Понатиниб

Понатиниб — пероральный ингибитор тирозинкиназ с множественными мишенями, разработанный против BCR-ABL — слитого белка, образующегося из-за филадельфийской хромосомы и вызывающего хронический миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой. Тройная углерод-углеродная связь в его структуре обеспечивает высокоаффинное связывание с нативным BCR-ABL и мутантными формами киназы ABL, включая T315I — мутацию, препятствующую связыванию других ингибиторов BCR-ABL.

Механизм действия

• Ингибирование BCR-ABL: понатиниб — мощный пан-ингибитор BCR-ABL. Он блокирует тирозинкиназную активность ABL и мутантной ABL T315I со значениями IC50 0,4 и 2,0 нМ соответственно.
• Преодоление резистентности: в клеточных тестах он преодолевал резистентность к иматинибу, дазатинибу и нилотинибу, обусловленную мутациями киназного домена BCR-ABL. В доклинических исследованиях 40 нМ было достаточно, чтобы снизить жизнеспособность клеток, экспрессирующих каждый из протестированных мутантов BCR-ABL (включая T315I), более чем на 50% и подавить появление мутантных клонов; в тесте ускоренного мутагенеза не было обнаружено ни одной мутации, придающей устойчивость к 40 нМ.
• Ингибирование мишени у пациентов: при дозах 30 мг и выше равновесные минимальные концентрации, как правило, превышают 21 нг/мл (40 нМ). При дозах 15 мг и выше у 32 из 34 пациентов (94%) наблюдалось снижение фосфорилирования CRKL — биомаркера ингибирования BCR-ABL — в мононуклеарных клетках периферической крови не менее чем на 50%.
• Другие киназы: понатиниб также ингибирует другие клинически значимые киназы (IC50 ниже 20 нМ) и активен в клетках в отношении RET, FLT3, KIT и представителей семейств FGFR, PDGFR и VEGFR. DrugBank дополнительно называет TIE2, рецепторы EPH и киназы семейства SRC.
• Данные на животных: у мышей опухоли, экспрессирующие нативный или мутантный (T315I) BCR-ABL, уменьшались, а выживаемость увеличивалась.
• Электрофизиология сердца: у 39 пациентов с лейкозом, получавших 30, 45 или 60 мг один раз в сутки, клинически значимого удлинения интервала QT не наблюдалось. Тщательное исследование QT не проводилось, поэтому влияние исключить нельзя.

Фармакокинетика

• Всасывание: максимальные концентрации достигаются примерно через 4 часа после приёма внутрь. Cmax и AUC растут пропорционально дозе в диапазоне от 15 до 60 мг. При приёме 45 мг в сутки в равновесном состоянии среднее геометрическое значение Cmax составляет 77 нг/мл, а AUC(0–τ) — 1 296 нг·ч/мл. Жирная и нежирная пища не изменяют экспозицию по сравнению с приёмом натощак. Мощный ингибитор секреции желудочной кислоты вызывал лишь незначительное снижение Cmax без снижения AUC.
• Распределение: in vitro связывается с белками плазмы более чем на 99%; отношение концентраций кровь/плазма 0,96; не вытесняется ибупрофеном, нифедипином, пропранололом, салициловой кислотой или варфарином. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии при дозе 45 мг в сутки составляет около 1 101 л, что указывает на обширное распределение за пределами кровеносных сосудов. In vitro не является субстратом (либо является лишь слабым субстратом) P-gp и BCRP и не является субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT-1.
• Метаболизм: эстеразы и/или амидазы превращают понатиниб в неактивную карбоновую кислоту, а CYP3A4 образует N-десметильный метаболит, который в 4 раза менее активен, чем понатиниб. На них приходится около 58% и 2% циркулирующих уровней понатиниба соответственно. In vitro CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A5 играют меньшую роль (DrugBank).
• Выведение: преимущественно с калом. После однократного приёма внутрь радиоактивно меченной дозы около 87% радиоактивности было обнаружено в кале и около 5% — в моче. Конечный период полувыведения составляет около суток (диапазон от 12 до 66 часов).
• Особые группы пациентов: у пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуется; пациенты с печёночной недостаточностью могут начинать с обычной дозы с осторожностью; почечная экскреция не является основным путём выведения, но препарат не изучался при почечной недостаточности (см. Применение и дозировка).

