Понатиніб

Понатиніб — пероральний інгібітор тирозинкіназ із множинними мішенями, розроблений проти BCR-ABL — злитого білка, що утворюється через філадельфійську хромосому та спричиняє хронічний мієлоїдний лейкоз і гострий лімфобластний лейкоз із філадельфійською хромосомою. Потрійний вуглець-вуглецевий зв’язок у його структурі забезпечує високоафінне зв’язування з нативним BCR-ABL і мутантними формами кінази ABL, зокрема T315I — мутацією, що перешкоджає зв’язуванню інших інгібіторів BCR-ABL.

Механізм дії

• Інгібування BCR-ABL: понатиніб — потужний пан-інгібітор BCR-ABL. Він блокує тирозинкіназну активність ABL та мутантної ABL T315I зі значеннями IC50 0,4 і 2,0 нМ відповідно.
• Подолання резистентності: у клітинних тестах він долав резистентність до іматинібу, дазатинібу та нілотинібу, зумовлену мутаціями кіназного домену BCR-ABL. У доклінічних дослідженнях 40 нМ було достатньо, щоб знизити життєздатність клітин, які експресують кожен із протестованих мутантів BCR-ABL (зокрема T315I), більш ніж на 50% і пригнітити появу мутантних клонів; у тесті прискореного мутагенезу не виявлено жодної мутації, що надає стійкості до 40 нМ.
• Інгібування мішені в пацієнтів: за доз 30 мг і вище рівноважні мінімальні концентрації, як правило, перевищують 21 нг/мл (40 нМ). За доз 15 мг і вище у 32 із 34 пацієнтів (94%) спостерігалося зниження фосфорилювання CRKL — біомаркера інгібування BCR-ABL — у мононуклеарних клітинах периферичної крові щонайменше на 50%.
• Інші кінази: понатиніб також інгібує інші клінічно значущі кінази (IC50 нижче 20 нМ) і є активним у клітинах щодо RET, FLT3, KIT та представників родин FGFR, PDGFR і VEGFR. DrugBank додатково називає TIE2, рецептори EPH і кінази родини SRC.
• Дані на тваринах: у мишей пухлини, що експресують нативний або мутантний (T315I) BCR-ABL, зменшувалися, а виживаність збільшувалася.
• Електрофізіологія серця: у 39 пацієнтів із лейкозом, які отримували 30, 45 або 60 мг один раз на добу, клінічно значущого подовження інтервалу QT не спостерігалося. Ґрунтовне дослідження QT не проводилося, тому вплив виключити не можна.

Фармакокінетика

• Всмоктування: максимальні концентрації досягаються приблизно через 4 години після перорального прийому. Cmax та AUC зростають пропорційно дозі в діапазоні від 15 до 60 мг. За прийому 45 мг на добу в рівноважному стані середнє геометричне значення Cmax становить 77 нг/мл, а AUC(0–τ) — 1 296 нг·год/мл. Жирна та нежирна їжа не змінюють експозицію порівняно з прийомом натще. Потужний інгібітор секреції шлункової кислоти спричинив лише незначне зниження Cmax без зниження AUC.
• Розподіл: in vitro зв’язується з білками плазми більш ніж на 99%; співвідношення концентрацій кров/плазма 0,96; не витісняється ібупрофеном, ніфедипіном, пропранололом, саліциловою кислотою або варфарином. Уявний об’єм розподілу в рівноважному стані за дози 45 мг на добу становить близько 1 101 л, що вказує на значний розподіл за межами кровоносних судин. In vitro не є субстратом (або є лише слабким субстратом) P-gp і BCRP та не є субстратом OATP1B1, OATP1B3 або OCT-1.
• Метаболізм: естерази та/або амідази перетворюють понатиніб на неактивну карбонову кислоту, а CYP3A4 утворює N-десметильний метаболіт, який у 4 рази менш активний, ніж понатиніб. На них припадає близько 58% і 2% циркулюючих рівнів понатинібу відповідно. In vitro CYP2C8, CYP2D6 і CYP3A5 відіграють меншу роль (DrugBank).
• Виведення: переважно з калом. Після одноразового перорального прийому радіоактивно міченої дози близько 87% радіоактивності виявлено в калі та близько 5% — у сечі. Кінцевий період напіввиведення становить близько доби (діапазон від 12 до 66 годин).
• Особливі групи пацієнтів: у пацієнтів віком від 65 років коригування дози не потрібне; пацієнти з печінковою недостатністю можуть починати зі звичайної дози з обережністю; ниркова екскреція не є основним шляхом виведення, але препарат не вивчався при нирковій недостатності (див. Застосування та дозування).

