais frequente em doentes previamente tratados, em doentes mais idosos e naqueles com fatores de risco como insuficiência cardíaca anterior; os acontecimentos isquémicos foram mais frequentes com fatores de risco coronário (diabetes, índice de massa corporal superior a 30, hipertensão, doenças vasculares). Os doentes são monitorizados quanto a sinais de insuficiência cardíaca e isquemia.

Foi observado prolongamento do QTc sem arritmia. O bosutinib é utilizado com precaução em doentes com antecedentes ou predisposição para o prolongamento do QTc, com doença cardíaca não controlada ou significativa (enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, bradicardia clinicamente significativa) ou que tomem medicamentos que prolongam o intervalo QT. Recomenda-se um eletrocardiograma inicial, e o potássio ou magnésio baixos têm de ser corrigidos antes de iniciar o tratamento e monitorizados durante o mesmo.

Função renal

O bosutinib pode causar uma diminuição clinicamente significativa da função renal em adultos e crianças, com uma queda da taxa de filtração glomerular estimada ao longo do tempo. A função renal é avaliada antes do tratamento e monitorizada rigorosamente, em particular em doentes com problemas renais existentes ou fatores de risco, incluindo diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina e AINE.

Doentes asiáticos

Os doentes asiáticos apresentaram uma depuração mais baixa e uma exposição mais elevada, pelo que devem ser monitorizados rigorosamente quanto a reações adversas, especialmente se a dose for aumentada.

Reações cutâneas graves e fotossensibilidade

O bosutinib pode causar reações cutâneas graves como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica; é interrompido definitivamente se ocorrer alguma. A luz solar direta e a radiação ultravioleta devem ser evitadas ou minimizadas devido à fotossensibilidade, utilizando vestuário de proteção e um protetor solar de fator elevado.

Síndrome de lise tumoral e reativação da hepatite B

• Síndrome de lise tumoral: a desidratação clinicamente significativa deve ser corrigida e o ácido úrico elevado tratado antes de iniciar o tratamento.
• Hepatite B: ocorreu reativação em portadores crónicos após inibidores da tirosina cinase BCR-ABL, causando por vezes insuficiência hepática aguda, transplante de fígado ou morte. Os doentes são testados quanto à infeção por hepatite B antes do tratamento; os especialistas do fígado e da hepatite B são consultados se a serologia for positiva, e os portadores são monitorizados durante o tratamento e durante vários meses depois.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose, e evitar engravidar. Os vómitos ou a diarreia podem impedir a absorção completa dos contracetivos orais.
• Gravidez: os dados são limitados e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O bosutinib não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Uma doente que engravide deve ser informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o bosutinib passa para o leite humano, embora a radioatividade do bosutinib marcado tenha aparecido no leite de ratos. Não se pode excluir um risco para o lactente, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: os resultados não clínicos sugerem que o bosutinib pode afetar a função reprodutiva e a fertilidade. Os homens são aconselhados a procurar aconselhamento sobre a conservação de esperma antes do tratamento.

Sódio

Cada comprimido ou cápsula contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que o medicamento é praticamente isento de sódio.

Efeito sobre a condução

O bosutinib tem uma influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Um doente com tonturas, fadiga, alteração da visão ou outro efeito que possa afetar a condução segura ou a utilização de máquinas deve abster-se destas atividades enquanto persistirem.

• Comprimidos revestidos por película: sem condições especiais de conservação.
• Cápsulas duras: não conservar acima de 30 °C. Manter na embalagem de origem para proteger da luz.

Manter fora da vista e do alcance das crianças.

• Comprimidos revestidos por película: 4 anos.
• Cápsulas duras: 3 anos.

Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), por prescrição de um especialista com experiência no tratamento da leucemia. O bosutinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.