Понатиниб применяется в монотерапии, если не указано иное.

• Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у взрослых: ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластной фазе, резистентный к дазатинибу или нилотинибу; либо при непереносимости дазатиниба или нилотиниба, если последующее лечение иматинибом клинически нецелесообразно; либо с мутацией T315I.
• Острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) у взрослых: Ph+ ОЛЛ, резистентный к дазатинибу; либо при непереносимости дазатиниба, если последующее лечение иматинибом клинически нецелесообразно; либо с мутацией T315I.
• Впервые диагностированный Ph+ ОЛЛ у взрослых: в комбинации с химиотерапией сниженной интенсивности.
• ХМЛ в хронической фазе у детей в возрасте 6 лет и старше: ХМЛ в хронической фазе (ХМЛ-ХФ), резистентный к дазатинибу или нилотинибу; либо при непереносимости дазатиниба или нилотиниба, если последующее лечение иматинибом клинически нецелесообразно; либо с мутацией T315I.

SmPC предписывает врачам, назначающим препарат, оценивать состояние сердечно-сосудистой системы до начала лечения и в ряде ситуаций рассматривать альтернативное лечение (см. Особые указания).

• Гиперчувствительность к понатинибу или к любому из вспомогательных веществ (см. Состав).

Приведённые ниже реакции получены в ходе исследований монотерапии у ранее леченных пациентов с ХМЛ и Ph+ ОЛЛ (PACE, 449 пациентов, и OPTIC, 94 пациента с ХМЛ в хронической фазе), если не указано иное. Наиболее частыми серьёзными реакциями в PACE были пневмония (7,3%), панкреатит (5,8%), боль в животе (4,7%), фибрилляция предсердий (4,5%), лихорадка (4,5%) и инфаркт миокарда (4,0%). После не менее чем 64 месяцев наблюдения нежелательные реакции привели к прекращению лечения у 20% пациентов с ХМЛ в хронической фазе, 11% — с ХМЛ в фазе акселерации, 15% — с ХМЛ в бластной фазе и 9% — с Ph+ ОЛЛ.

Очень частые (≥1/10): инфекция верхних дыхательных путей, анемия, снижение количества тромбоцитов, снижение количества нейтрофилов, снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, бессонница, головная боль, головокружение, артериальная гипертензия, одышка, кашель, боль в животе, диарея, рвота, запор, тошнота, повышение активности липазы, повышение активности АЛТ и АСТ, повышение активности трансаминаз, гепатотоксичность, сыпь, сухость кожи, зуд, боль в костях, боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях, боль в спине, мышечные спазмы, утомляемость, астения, периферические отёки, лихорадка, боль.