Понатиніб застосовується як монотерапія, якщо не зазначено інше.

• Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у дорослих: ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі, резистентний до дазатинібу чи нілотинібу; або за непереносимості дазатинібу чи нілотинібу, якщо подальше лікування іматинібом клінічно недоцільне; або з мутацією T315I.
• Гострий лімфобластний лейкоз із філадельфійською хромосомою (Ph+ ГЛЛ) у дорослих: Ph+ ГЛЛ, резистентний до дазатинібу; або за непереносимості дазатинібу, якщо подальше лікування іматинібом клінічно недоцільне; або з мутацією T315I.
• Вперше діагностований Ph+ ГЛЛ у дорослих: у комбінації з хіміотерапією зниженої інтенсивності.
• ХМЛ у хронічній фазі в дітей віком від 6 років: ХМЛ у хронічній фазі (ХМЛ-ХФ), резистентний до дазатинібу чи нілотинібу; або за непереносимості дазатинібу чи нілотинібу, якщо подальше лікування іматинібом клінічно недоцільне; або з мутацією T315I.

SmPC вимагає від лікарів, які призначають препарат, оцінювати стан серцево-судинної системи до початку лікування та в деяких ситуаціях розглядати альтернативне лікування (див. Особливі застереження).

• Гіперчутливість до понатинібу або до будь-якої з допоміжних речовин (див. Склад).

Наведені нижче реакції отримано в дослідженнях монотерапії в раніше лікованих пацієнтів з ХМЛ і Ph+ ГЛЛ (PACE, 449 пацієнтів, і OPTIC, 94 пацієнти з ХМЛ у хронічній фазі), якщо не зазначено інше. Найпоширенішими серйозними реакціями в PACE були пневмонія (7,3%), панкреатит (5,8%), біль у животі (4,7%), фібриляція передсердь (4,5%), гарячка (4,5%) та інфаркт міокарда (4,0%). Після щонайменше 64 місяців спостереження небажані реакції призвели до припинення лікування у 20% пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі, 11% — з ХМЛ у фазі акселерації, 15% — з ХМЛ у бластній фазі та 9% — з Ph+ ГЛЛ.

Дуже часті (≥1/10): інфекція верхніх дихальних шляхів, анемія, зниження кількості тромбоцитів, зниження кількості нейтрофілів, зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, безсоння, головний біль, запаморочення, артеріальна гіпертензія, задишка, кашель, біль у животі, діарея, блювання, запор, нудота, підвищення активності ліпази, підвищення активності АЛТ та АСТ, підвищення активності трансаміназ, гепатотоксичність, висипання, сухість шкіри, свербіж, біль у кістках, біль у суглобах, біль у м’язах, біль у кінцівках, біль у спині, м’язові спазми, втомлюваність, астенія, периферичні набряки, гарячка, біль.