Частые (≥1/100 до <1/10): пневмония, сепсис, фолликулит, целлюлит, опоясывающий герпес; панцитопения, фебрильная нейтропения, снижение количества лейкоцитов, эозинофилия, повышение количества нейтрофилов, миелосупрессия; гипотиреоз; обезвоживание, задержка жидкости, низкий уровень кальция, калия, натрия или фосфата, гипергликемия, гиперурикемия, дислипидемия, повышение уровня холестерина ЛПНП, снижение или увеличение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, синдром лизиса опухоли; тревога; нарушение мозгового кровообращения, инфаркт мозга, транзиторная ишемическая атака, стеноз сонной артерии, периферическая нейропатия, летаргия, мигрень, гиперестезия, гипестезия, парестезия, расстройство лицевого нерва; нечёткость зрения, сухость глаз, отёк век и периорбитальный отёк, конъюнктивит, нарушение зрения, блефарит, боль в глазу, гиперемия глаз, окклюзия вены сетчатки; сердечная недостаточность (включая застойную и хроническую), инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, стенокардия (включая нестабильную), острый коронарный синдром, ишемия миокарда, перикардиальный выпот, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, снижение фракции выброса, дисфункция или гипертрофия левого желудочка, брадикардия, тахикардия, сердцебиение, экстрасистолия, удлинение интервала QT, повышение уровня натрийуретических пептидов; окклюзионное заболевание периферических артерий, периферическая ишемия, стеноз периферических артерий, перемежающаяся хромота, тромбоз глубоких вен, приливы крови к лицу, приливы жара, гипертонический криз; тромбоэмболия лёгочной артерии, плевральный выпот, носовое кровотечение, дисфония, лёгочная гипертензия, боль в ротоглотке, кашель с мокротой; панкреатит, повышение активности амилазы, рефлюксная болезнь, стоматит, диспепсия, вздутие живота или дискомфорт в животе, сухость во рту, желудочное кровотечение, гастрит, язва желудка, кровоточивость дёсен; повышение уровня билирубина, активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, гипертрансаминаземия; зудящая, эксфолиативная, пятнистая, макуло-папулёзная, эритематозная, пустулёзная и папулёзная сыпь, эритема, алопеция, шелушение кожи, ночная потливость, гипергидроз, петехии, экхимозы, боль в коже, дерматит (эксфолиативный, акнеформный, аллергический, псориазиформный), гиперкератоз, гиперпигментация кожи, акне, экзема, фолликулярный кератоз, ушиб, красный волосяной лишай, панникулит (включая узловатую эритему), многоформная эритема, папиллома кожи; скелетно-мышечная боль, боль в шее, скелетно-мышечная и некардиальная боль в грудной клетке, мышечная слабость, скелетно-мышечная скованность, боль в позвоночнике, тендинит; протеинурия; эректильная дисфункция, аменорея; озноб, гриппоподобное состояние, пальпируемый узел, отёк лица; повышение уровня С-реактивного белка, гипоальбуминемия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): стеноз мозговой артерии, кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние, синдром задней обратимой энцефалопатии (по сообщениям, полученным после начала продаж); тромбоз вены сетчатки, окклюзия артерии сетчатки; дискомфорт в области сердца, ишемическая кардиомиопатия, вазоспазм коронарной артерии; нарушение периферического кровообращения, инфаркт селезёнки, венозная эмболия, венозный тромбоз, стеноз почечной артерии; печёночная недостаточность, желтуха.

Частота неизвестна: аневризмы и расслоения артерий.

Артериальная и венозная окклюзия. В PACE (минимальное наблюдение 64 месяца) артериальные окклюзионные реакции затронули сердце, головной мозг и периферические сосуды у 13%, 9% и 11% пациентов соответственно (серьёзные реакции — у 10%, 7% и 9%). В целом артериальная окклюзионная реакция развилась у 25%, серьёзная — у 20%, причём у некоторых пациентов отмечалось более одного типа. Медиана времени до первого сердечно-сосудистого, цереброваскулярного и периферического сосудистого события составила 351, 611 и 605 дней. Венозные тромбоэмболические реакции возникли у 6% и были чаще при Ph+ ОЛЛ и ХМЛ в бластной фазе, чем при ХМЛ в хронической фазе или фазе акселерации; ни одна не закончилась летально. В OPTIC (когорта 45 мг) артериальные окклюзионные реакции возникли у 13,8% пациентов (серьёзные — у 8,5%, две закончились летально), а у одного из 94 пациентов отмечена венозная реакция (окклюзия вены сетчатки 1-й степени). Эти события возникали у пациентов как с сердечно-сосудистыми факторами риска, так и без них, в том числе у пациентов в возрасте 50 лет и младше.

Изменения со стороны крови и печени. Явления миелосупрессии зарегистрированы у 60% пациентов в PACE и 63% в OPTIC (когорта 45 мг), а явления гепатотоксичности — у 30% и 28% соответственно. В PACE к лабораторным отклонениям 3-й или 4-й степени относились тромбоцитопения (40%), нейтропения (34%), лейкопения (25%), анемия (20%), лимфопения (17%) и повышение активности липазы (14%); они встречались чаще при ХМЛ в фазе акселерации, ХМЛ в бластной фазе и Ph+ ОЛЛ, чем при ХМЛ в хронической фазе. При применении ингибиторов киназы BCR-ABL сообщалось о реактивации гепатита B, в ряде случаев с острой печёночной недостаточностью, молниеносным гепатитом, трансплантацией печени или летальным исходом. При применении некоторых ингибиторов киназы BCR-ABL сообщалось о тяжёлых кожных реакциях, таких как синдром Стивенса–Джонсона; пациентам следует немедленно сообщать о подозрительных кожных реакциях, особенно при образовании пузырей, шелушении, поражении слизистых оболочек или общих симптомах.

С химиотерапией при впервые диагностированном Ph+ ОЛЛ (PhALLCON, 163 пациента). Миелосупрессия отмечена у 83% пациентов, гепатотоксичность — у 64%. Наиболее частыми реакциями были тромбоцитопения (47%), нейтропения (44%) и анемия (44%). Связанная с химиотерапией миелосупрессия (фебрильная нейтропения, лихорадка, пневмония, сепсис), периферическая сенсорная нейропатия и стоматит встречались чаще, чем при приёме одного понатиниба. К очень частым реакциям в этой ситуации относились также фебрильная нейтропения, лейкопения, лейкоцитоз, гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, периферическая и периферическая сенсорная нейропатия, парестезия, стоматит, а также повышение активности липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы. Артериальные окклюзионные реакции встречались реже (сердечно-сосудистые 1,2%, цереброваскулярные 0,6%, периферические сосудистые 0,6%), однако венозные тромбоэмболические события возникли у 12%.

Дети. У 61 педиатрического пациента (в возрасте от 1 года до 18 лет) с рецидивирующими или рефрактерными лейкозами, лимфомами или солидными опухолями в исследовании фазы 1/2 профиль безопасности одного понатиниба в целом соответствовал таковому у взрослых.

Понатиниб метаболизируется CYP3A4, поэтому сильные ингибиторы и индукторы этого фермента изменяют его экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, грейпфрутовый сок): кетоконазол 400 мг в сутки повышал AUC(0–∞) понатиниба на 78%, а Cmax — на 47% после однократной дозы 15 мг. Применять с осторожностью; следует рассмотреть снижение начальной дозы у взрослых до 30 мг. У детей также следует рассмотреть снижение начальной дозы (в SmPC приведена таблица). Умеренные ингибиторы CYP3A также требуют осторожности.
• Сильные индукторы CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой): рифампицин 600 мг в сутки снижал AUC(0–∞) понатиниба на 62%, а Cmax — на 42% у 19 здоровых добровольцев. Следует избегать этой комбинации и искать альтернативы, если только польза не превышает риск недостаточной экспозиции. Умеренные индукторы CYP3A также требуют осторожности.
• Субстраты P-gp и BCRP: in vitro понатиниб ингибирует P-gp и BCRP, поэтому при совместном применении с субстратами этих транспортёров рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
• Препараты, влияющие на свёртывание крови (антикоагулянты, антитромбоцитарные препараты): применять с осторожностью у пациентов с риском кровотечения; формальные исследования не проводились.
• Химиотерапия: при Ph+ ОЛЛ комбинация понатиниба с химиотерапией может усиливать нежелательные явления, такие как гепатотоксичность и миелосупрессия, и требует особой осторожности.
• Подавление желудочной кислотности: мощный ингибитор секреции желудочной кислоты лишь незначительно снижал Cmax и не изменял AUC.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, влияет ли понатиниб на эффективность системных гормональных контрацептивов, поэтому следует использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.
• Пища и растительные средства: понатиниб можно принимать независимо от приёма пищи. Следует избегать зверобоя, который индуцирует CYP3A4 и может снижать уровни понатиниба. Грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4 и рассматривается так же, как сильный ингибитор CYP3A.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения лейкозов. Во время лечения при клинической необходимости может применяться гематологическая поддержка, например переливание тромбоцитов и гемопоэтические факторы роста. Понатиниб принимают внутрь один раз в сутки независимо от приёма пищи.

Перед началом лечения необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента (анамнез и физикальное обследование) и активно корректировать сердечно-сосудистые факторы риска. Состояние сердечно-сосудистой системы продолжают контролировать в ходе лечения (см. Особые указания).

Таблетки проглатывают целиком, их нельзя измельчать или растворять. Твёрдые капсулы по 5 мг предназначены для доз, которые нельзя составить из таблеток, и для детей, не способных проглотить таблетки; их можно проглотить целиком либо вскрыть и смешать содержимое с мягкой пищей (яблочным пюре или йогуртом) и принять сразу.