Часті (≥1/100 до <1/10): пневмонія, сепсис, фолікуліт, целюліт, оперізувальний герпес; панцитопенія, фебрильна нейтропенія, зниження кількості лейкоцитів, еозинофілія, підвищення кількості нейтрофілів, мієлосупресія; гіпотиреоз; зневоднення, затримка рідини, низький рівень кальцію, калію, натрію або фосфату, гіперглікемія, гіперурикемія, дисліпідемія, підвищення рівня холестерину ЛПНЩ, зниження або збільшення маси тіла, порушення толерантності до глюкози, синдром лізису пухлини; тривога; порушення мозкового кровообігу, інфаркт мозку, транзиторна ішемічна атака, стеноз сонної артерії, периферична нейропатія, летаргія, мігрень, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, розлад лицьового нерва; затуманення зору, сухість очей, набряк повік та періорбітальний набряк, кон’юнктивіт, порушення зору, блефарит, біль в оці, гіперемія очей, оклюзія вени сітківки; серцева недостатність (включно із застійною та хронічною), інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, стенокардія (включно з нестабільною), гострий коронарний синдром, ішемія міокарда, перикардіальний випіт, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, зниження фракції викиду, дисфункція або гіпертрофія лівого шлуночка, брадикардія, тахікардія, серцебиття, екстрасистолія, подовження інтервалу QT, підвищення рівня натрійуретичних пептидів; оклюзійне захворювання периферичних артерій, периферична ішемія, стеноз периферичних артерій, переміжна кульгавість, тромбоз глибоких вен, припливи крові до обличчя, припливи жару, гіпертонічний криз; тромбоемболія легеневої артерії, плевральний випіт, носова кровотеча, дисфонія, легенева гіпертензія, біль у ротоглотці, продуктивний кашель; панкреатит, підвищення активності амілази, рефлюксна хвороба, стоматит, диспепсія, здуття живота або дискомфорт у животі, сухість у роті, шлункова кровотеча, гастрит, виразка шлунка, кровоточивість ясен; підвищення рівня білірубіну, активності лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансферази, гіпертрансаміназемія; свербляче, ексфоліативне, плямисте, макуло-папульозне, еритематозне, пустульозне та папульозне висипання, еритема, алопеція, лущення шкіри, нічна пітливість, гіпергідроз, петехії, екхімози, біль у шкірі, дерматит (ексфоліативний, акнеформний, алергічний, псоріазиформний), гіперкератоз, гіперпігментація шкіри, акне, екзема, фолікулярний кератоз, забій, червоний волосяний лишай, панікуліт (включно з вузлуватою еритемою), поліморфна еритема, папілома шкіри; скелетно-м’язовий біль, біль у шиї, скелетно-м’язовий та некардіальний біль у грудній клітці, м’язова слабкість, скелетно-м’язова скутість, біль у хребті, тендиніт; протеїнурія; еректильна дисфункція, аменорея; озноб, грипоподібний стан, пальпований вузол, набряк обличчя; підвищення рівня С-реактивного білка, гіпоальбумінемія.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): стеноз мозкової артерії, крововилив у мозок, внутрішньочерепний крововилив, синдром задньої оборотної енцефалопатії (за повідомленнями після початку продажу); тромбоз вени сітківки, оклюзія артерії сітківки; дискомфорт у ділянці серця, ішемічна кардіоміопатія, вазоспазм коронарної артерії; порушення периферичного кровообігу, інфаркт селезінки, венозна емболія, венозний тромбоз, стеноз ниркової артерії; печінкова недостатність, жовтяниця.

Частота невідома: аневризми та розшарування артерій.

Артеріальна та венозна оклюзія. У PACE (мінімальний період спостереження 64 місяці) артеріальні оклюзійні реакції вразили серце, головний мозок і периферичні судини в 13%, 9% та 11% пацієнтів відповідно (серйозні реакції — у 10%, 7% і 9%). Загалом артеріальна оклюзійна реакція розвинулася в 25%, серйозна — у 20%, причому в деяких пацієнтів спостерігалося більше ніж один тип. Медіана часу до першої серцево-судинної, цереброваскулярної та периферичної судинної події становила 351, 611 і 605 днів. Венозні тромбоемболічні реакції виникли у 6% і були частішими при Ph+ ГЛЛ та ХМЛ у бластній фазі, ніж при ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації; жодна не закінчилася летально. У OPTIC (когорта 45 мг) артеріальні оклюзійні реакції виникли у 13,8% пацієнтів (серйозні — у 8,5%, дві закінчилися летально), а в одного з 94 пацієнтів відзначено венозну реакцію (оклюзія вени сітківки 1-го ступеня). Ці події виникали в пацієнтів як із серцево-судинними факторами ризику, так і без них, зокрема в пацієнтів віком 50 років і молодше.

Зміни з боку крові та печінки. Явища мієлосупресії зареєстровано у 60% пацієнтів у PACE та 63% в OPTIC (когорта 45 мг), а явища гепатотоксичності — у 30% і 28% відповідно. У PACE до лабораторних відхилень 3-го або 4-го ступеня належали тромбоцитопенія (40%), нейтропенія (34%), лейкопенія (25%), анемія (20%), лімфопенія (17%) та підвищення активності ліпази (14%); вони траплялися частіше при ХМЛ у фазі акселерації, ХМЛ у бластній фазі та Ph+ ГЛЛ, ніж при ХМЛ у хронічній фазі. При застосуванні інгібіторів кінази BCR-ABL повідомлялося про реактивацію гепатиту B, у ряді випадків з гострою печінковою недостатністю, фульмінантним гепатитом, трансплантацією печінки або летальним наслідком. При застосуванні деяких інгібіторів кінази BCR-ABL повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона; пацієнтам слід негайно повідомляти про підозрілі шкірні реакції, особливо за наявності пухирів, лущення, ураження слизових оболонок або загальних симптомів.

З хіміотерапією при вперше діагностованому Ph+ ГЛЛ (PhALLCON, 163 пацієнти). Мієлосупресію відзначено у 83% пацієнтів, гепатотоксичність — у 64%. Найпоширенішими реакціями були тромбоцитопенія (47%), нейтропенія (44%) та анемія (44%). Пов’язана з хіміотерапією мієлосупресія (фебрильна нейтропенія, гарячка, пневмонія, сепсис), периферична сенсорна нейропатія та стоматит траплялися частіше, ніж при прийомі самого понатинібу. До дуже частих реакцій у цій ситуації належали також фебрильна нейтропенія, лейкопенія, лейкоцитоз, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, периферична та периферична сенсорна нейропатія, парестезія, стоматит, а також підвищення активності ліпази, амілази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази. Артеріальні оклюзійні реакції траплялися рідше (серцево-судинні 1,2%, цереброваскулярні 0,6%, периферичні судинні 0,6%), проте венозні тромбоемболічні події виникли у 12%.

Діти. У 61 педіатричного пацієнта (віком від 1 року до 18 років) з рецидивними або рефрактерними лейкозами, лімфомами чи солідними пухлинами в дослідженні фази 1/2 профіль безпеки самого понатинібу загалом відповідав такому в дорослих.

Понатиніб метаболізується CYP3A4, тому сильні інгібітори та індуктори цього ферменту змінюють його експозицію.

• Сильні інгібітори CYP3A (кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, тролеандоміцин, вориконазол, грейпфрутовий сік): кетоконазол 400 мг на добу підвищував AUC(0–∞) понатинібу на 78%, а Cmax — на 47% після одноразової дози 15 мг. Застосовувати з обережністю; слід розглянути зниження початкової дози у дорослих до 30 мг. У дітей також слід розглянути зниження початкової дози (у SmPC наведено таблицю). Помірні інгібітори CYP3A також потребують обережності.
• Сильні індуктори CYP3A (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій): рифампіцин 600 мг на добу знижував AUC(0–∞) понатинібу на 62%, а Cmax — на 42% у 19 здорових добровольців. Слід уникати цієї комбінації та шукати альтернативи, якщо тільки користь не перевищує ризик недостатньої експозиції. Помірні індуктори CYP3A також потребують обережності.
• Субстрати P-gp і BCRP: in vitro понатиніб інгібує P-gp і BCRP, тому за одночасного застосування із субстратами цих транспортерів рекомендується ретельне клінічне спостереження.
• Препарати, що впливають на згортання крові (антикоагулянти, антитромбоцитарні препарати): застосовувати з обережністю в пацієнтів із ризиком кровотечі; формальні дослідження не проводилися.
• Хіміотерапія: при Ph+ ГЛЛ комбінація понатинібу з хіміотерапією може посилювати небажані явища, такі як гепатотоксичність і мієлосупресія, та потребує особливої обережності.
• Пригнічення шлункової кислотності: потужний інгібітор секреції шлункової кислоти лише незначно знижував Cmax і не змінював AUC.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи впливає понатиніб на ефективність системних гормональних контрацептивів, тому слід застосовувати альтернативний або додатковий метод контрацепції.
• Їжа та рослинні засоби: понатиніб можна приймати незалежно від прийому їжі. Слід уникати звіробою, який індукує CYP3A4 і може знижувати рівні понатинібу. Грейпфрутовий сік інгібує CYP3A4 і розглядається так само, як сильний інгібітор CYP3A.