Дозы для взрослых

• ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, ранее леченные другими ингибиторами тирозинкиназы, или с мутацией T315I: начальная доза 45 мг один раз в сутки; лечение продолжают, пока нет прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Ответ контролируют в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями; если полный гематологический ответ не достигнут к 3 месяцам (90 дням), следует рассмотреть прекращение лечения.
• Снижение дозы при ХМЛ в хронической фазе: риск артериальных окклюзионных событий, вероятно, зависит от дозы. После достижения молекулярного ответа (MR2, BCR-ABL1 IS 1% или менее) следует рассмотреть снижение дозы до 15 мг с учётом сердечно-сосудистого риска, побочных эффектов, времени до ответа и уровней транскриптов BCR-ABL. После любого снижения ответ тщательно контролируют. Если ответ утрачен, дозу можно вновь повысить до ранее переносимых 30 мг или 45 мг один раз в сутки и продолжать лечение, пока при этой дозе не будет вновь утрачен ответ или токсичность не станет неприемлемой.
• Впервые диагностированный Ph+ ОЛЛ с химиотерапией: 30 мг один раз в сутки вместе с химиотерапией, с последующим снижением до 15 мг один раз в сутки, когда в конце индукции достигнут полный ответ с отрицательной минимальной остаточной болезнью (МОБ) (BCR-ABL1 0,01% или менее). Если отрицательный результат МОБ утрачен, дозу можно вновь повысить до ранее переносимой дозы не более 30 мг один раз в сутки.

Дети в возрасте 6 лет и старше с ХМЛ в хронической фазе

• Понатиниб назначают один раз в сутки в виде таблеток или капсул; начальная доза зависит от массы тела: 45 мг при массе более 45 кг, 30 мг при массе более 30 кг до 45 кг и 15 мг при массе от 15 до 30 кг.
• После достижения молекулярного ответа можно рассмотреть сниженную дозу, исходя из тех же соображений, что и у взрослых: 15 мг, 10 мг и 5 мг для трёх весовых категорий соответственно. Если ответ утрачен, дозу можно вновь повысить до ранее переносимой суточной дозы.
• При применении сильных ингибиторов CYP3A следует рассмотреть снижение начальной дозы (в SmPC приведена таблица для детей).
• Безопасность и эффективность у детей младше 6 лет, а также в комбинации с химиотерапией у детей не установлены. За ростом ведут тщательное наблюдение (см. Особые указания).

Прерывание лечения при побочных эффектах

Подробные шаги по изменению дозы приведены в разделе 4.2 SmPC. Вкратце, SmPC рекомендует:

• Артериальная окклюзия или венозная тромбоэмболия: немедленно прервать лечение; решение о возобновлении принимают на основании оценки соотношения пользы и риска.
• Артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозному контролю: временно прервать лечение.
• Повышение активности липазы с абдоминальными симптомами: приостановить лечение и обследовать на панкреатит.
• Миелосупрессия: как правило, корректируется временной отменой понатиниба или снижением дозы.
• Серьёзное или тяжёлое кровотечение: прервать лечение и провести обследование.
• Тяжёлая сердечная недостаточность: прервать лечение и рассмотреть возможность отмены.
• Синдром задней обратимой энцефалопатии: прервать лечение и возобновить его только после разрешения явления и если польза превышает риск.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы для пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. Из 732 пациентов в PACE и OPTIC 191 (26%) были в возрасте 65 лет и старше, и у пожилых пациентов нежелательные реакции возникали чаще.
• Печёночная недостаточность: можно использовать обычную начальную дозу; рекомендуется осторожность.
• Почечная недостаточность: почечная экскреция не является основным путём выведения, и понатиниб не изучался при почечной недостаточности. Коррекции не требуется при расчётном клиренсе креатинина 50 мл/мин и более; при значениях ниже 50 мл/мин или при терминальной стадии почечной недостаточности рекомендуется осторожность.
• Дети: см. выше.

Артериальные окклюзионные события и оценка сердечно-сосудистой системы

Артериальная окклюзия — наиболее важная проблема безопасности понатиниба. Среди зарегистрированных событий — смертельный инфаркт миокарда, инсульт, окклюзия артерии сетчатки (в ряде случаев со стойким нарушением зрения или потерей зрения), стеноз крупных мозговых артерий, тяжёлое поражение периферических сосудов, стеноз почечной артерии (с ухудшением, лабильностью или резистентностью к лечению артериальной гипертензии) и необходимость неотложной реваскуляризации. Они возникали у пациентов как с сердечно-сосудистыми факторами риска, так и без них, в том числе у пациентов в возрасте 50 лет и младше, и встречались чаще с возрастом и у пациентов с ишемией, артериальной гипертензией, сахарным диабетом или гиперлипидемией в анамнезе. Риск, вероятно, зависит от дозы.