Лікування має починати лікар, який має досвід діагностики та лікування лейкозів. Під час лікування за клінічної потреби може застосовуватися гематологічна підтримка, наприклад переливання тромбоцитів і гемопоетичні фактори росту. Понатиніб приймають перорально один раз на добу незалежно від прийому їжі.

Перед початком лікування необхідно оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта (анамнез і фізикальне обстеження) та активно коригувати серцево-судинні фактори ризику. Стан серцево-судинної системи продовжують контролювати під час лікування (див. Особливі застереження).

Таблетки ковтають цілими, їх не можна подрібнювати чи розчиняти. Тверді капсули по 5 мг призначені для доз, які не можна скласти з таблеток, і для дітей, які не можуть проковтнути таблетки; їх можна проковтнути цілими або розкрити, змішати вміст із м’якою їжею (яблучним пюре чи йогуртом) і прийняти одразу.

Дози для дорослих

• ХМЛ і Ph+ ГЛЛ, раніше лікувані іншими інгібіторами тирозинкінази, або з мутацією T315I: початкова доза 45 мг один раз на добу; лікування продовжують, доки немає прогресування захворювання чи неприйнятної токсичності. Відповідь контролюють згідно зі стандартними клінічними рекомендаціями; якщо повної гематологічної відповіді не досягнуто до 3 місяців (90 днів), слід розглянути припинення лікування.
• Зниження дози при ХМЛ у хронічній фазі: ризик артеріальних оклюзійних подій, імовірно, залежить від дози. Після досягнення молекулярної відповіді (MR2, BCR-ABL1 IS 1% або менше) слід розглянути зниження дози до 15 мг з урахуванням серцево-судинного ризику, побічних ефектів, часу до відповіді та рівнів транскриптів BCR-ABL. Після будь-якого зниження відповідь ретельно контролюють. Якщо відповідь втрачено, дозу можна знову підвищити до раніше переносимих 30 мг або 45 мг один раз на добу та продовжувати лікування, доки за цієї дози відповідь не буде втрачено знову або токсичність не стане неприйнятною.
• Вперше діагностований Ph+ ГЛЛ з хіміотерапією: 30 мг один раз на добу разом із хіміотерапією, з подальшим зниженням до 15 мг один раз на добу, коли наприкінці індукції досягнуто повної відповіді з негативною мінімальною залишковою хворобою (MRD) (BCR-ABL1 0,01% або менше). Якщо негативність MRD втрачено, дозу можна знову підвищити до раніше переносимої дози не більше 30 мг один раз на добу.