• Перед началом лечения: необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, включая анамнез и физикальное обследование, и активно корректировать сердечно-сосудистые факторы риска.
• Во время лечения: состояние сердечно-сосудистой системы продолжают контролировать, а медикаментозную и поддерживающую терапию состояний, повышающих сердечно-сосудистый риск, оптимизируют.
• Перенесённые ранее инфаркт, реваскуляризация или инсульт: понатиниб не следует применять, если только потенциальная польза не превышает риск; до начала лечения следует рассмотреть альтернативные варианты терапии.
• Фибрилляция предсердий: безопасность понатиниба у пациентов с фибрилляцией предсердий не изучалась.
• Наблюдение за признаками окклюзии: за пациентами наблюдают для выявления признаков артериальной окклюзии. При снижении или нечёткости зрения необходимо офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна.
• При развитии окклюзии: понатиниб немедленно прерывают, а решение о возобновлении лечения принимают на основании оценки соотношения пользы и риска.
• Доза: поскольку риск, вероятно, зависит от дозы, при ХМЛ в хронической фазе после достижения молекулярного ответа следует рассмотреть снижение дозы до 15 мг (см. Применение и дозировка).

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия может способствовать артериальным тромботическим событиям, включая стеноз почечной артерии. Артериальное давление измеряют и корригируют при каждом визите в клинику, а гипертензию лечат до нормализации давления. Понатиниб временно прерывают, если гипертензия не контролируется медикаментозно; при значительном ухудшении, лабильной или резистентной к лечению гипертензии лечение прерывают и рассматривают обследование на предмет стеноза почечной артерии. Отмечались гипертонические кризы, а гипертензия со спутанностью сознания, головной болью, болью в груди или одышкой может потребовать неотложного клинического вмешательства.

Аневризмы и расслоения артерий

Ингибиторы пути VEGF у пациентов с артериальной гипертензией и без неё могут способствовать образованию аневризм и расслоений артерий. Этот риск следует тщательно оценить до начала лечения, особенно у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Венозная тромбоэмболия и окклюзия вен сетчатки

Отмечались венозные тромбоэмболические реакции, некоторые из них серьёзные. За пациентами наблюдают для выявления тромбоэмболии; при её возникновении понатиниб немедленно прерывают, а решение о возобновлении принимают на основании оценки соотношения пользы и риска. Также отмечалась окклюзия вен сетчатки, в ряде случаев со стойким нарушением зрения или потерей зрения; при снижении или нечёткости зрения необходимо офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна.

Сердечная недостаточность и интервал QT

Отмечались смертельные и серьёзные случаи сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка, в том числе у пациентов с ранее перенесёнными сосудистыми окклюзионными событиями. За пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и лечат по клиническим показаниям, в том числе путём прерывания лечения понатинибом; при тяжёлой сердечной недостаточности следует рассмотреть отмену. У 39 пациентов клинически значимого удлинения интервала QT не наблюдалось, однако тщательное исследование QT не проводилось.

Миелосупрессия

Понатиниб может вызывать тяжёлую (3-й или 4-й степени) тромбоцитопению, нейтропению и анемию, преимущественно в течение первых 3 месяцев и чаще при ХМЛ в фазе акселерации, ХМЛ в бластной фазе и Ph+ ОЛЛ, чем при ХМЛ в хронической фазе. Общий анализ крови выполняют каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев, затем ежемесячно или по клиническим показаниям. Миелосупрессия, как правило, обратима и обычно корректируется временной отменой понатиниба или снижением дозы.

Панкреатит и липаза сыворотки

Понатиниб связан с панкреатитом, который чаще возникает в первые 2 месяца. Липазу сыворотки проверяют каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев и далее периодически. Может потребоваться прерывание лечения или снижение дозы; если повышение активности липазы сопровождается абдоминальными симптомами, понатиниб приостанавливают и обследуют пациента на панкреатит. Рекомендуется осторожность у пациентов с панкреатитом или злоупотреблением алкоголем в анамнезе, а тяжёлую или очень тяжёлую гипертриглицеридемию следует корректировать для снижения риска.