Діти віком від 6 років з ХМЛ у хронічній фазі

• Понатиніб призначають один раз на добу у вигляді таблеток або капсул; початкова доза залежить від маси тіла: 45 мг за маси понад 45 кг, 30 мг за маси понад 30 кг до 45 кг і 15 мг за маси від 15 до 30 кг.
• Після досягнення молекулярної відповіді можна розглянути знижену дозу, виходячи з тих самих міркувань, що й у дорослих: 15 мг, 10 мг і 5 мг для трьох вагових категорій відповідно. Якщо відповідь втрачено, дозу можна знову підвищити до раніше переносимої добової дози.
• За застосування сильних інгібіторів CYP3A слід розглянути зниження початкової дози (у SmPC наведено таблицю для дітей).
• Безпеку та ефективність у дітей віком до 6 років, а також у комбінації з хіміотерапією в дітей не встановлено. За ростом ретельно спостерігають (див. Особливі застереження).

Переривання лікування при побічних ефектах

Детальні кроки зміни дози наведено в розділі 4.2 SmPC. Коротко, SmPC рекомендує:

• Артеріальна оклюзія або венозна тромбоемболія: негайно перервати лікування; рішення про відновлення ухвалюють на основі оцінки співвідношення користі та ризику.
• Артеріальна гіпертензія, що не піддається медикаментозному контролю: тимчасово перервати лікування.
• Підвищення активності ліпази з абдомінальними симптомами: призупинити лікування та обстежити на панкреатит.
• Мієлосупресія: як правило, коригується тимчасовою відміною понатинібу або зниженням дози.
• Серйозна або тяжка кровотеча: перервати лікування та провести обстеження.
• Тяжка серцева недостатність: перервати лікування та розглянути можливість відміни.
• Синдром задньої оборотної енцефалопатії: перервати лікування та відновити його лише після розв’язання явища і якщо користь перевищує ризик.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: коригування дози для пацієнтів віком від 65 років не потрібне. З 732 пацієнтів у PACE та OPTIC 191 (26%) були віком від 65 років, і в літніх пацієнтів небажані реакції виникали частіше.
• Печінкова недостатність: можна використовувати звичайну початкову дозу; рекомендується обережність.
• Ниркова недостатність: ниркова екскреція не є основним шляхом виведення, і понатиніб не вивчався при нирковій недостатності. Коригування не потрібне за розрахункового кліренсу креатиніну 50 мл/хв і більше; за значень нижче 50 мл/хв або на термінальній стадії ниркової недостатності рекомендується обережність.
• Діти: див. вище.

Артеріальні оклюзійні події та оцінка серцево-судинної системи

Артеріальна оклюзія — найважливіша проблема безпеки понатинібу. Серед зареєстрованих подій — смертельний інфаркт міокарда, інсульт, оклюзія артерії сітківки (подекуди зі стійким порушенням зору або втратою зору), стеноз великих мозкових артерій, тяжке ураження периферичних судин, стеноз ниркової артерії (з погіршенням, лабільністю або резистентністю до лікування артеріальної гіпертензії) та потреба в невідкладній реваскуляризації. Вони виникали в пацієнтів як із серцево-судинними факторами ризику, так і без них, зокрема в пацієнтів віком 50 років і молодше, і траплялися частіше з віком та в пацієнтів з ішемією, артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом або гіперліпідемією в анамнезі. Ризик, імовірно, залежить від дози.

• Перед початком лікування: необхідно оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта, включно з анамнезом і фізикальним обстеженням, та активно коригувати серцево-судинні фактори ризику.
• Під час лікування: стан серцево-судинної системи продовжують контролювати, а медикаментозну та підтримувальну терапію станів, що підвищують серцево-судинний ризик, оптимізують.
• Перенесені раніше інфаркт, реваскуляризація або інсульт: понатиніб не слід застосовувати, якщо тільки потенційна користь не перевищує ризик; до початку лікування слід розглянути альтернативні варіанти терапії.
• Фібриляція передсердь: безпеку понатинібу в пацієнтів із фібриляцією передсердь не вивчали.
• Спостереження за ознаками оклюзії: за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак артеріальної оклюзії. Зниження або нечіткість зору потребує офтальмологічного обстеження, зокрема дослідження очного дна.
• У разі розвитку оклюзії: понатиніб негайно переривають, а рішення про відновлення лікування ухвалюють на основі оцінки співвідношення користі та ризику.
• Доза: оскільки ризик, імовірно, залежить від дози, при ХМЛ у хронічній фазі після досягнення молекулярної відповіді слід розглянути зниження дози до 15 мг (див. Застосування та дозування).

Артеріальна гіпертензія

Артеріальна гіпертензія може сприяти артеріальним тромботичним подіям, зокрема стенозу ниркової артерії. Артеріальний тиск вимірюють і коригують під час кожного візиту до клініки, а гіпертензію лікують до нормалізації тиску. Понатиніб тимчасово переривають, якщо гіпертензія не контролюється медикаментозно; у разі значного погіршення, лабільної або резистентної до лікування гіпертензії лікування переривають і розглядають обстеження на предмет стенозу ниркової артерії. Траплялися гіпертонічні кризи, а гіпертензія зі сплутаністю свідомості, головним болем, болем у грудях або задишкою може потребувати невідкладного клінічного втручання.

Аневризми та розшарування артерій

Інгібітори шляху VEGF у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та без неї можуть сприяти утворенню аневризм і розшарувань артерій. Цей ризик слід ретельно оцінити до початку лікування, особливо в пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Венозна тромбоемболія та оклюзія вен сітківки

Траплялися венозні тромбоемболічні реакції, деякі з них серйозні. За пацієнтами спостерігають для виявлення тромбоемболії; у разі її виникнення понатиніб негайно переривають, а рішення про відновлення ухвалюють на основі оцінки співвідношення користі та ризику. Також траплялася оклюзія вен сітківки, подекуди зі стійким порушенням зору або втратою зору; зниження або нечіткість зору потребує офтальмологічного обстеження, зокрема дослідження очного дна.

Серцева недостатність та інтервал QT

Траплялися смертельні та серйозні випадки серцевої недостатності або дисфункції лівого шлуночка, зокрема в пацієнтів із раніше перенесеними судинними оклюзійними подіями. За пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів серцевої недостатності та лікують за клінічними показаннями, зокрема шляхом переривання лікування понатинібом; при тяжкій серцевій недостатності слід розглянути відміну. У 39 пацієнтів клінічно значущого подовження інтервалу QT не спостерігалося, проте ґрунтовне дослідження QT не проводилося.

Мієлосупресія

Понатиніб може спричиняти тяжку (3-го або 4-го ступеня) тромбоцитопенію, нейтропенію та анемію, переважно протягом перших 3 місяців і частіше при ХМЛ у фазі акселерації, ХМЛ у бластній фазі та Ph+ ГЛЛ, ніж при ХМЛ у хронічній фазі. Загальний аналіз крові виконують кожні 2 тижні протягом перших 3 місяців, потім щомісяця або за клінічними показаннями. Мієлосупресія, як правило, оборотна і зазвичай коригується тимчасовою відміною понатинібу або зниженням дози.

Панкреатит та ліпаза сироватки

Понатиніб пов’язаний із панкреатитом, який частіше виникає в перші 2 місяці. Ліпазу сироватки перевіряють кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців і надалі періодично. Може знадобитися переривання лікування або зниження дози; якщо підвищення активності ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, понатиніб призупиняють і обстежують пацієнта на панкреатит. Рекомендується обережність у пацієнтів із панкреатитом або зловживанням алкоголем в анамнезі, а тяжку або дуже тяжку гіпертригліцеридемію слід коригувати для зниження ризику.

Функція печінки та гепатит B

Понатиніб може підвищувати АЛТ, АСТ, білірубін і лужну фосфатазу. Більшість перших подій виникала протягом першого року, спостерігалася печінкова недостатність, зокрема зі смертельним наслідком. Печінкові проби виконують до початку лікування та періодично контролюють за клінічними показаннями, з особливою ретельністю при поєднанні понатинібу з хіміотерапією, яка також може впливати на печінку. Перед початком лікування пацієнтів необхідно обстежити на інфекцію вірусом гепатиту B (ВГВ). Пацієнтів із позитивною серологією на ВГВ і тих, у кого результат виявився позитивним під час лікування, слід спрямовувати на консультацію до фахівців із захворювань печінки та гепатиту B, а носіїв ВГВ, яким потрібен понатиніб, ретельно спостерігають щодо ознак активної інфекції протягом усього лікування та ще кілька місяців після нього.