Функция печени и гепатит B

Понатиниб может повышать АЛТ, АСТ, билирубин и щелочную фосфатазу. Большинство первых событий возникало в течение первого года, наблюдалась печёночная недостаточность, в том числе со смертельным исходом. Печёночные пробы выполняют до начала лечения и периодически контролируют по клиническим показаниям, с особой тщательностью при сочетании понатиниба с химиотерапией, которая также может влиять на печень. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать на инфекцию вирусом гепатита B (ВГВ). Пациентов с положительной серологией на ВГВ и тех, у кого результат оказался положительным во время лечения, следует направлять на консультацию к специалистам по заболеваниям печени и гепатиту B, а носителей ВГВ, которым необходим понатиниб, тщательно наблюдают на предмет признаков активной инфекции в течение всего лечения и ещё несколько месяцев после него.

Кровотечения

Отмечались тяжёлые кровотечения, в том числе со смертельным исходом, чаще при ХМЛ в фазе акселерации, ХМЛ в бластной фазе и Ph+ ОЛЛ. Желудочно-кишечное кровотечение и субдуральная гематома были наиболее часто регистрируемыми кровотечениями 3-й или 4-й степени. Большинство кровотечений, но не все, возникали у пациентов с тромбоцитопенией 3-й или 4-й степени. При серьёзном или тяжёлом кровотечении понатиниб прерывают и обследуют пациента.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Сообщалось о случаях, выявленных после начала продаж. Это неврологическое расстройство, которое может вызывать судороги, головную боль, снижение уровня бодрствования, изменение психического состояния, потерю зрения и другие нарушения зрения или неврологические нарушения. При установлении диагноза понатиниб прерывают и возобновляют только после разрешения явления и если польза превышает риск.

Применение с химиотерапией

При Ph+ ОЛЛ нежелательные явления, такие как гепатотоксичность и миелосупрессия, могут усиливаться, когда понатиниб назначают с химиотерапией, что требует особой осторожности.

Рост у детей

У детей, получавших ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL, наблюдалась задержка роста. За ростом педиатрических пациентов, принимающих понатиниб, ведут тщательное наблюдение.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует рекомендовать не беременеть, а мужчинам — не становиться отцами во время лечения. Следует использовать эффективный метод контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли понатиниб на системные гормональные контрацептивы, следует использовать альтернативный или дополнительный метод.
• Беременность: по ограниченным данным у человека (менее 50 известных исходов беременности) у детей женщин, подвергшихся воздействию в первом триместре, сообщалось о врождённом мегаколоне (болезнь Гиршпрунга), а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Понатиниб не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого; в случае применения пациентку необходимо предупредить о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли понатиниб в грудное молоко, поэтому его экскрецию исключить нельзя. Во время лечения грудное вскармливание следует прекратить.
• Фертильность: данные у человека отсутствуют. У крыс понатиниб влиял на фертильность самок, тогда как фертильность самцов не страдала. Значимость для человека неизвестна.

Лактоза и натрий

Таблетки понатиниба содержат 40 мг, 80 мг или 120 мг лактозы моногидрата, а капсулы — 35 мг. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией принимать его не следует. Каждая таблетка или капсула содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически «не содержит натрия».

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Понатиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. С ним связывали летаргию, головокружение и нечёткость зрения, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с механизмами рекомендуется соблюдать осторожность.

Храните Iclusig в оригинальном контейнере для защиты от влаги. В каждом флаконе находится запечатанный контейнер с осушителем на основе молекулярного сита; контейнер следует оставлять во флаконе. SmPC не устанавливает особых требований к температуре. Таблетки поставляются во флаконах из полиэтилена высокой плотности с закручивающимися крышками (15 мг: 30, 60 или 180 таблеток; 30 мг: 30 таблеток; 45 мг: 30 или 90 таблеток); не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Хранить в недоступном для детей и не видном для них месте.

Таблетки: 4 года. Твёрдые капсулы: 1 год. Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.

Только по рецепту (Rx); препарат подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача (Приложение II B); лечение начинает врач, имеющий опыт диагностики и лечения лейкозов. Врач, назначающий препарат, должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента до начала лечения и продолжать контролировать его (см. Особые указания). Понатиниб принимают дома в виде таблеток или капсул, поэтому он поставляется пациенту или в лечебную клинику по рецепту.