Кровотечі

Траплялися тяжкі кровотечі, зокрема зі смертельним наслідком, частіше при ХМЛ у фазі акселерації, ХМЛ у бластній фазі та Ph+ ГЛЛ. Шлунково-кишкова кровотеча та субдуральна гематома були найчастіше зареєстрованими кровотечами 3-го або 4-го ступеня. Більшість кровотеч, але не всі, виникали в пацієнтів із тромбоцитопенією 3-го або 4-го ступеня. У разі серйозної або тяжкої кровотечі понатиніб переривають і обстежують пацієнта.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії

Повідомлялося про випадки, виявлені після початку продажу. Це неврологічний розлад, який може спричиняти судоми, головний біль, зниження рівня пильності, зміну психічного стану, втрату зору та інші порушення зору чи неврологічні порушення. У разі встановлення діагнозу понатиніб переривають і відновлюють лише після розв’язання явища і якщо користь перевищує ризик.

Застосування з хіміотерапією

При Ph+ ГЛЛ небажані явища, такі як гепатотоксичність і мієлосупресія, можуть посилюватися, коли понатиніб призначають із хіміотерапією, що потребує особливої обережності.

Ріст у дітей

У дітей, які отримували інгібітори тирозинкінази BCR-ABL, спостерігалася затримка росту. За ростом педіатричних пацієнтів, які приймають понатиніб, ретельно спостерігають.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід радити не вагітніти, а чоловікам — не ставати батьками під час лікування. Слід застосовувати ефективний метод контрацепції. Оскільки невідомо, чи впливає понатиніб на системні гормональні контрацептиви, слід застосовувати альтернативний або додатковий метод.
• Вагітність: за обмеженими даними в людини (менше 50 відомих наслідків вагітності) у дітей жінок, які зазнали впливу в першому триместрі, повідомлялося про вроджений мегаколон (хвороба Гіршпрунга), а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Понатиніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки не вимагає цього; у разі застосування пацієнтку необхідно попередити про потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає понатиніб у грудне молоко, тому його екскрецію виключити не можна. Під час лікування годування груддю слід припинити.
• Фертильність: дані в людини відсутні. У щурів понатиніб впливав на фертильність самок, тоді як фертильність самців не страждала. Значущість для людини невідома.

Лактоза та натрій

Таблетки понатинібу містять 40 мг, 80 мг або 120 мг лактози моногідрату, а капсули — 35 мг. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією приймати його не слід. Кожна таблетка або капсула містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично «не містить натрію».

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Понатиніб незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. З ним пов’язували летаргію, запаморочення та нечіткість зору, тому під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами рекомендується дотримуватися обережності.

Зберігайте Iclusig в оригінальному контейнері для захисту від вологи. У кожному флаконі міститься запечатаний контейнер із осушувачем на основі молекулярного сита; контейнер слід залишати у флаконі. SmPC не встановлює особливих вимог до температури. Таблетки постачаються у флаконах із поліетилену високої щільності з гвинтовими кришками (15 мг: 30, 60 або 180 таблеток; 30 мг: 30 таблеток; 45 мг: 30 або 90 таблеток); не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза їхнім полем зору.

Таблетки: 4 роки. Тверді капсули: 1 рік. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx); препарат підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (Додаток II B); лікування починає лікар, який має досвід діагностики та лікування лейкозів. Лікар, який призначає препарат, має оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта до початку лікування та продовжувати його контролювати (див. Особливі застереження). Понатиніб приймають удома у вигляді таблеток або капсул, тому він постачається пацієнту або до клініки, де його лікують, за рецептом.